Neuroendokrine Tumore (NETs) Pathophysiologie, Biochemie und
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Neuroendokrine Tumore (NETs) Pathophysiologie, Biochemie und Marker Galtür, 25. März 2009 O.Univ.Prof. Dr. Günter J. Krejs Medical University of Graz NETs: 3 per 100 000 / year 45% functioning, endocrine activity 55% nonfunctioning, symptoms due to tumor mass Radioimmunoassay zum Nachweis spezifischer Tumorprodukte wie z.B. VIP, Gastrin und Somastatin Serum VIP Serum VIP Professor Fred Lembeck and patient with flush due to malignant carcinoid syndrome Labormarker für GEP Neuroendokrine Tumore (NET) • Nicht-spezifische (generelle) Marker Endokrin aktive und nicht-aktive NET – Chromogranin A – NSE – Pancreatisches Polypeptid (PP) – Neurotensin – ß –HCG – α-Subunit • Spezifische Marker Endokrin aktive NET – Insulin – Gastrin – Glukagon – VIP – Serotonin – Somatostatin – ACTH/Cortisol – 5-HIAA Sekretintest bei ZES 3000 S.F. 22 J 2500 2450 Gastrin pg/ml 2300 2000 1920 1550 1500 1450 1390 1350 1000 Secretin 75 U i.v 500 0 0 2,5 Anstieg > 200 pg/ml HW für Gastrinom 5 15 20 Minuten Serotonin (5-Hydroxytryptamine) Serotonin and melatonin metabolism 5-Hydroxyindolessigsäure/24 h Harn Falsch positiv Falsch negativ Zöliakie L. Dopa Kontamination durch Darmbakterien Mb. Whipple Banane, Avocados, Ananas, Walnüsse, Haselnuß, Schokolade Paracetamol, Diazepam, Atenolol, Indomethacin, Phenothiazine, Guaiacolate Salicylate Chromogranin A - Struktur und Lokalisation • Wasserlösliches saures Glycoprotein • 439 Aminosäuren • Lokalisiert in Sekretgranula von neuroendokrinen Zellen gemeinsam mit Katecholaminen und Peptidhormonen • Freisetzung erfolgt gemeinsam mit diesen Substanzen • Zellen des Nervengewebes Chromogranin A Neuroendokrine Zellen Chromogranin A - Funktion • Hilfsfunktion bei der endokriner Sekretion – Bildung von Sekretgranula in neuroendokrinen Zellen – Freisetzung der Sekretgranula • Prohormon für funktionelle Peptide • Kontrolle der Zelladhäsion? • Erhöhung des Serumspiegel nach Mahlzeiten und durch Stress Chromogranin A und funktionelle Peptide Taupenot et al. New Engl J Med 2003 Serum–Chromogranin A bei neuroendokrinen Tumoren • Serummarker zur Diagnose • Prognostischer Marker • Marker für Therapieansprechen Erhöhtes Serum–Chromogranin A bei neuroendokrinen Tumoren • GEP-Tumore – Karzinoide • Phaeochromozytom • Lungentumore – Kleinzelliges Bronchialkarzinom – Bronchialkarzinoid – Gastrinome – Glukagonome – Insulinome – VIPome – Somatostatinome – Hormonell nicht aktive Tumore • • • • Medulläres SD-Karzinom NSD-Tumore Merkelzelltumor ZNS-Tumore – Neuroblastome Serum–Chromogranin A bei neuroendokrinen Tumoren Nobels, F. R. E. et al. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2622-2628 Chromogranin A Erhöhte Werte durch andere Ursachen Stark erhöht • Niereninsuffizienz • Herzinsuffizienz • Chronisch atrophe Gastritis (Typ A) • Nicht endokrine Neoplasien – HCC – Prostatakarzinom Gering erhöht • Leberinsuffizienz • Säureblockertherapie (PPI, H2-Blocker) • Arterieller Hypertonus • Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Chromogranin A bei Niereninsuffizienz • Erhöhte CgA Spiegel wie bei NET • 22 fache Erhöhung bei GFR < 20mL/min • Keine Chromogranin A Bestimmung ohne Serumkreatinin Tramonti et al. Renal Failure J 2001 • CgA: nm Eiweiß • Primär glomerulär filtriert, Reabsorption in Tubuli Chromogranin A bei Herzinsuffizienz Ceconi et al. Eur Heart J 2002 Chromogranin A bei chronisch atropher Gastritis Gastrin Typ A Gastritis ECL 0: keine Hyperplasie der ECL-Zellen ECL +: Hyperplasie der ECL-Zellen Chromogranin A Peracchi et al. Eur J Endocrinol 2005 Carcinoids: Mikrokarzinoide Chromogranin A bei PPI-Therapie Langzeit PPI-Therapie Kurzzeit PPI-Therapie Giusti et al. Eur J Endocrinol 2004 Sanduleanu et al. Aliment Pharmacol Ther 1999 Serum–Chromogranin A bei neuroendokrinen Tumoren • Serummarker zur Diagnose • Prognostischer Marker • Marker für Therapieansprechen M- keine Metastasen M+ Metastasen S- sezernierender NET S+ nicht sezernierender NET A. Begrenzter NET B. Ausgedehnter NET C. Stark ausgedehnter NET Nehar et al. Clin Endocrinol 2004 Korrelation Serum Chromogranin A und hepatische Tumorlast Arnold R et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008 Prognostische Faktoren bei Patienten mit Karzinoiden Variable Relatives Risiko-Tod Keine Metastasen 1.0 (1.0) Lebermetastasen 4.8 (1.3) Lebermetastasen (n > 5) 1.9 (3.0) Karzinoid Syndrom 1.5 (2.9) Chromogranin A >5000 vs. < 5000 µg/l Norm: < 350 µg/l 4.4 (4.5) 5-HIAA >300 vs. < 300 µmol/24h Norm: < 80 µmol/24h 0.9 (1.8) Multivariat (univariat) Analyse Janson et al. Ann Oncol 1997 Überleben von GEP-NET Patienten in Abhängigkeit von Serum Chromogranin A Spiegel Arnold R et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008 Rascher Serum Chromogranin A Anstieg: negatives prognostisches Zeichen Arnold R et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008 Serum–Chromogranin A bei neuroendokrinen Tumoren • Serummarker zur Diagnose • Prognostischer Marker • Marker für Therapieansprechen Korrelation zwischen morphologischen Tumorveränderungen und Verlauf der Chromogranin A bzw. Hormon-Spiegel TUMOR Progression Regression Stabil Gesamt GEP-NET (n=42) 89% 79% 78% 80% Pankreas funktionell inaktiv (n=12) 100% 84% 86% 88% Pankreas funktionell aktiv (n=12) 72% 86% 100% 100% 71% 28% 74% 74% Carcinoide (n=20) 85% 39% 70% 65% 83% 60% 81% 54% Nehari et al. Clinical Endocrinology 2004 Chromogranin A, Glucagon + Gastrin, Serotonin Chromogranin A Verlauf bei Gastrinomen Goebel et al. Cancer 1999 Abou-Saif et al. Cancer 2003 Tagesvariation von Chromogranin A Spiegel Granberg, D. et al. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2712-2717 Durchschnittliche Variation: 29% Garnberg et al J Clin Endocrinol Metab 1999 Konklusionen • Chromogranin A ist der beste generelle Tumormarker für NET – Hormonell nicht sezernierende Tumore • Bei kleinen sezernierenden NET (z.B. Insulinom) sind spezifische Marker sensitiver • „Falsch Positive“ CgA Spiegel insbesondere bei NINS, atropher Gastritis und Herzinsuffizienz • Höhe des CgA Spiegel korreliert mit Tumorlast und Prognose • CgA Spiegel geeignet zur Verlaufskontrolle Paraneoplastic antigen Ma2 (PNMA2) PNMA2 gene (normally only in nervous tissue) expressed in NETs and found in serum 36 patients with small-bowel NETs, all high serum levels, clearly distinct from healthy controls Cuit et al. (Brussels, Belgium), Abstract B6, 7th Annual ENETS Conference, Berlin, March 11-13, 2010
