Promotion(Kretschmer,Elisabeth)
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Wertigkeit der kardialen Magnetresonanztomographie zur Beurteilung der myokardialen Gewebeschädigung bei akuter und chronischer Myokarditis Aus der Medizinischen Klinik 2 − Kardiologie, Angiologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. S. Achenbach Der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med. vorgelegt von Elisabeth Kunigunde Kretschmer aus Bamberg Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Tag der mündlichen Prüfung: 25. Februar 2014 Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jürgen Schüttler Gutachter: Prof. Dr. med. Stephan Achenbach Prof. Dr. med. Michael Uder Inhaltsverzeichnis Zusammenfassung 1 Abstract 4 1 Einleitung 6 1.1 Myokarditis 6 1.1.1 Definition 6 1.1.2 Epidemiologie 6 1.1.3 Ätiologie 7 1.1.4 Krankheitsverlauf 8 1.1.5 Klinik 9 1.1.6 Diagnostik 9 1.1.7 Prognose 11 1.1.8 Therapie 11 1.2 Kardiale Magnetresonanztomographie 13 1.2.1 Stellenwert der kardialen MRT 13 1.2.2 Besonderheiten der kardialen MRT 14 1.2.3 Cine-MRT 15 1.2.4 Kontrastmittel Gadolinium 16 1.2.5 Contrast-enhanced MRT 17 1.2.5.1 Early Gadolinium Enhancement (EGE) 17 1.2.5.2 Late Gadolinium Enhancement (LGE) 17 1.3 Ziel der Arbeit 2 Methoden 18 19 2.1 Patientenkollektiv 19 2.2 Alters- und Geschlechtsverteilung 19 2.3 Einschlusskriterien 20 2.4 Ausschlusskriterien 21 2.5 Durchführung der Untersuchung 21 2.6 Auswertung 24 2.7 Statistische Analyse 25 3 Ergebnisse 25 3.1 Patientenkollektiv 25 3.2 Klinische Ergebnisse 26 3.2.1 Late Enhancement 26 3.2.2 Linksventrikuläre Ejektionsfraktion 29 3.3 Korrelation LE – LVEF 4 Diskussion 32 35 4.1 Zusammenfassung der Daten 35 4.2 Klinische Bedeutung 36 4.3 Vergleich mit anderen Studien 36 4.4 Limitationen der Arbeit 39 4.5 Ausblick 40 5 Literaturverzeichnis 42 6 Abkürzungsverzeichnis 49 7 Danksagung 50 8 Erklärung 51 1 Zusammenfassung Hintergrund und Zielsetzung Das Krankheitsbild der Myokarditis repräsentiert sich unspezifisch und individuell unterschiedlich. Die Krankheitsverläufe sind sehr variabel und erstrecken sich von der vollständigen Ausheilung bis hin zum fulminanten, lebensbedrohlichen Verlauf. Die kardiale Magnetresonanztomographie (MRT) wird in der akuten Erkrankungsphase zum Nachweis von subepikardialen späten Kontrastmittelanreicherungen, des sogenannten Late Enhancement (LE), das irreversibel geschädigte Myokardareale darstellt, verwendet. Außerdem dient sie zur exakten Bestimmung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF). Im klinischen Alltag findet die kardiale MRT bei der Diagnosesicherung Anwendung. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Wertigkeit der kardialen MRT zur Beurteilung der myokardialen Gewebeschädigung bei akuter und chronischer Myokarditis zu ermitteln. Anhand des Vergleiches der Indexuntersuchung (kardiale MRT in der akuten Erkrankungsphase) mit der Follow-upUntersuchung (kardiale MRT im Krankheitsverlauf) wurde ermittelt, ob anhand der Indexuntersuchung prognostische Aussagen über den weiteren Krankheitsverlauf der Myokarditis getroffen werden können. Methoden Untersucht wurden 37 Patienten (30 männlichen Geschlechts, 7 weiblichen Geschlechts, Alter 36 ± 13 Jahre), bei denen zur Diagnosesicherung einer akuten Myokardits eine kardiale MRT-Untersuchung durchgeführt worden war. 102 ± 62 Wochen danach erfolgte an diesen 37 Patienten eine Follow-up-Untersuchung mittels kardialer MRT an einem 1,5-TeslaMagnetresonanz-System (Magnetom Avanto, Siemens, Erlangen, Deutschland). Mehrere Patienten konnten aus folgenden Gründen nicht in die Studie aufgenommen werden. Bei 4 Patienten bestand zwischenzeitlich eine Kontraindikation zur MRT-Untersuchung. Von diesen wurde bei zwei Patienten ein implantierbarer Cardioverter Defibrillator (ICD) und bei 2 einem Patienten ein Schrittmacher eingesetzt, ein Patient litt an Niereninsuffizienz. Außerdem verstarb ein Patient im fulminanten Krankheitsverlauf. Sieben weitere Patienten verweigerten ihr Einverständnis zur Studie. Bestandteil der kardialen MRT-Untersuchung waren die steady-state-freeprecision-Sequenz zur Quantifizierung der LVEF und die T1-gewichtete Sequenz nach der Gabe von Gadolinium (Gadovist, Bayer Healthcare, Leverkusen, Deutschland; Dosis 0,2 mmol/kg Körpergewicht) zur Darstellung von subepikardialen Myokardnekrosen. Ergebnisse In der Follow-up-Untersuchung stieg die mittlere LVEF von 49 ± 11% hoch signifikant auf 55 ± 6% (p < 0,001). Die mittlere Änderung der LVEF im Gesamtkollektiv betrug 6,7 ± 9,3%. Das Volumen des myokardialen Late Enhancement (LE) hingegen nahm signifikant von 9,6 ± 8,7 ml auf 4,0 ± 6,6 ml ab (p < 0,001). Bei insgesamt 34 Patienten war das Ausmaß des LE rückläufig. Bei 9 Patienten konnte keinerlei LE mehr nachgewiesen werden. Die mittlere Änderung des LE lag bei -68 ± 38%. Es konnte keine lineare Korrelation zwischen der Änderung der LVEF (∆ LVEF) und dem LE zum Zeitpunkt der Indexuntersuchung festgestellt werden (r = 0,256). Auch zwischen der Änderung der LVEF (∆ LVEF) und der Änderung des LE (∆ LE) im Krankheitsverlauf konnte keine lineare Korrelation beobachtet werden. Der Korrelationskoeffizient (r) betrug 0,177. Schlussfolgerung Die kardiale MRT ist eine sinnvolle Methode, um eine akute Myokarditis, die sich klinisch sehr unterschiedlich und oft unspezifisch präsentiert, frühzeitig zu diagnostizieren und damit angesichts des potenziell lebensbedrohlichen Krankheitsverlaufs möglichst bald die Therapie zu beginnen. Die prognostische Aussagekraft der kardialen MRT für den weiteren Krankheitsverlauf scheint jedoch begrenzt. Das bei der Indexuntersuchung 3 ermittelte Ausmaß des LE lässt nach unseren Daten keine Aussage über den weiteren Krankheitsverlauf zu. 4 Abstract Background and Objective Acute myocarditis has a wide spectrum of disease manifestation and progression or regression during follow-up. It ranges from mild and reversible forms to irreversible and severe forms, which can be life-threatening in some cases. Using cardiac magnetic resonance (CMR) both left ventricular ejection fraction (LVEF) and late enhancement (LE), which represents necrotic myocardial areas, can be determined. To confirm the diagnosis of myocarditis it is used in clinical practice. We sought to assess the value of CMR in myocardial injury in acute and chronic myocarditis. CMR in the acute phase of myocarditis we compared to CMR at follow-up to evaluate the prognostic value of CMR in acute myocarditis for the future course of the disease. Methods 37 patients (30 male, 7 female, age 36 ± 13 years) hospitalized for acute myocarditis underwent CMR. At follow-up, 102 ± 62 weeks thereafter, all the patients underwent CMR again. Several patients could not be enrolled due to the following reasons: Four patients showed clinical conditions which prohibited CMR. These were an implantable cardioverter defibrillator in two patients, a pacemaker in one patient, and suffering from renal failure in one patient. One patient died. Furthermore, seven patients declined follow-up. CMR was performed on 1.5-Tesla-scanner (Magnetom Avanto, Siemens, Erlangen, Germany) and included the following techniques: steady-state free precision and late T1-weighted after gadolinium injection. Left ventricular function and volume can be assessed by using steady-state free precision and late enhancement (LE), representing irreversible myocardial injury by using late T1-weighted after gadolinium injection (Gadovist, Bayer Healthcare, Leverkusen, Germany; dose 0.2 mmol/kg body weight). 5 Results At follow-up, mean LVEF increased significantly from 49 ± 11% to 55 ± 6% (p < 0.001). The mean absolute change of LVEF was 6.7 ± 9.3%. The mean volume of LE decreased significantly from 9.6 ± 8.7 ml to 4.0 ± 6.6 ml (p < 0.001). LE decreased in 34 patients and completely resolved in 9 patients. Mean relative change of LE was -67.6 ± 38.2%. No significant correlation between the change of LVEF (∆ LVEF) over time and LE in the acute phase of myocarditis was detectable (correlation coefficient r = 0.256). Neither was there a significant correlation between the change of LVEF (∆ LVEF) and the change of LE (∆ LE) over time (correlation coefficient r = 0.177). Conclusion CMR is a useful tool to confirm the diagnosis of acute myocarditis. However, the prognostic value of baseline CMR for the future course of myocarditis seems limited. The extent of LE in the acute phase of myocarditis does not correlate to the future course of disease. 6 1 Einleitung 1.1 Myokarditis 1.1.1 Definition Seit zweihundert Jahren existiert der Begriff der „Myokardits“ als medizinischer Terminus. Im Jahre 1811 beschrieb Jean-Nicolas Corvisart, französischer Mediziner und Leibarzt Napoleons, als Erster die Erkrankung in seinem Werk „Essai sur les maladies et les lésions organiques du cœur et des gros vaisseaux“ (Über die Krankheiten und organischen Läsionen des Herzen und der großen Gefäße). [7] Bei einer Myokarditis handelt es sich um eine entzündliche Erkrankung des Herzmuskels. Sie kann infektiös oder nichtinfektiös bedingt sein und neben den Kardiomyozyten und dem Interstitium auch die Herzkranzgefäße betreffen. [21] 1.1.2 Epidemiologie Die myokardiale Beteiligung bei Patienten mit viralen Infektionen des Gastrointestinal- oder Respirationstraktes wird auf 5% geschätzt. [45] Die Jahresprävalenz der viralen Myokarditis für den europäischen Raum liegt bei 13 Fällen pro 100.000 Einwohner. Aufgrund des oft subklinischen Verlaufs der Erkrankung liegt die Dunkelziffer weit höher. [42] Bei plötzlich verstorbenen jungen Erwachsenen nimmt bei der Autopsie die Myokarditis als Todesursache mit durchschnittlich 10% einen hohen Stellenwert ein. [4, 14, 15] Zudem zählt sie zu einer der Hauptursachen des plötzlichen Herztodes bei unter Vierzigjährigen. [12, 15] Diese Beobachtung spiegelt sich ebenfalls in der Altersverteilung im Jahr 2010 der in Deutschland diagnostizierten akuten Myokarditiden wider. Die Mehrzahl der Betroffenen gehört dem jungen Erwachsenen- und mittleren Lebensalter an. 21.01.12 15:04 Diagnosedaten der Krankenhäuser ab 2000 (Fälle, Berechnungs- und Belegungstage, durchschnittliche Verweildauer). Gliederungsmerkmale: Jahre, Behandlungsort, Alter, Geschlecht, Verweildauer 7 Jahr: 2010; Behandlungsort: Deutschland; Verweildauer: alle Fälle; ICD10: I40 Akute Myokarditis; Sachverhalt: Fälle Alter >=90 85-89 80-84 75-79 70-74 65-69 60-64 55-59 50-54 45-49 40-44 35-39 30-34 25-29 20-24 15-19 10-14 05-09 <05 352 264 176 Männlich 88 0 0 88 176 264 Weiblich Abbildung 1: Alle im Krankenhaus diagnostizierten „akuten Myokarditiden“ des Jahres 2010 nach Alter und Geschlecht. [11] 1.1.3 Ätiologie Ätiologisch lässt sich eine infektiöse und eine nichtinfektiöse Form der Myokarditis unterscheiden. Der nichtinfektiöse Formenkreis lässt sich noch in die autoimmune und in die toxische Gruppe aufteilen. Zu den autoimmunen Formen zählen neben der Giant-cell-Myokarditis die Myokarditiden, welche begleitend bei diversen Autoimmunerkrankungen (Churghttp://www.gbe-bund.de/svg/P671077.svg Seite 1 von 1 Strauss-Syndrom, Lupus erythematodes, Morbus Wegener oder Sarkoidose) auftreten. Der toxischen Gruppe zugehörig sind die Myokarditiden, welche entweder durch Medikamente (z.B. 5-Fluoruracil oder Anthrazykline) oder infolge anderer Substanzen (wie beipielsweise Äthanol, Metalle oder Insektenstiche) hervorgerufen werden. [39] Die infektiöse Form ist in Deutschland von hoher Relevanz, da die viral bedingte Herzmuskelentzündung in Europa und Nordamerika die häufigste Ursache darstellt. [15] Neben den schon seit längerem bekannten Enteroviren (Coxsackie B1 - 5) und Adenoviren konnten hierzulande am häufigsten sowohl Erythroviren (Parvovirus B19) als auch Herpes-Viren (HHV 6) nachgewiesen werden. Dahingegen traten Epstein-Barr-Viren und Hepatitis-C-Viren in geringerem Maße auf. [27, 31, 43] 8 In Südamerika dominiert als Erreger der Parasit Trypanosoma cruzi, dem auf anderen Kontinenten ebenso wie Pilzen und Protozoen nur eine marginale Bedeutung zukommt. [42] Des Weiteren können auch Bakterien wie Staphylokokken und Enterokokken im Rahmen einer Sepsis sowie Betahämolysierende Streptokokken der Gruppe A oder Borrelien zu einer Myokarditis führen. [21] 1.1.4 Krankheitsverlauf Pathogenetisch werden bei der viral induzierten Herzmuskelentzündung drei verschiedene Phasen unterschieden. In der ersten Phase werden die kardiotropen Viren durch rezeptorvermittelte Endozytose in die Herzmuskelzelle aufgenommen. Bei der anschließenden intrazellulären Vermehrung der viralen Proteine kommt es zu einer direkten Destruktion der Kardiomyozyten. Zudem aktiviert der Virusbefall die antivirale Immunantwort. Die zweite Phase ist von der ablaufenden Immunantwort geprägt. Dabei eliminieren freigesetzte natürliche Killerzellen, zytotoxische T-Zellen oder Mediator-aktivierte Makrophagen die virusbefallenen Zellen. Neben einer erfolgreichen Beseitigung infizierter Zellen kann zwischen der Immunantwort und der Viruselimination ein Ungleichgewicht entstehen. Bei ungenügender immunologischer Reaktion führen die virale Persistenz und die schubweise stattfindende Virusvermehrung zur Myozytolyse und chronischen Infektion. Zu einer chronischen Infektion mit Myozytolyse kann es ebenfalls durch eine übermäßige Immunantwort kommen. Diese Autoimmunreaktion infolge der Kreuzantigenität der viralen und myokardialen Strukturproteine (Molekulares Mimikry) kann auch eine kontinuierliche Komponente besitzen, die sich in Form einer dauerhaften Kardiomyozytendestruktion äußert. In dieser von Remodeling geprägten dritten Phase wird inflammationsbedingt fibrotisches, nicht funktionelles Narbengewebe gebildet, was zur Dilatation und Insuffizienz des Myokards führt, dem typischen Bild der dilatativen Kardiomyopathie (DCM). [2, 42] 9 1.1.5 Klinik Das klinische Bild der Myokarditis ist sehr heterogen. Die Erstmanifestation kann völlig asymptomatisch sein und einen subklinischen Verlauf nehmen oder ein mildes klinisches Erscheinungsbild aufweisen, was bei der Mehrzahl der Patienten der Fall ist. Aber auch fulminante Verläufe sind möglich und diese sind potentiell lebensbedrohlich. [8, 21] Häufig lassen sich in der Patientenanamnese respiratorische oder gastrointestinale Virusinfekte im Vorfeld finden. Es gibt kein spezifisches Leitsymptom, die Symptome sind unspezifisch. Sie erstrecken sich von Allgemeinsymptomen wie Ermüdbarkeit, Schwächegefühl, Fieber, Palpitationen und Dyspnoe bis hin zu Rhythmusstörungen, Herzinsuffizienzzeichen, pektanginösen Beschwerden und dem plötzlichen Herztod. [2, 42] Ein Großteil der Patienten wird mit akutem Thoraxschmerz als Erstsymptom vorstellig. [31] Von hoher klinischer Relevanz ist differentialdiagnostisch der Ausschluss eines akuten Koronarsyndroms, was jedoch durch die ähnlichen Begleitsymptome, durch ähnliche EKG-Veränderungen und durch die auch bei der Myokarditis erhöhten Herzenzyme erschwert wird. [5, 26, 31, 34, 37] 1.1.6 Diagnostik Zu Beginn der Diagnosefindung steht die Anamnese einschließlich der Erhebung zeitlich kurz zurückliegender Infekte sowie der kardiovaskulären Risikofaktoren. Bei der Laboruntersuchung werden sowohl Entzündungswerte (C-reaktives Protein) als auch die Herzenzyme (Troponin T, Creatinkinase, Creatinkinase-MB) bestimmt. [2, 42] Die Erhöhung einzelner oder auch all dieser Laborwerte lassen sich bei betroffenen Patienten nachweisen. [2, 26] Die Röntgenthoraxaufnahme kann selten Stauungszeichen oder im weiteren Verlauf eine Kardiomegalie zeigen. [39] Elektrokardiograpisch können sich ST-Strecken- und T-Wellen-Veränderungen, intraventrikuläre Reizleitungsstörungen (AV-Blöcke jedes Grades, Schenkelblöcke) und Rhythmusstörungen (Sinustachykardie, Kammertachykardie, Extrasystolen, Arrhythmien) feststellen lassen. Echokardiographisch sind möglicherweise Kinetikstörungen, eine verminderte Ejektionsfraktion 10 und bei einer Beteiligung des Perikards Perikardergüsse zu erkennen. [2] Allerdings sind die Befunde, die mittels EKG und Echokardiographie erhoben werden, weder sensitiv noch spezifisch. [42] Den definitiven Nachweis des Vorliegens einer Myokarditis erbringt die Myokardbiopsie. Aufgrund möglicher Komplikationen, wie Herzmuskelperforation oder ausgelöster Arrhythmie von 1 − 6% und häufig fehlender Therapiekonsequenz wird • Pilze bei Abwehrschwäche diese diagnostische Maßnahme im klinischen Alltag allerdings zurückhal• PrOtOzoen: Toxoplasmose, Chagas-Krankheit (Trypanosoma cruzi/Südamerika) • Parasiten: Trichinen, Echinokokken u.a. tend angewandt. [2, 42] Zur histopathologischen Einteilung hierfür wurde 2. Nichtinfektiöse Myokarditis: - Rheumatoide Arthritis, Kollagenosen, Vaskulitiden - Myokarditis nach Bestrahlung des Mediastinums 1987 die Dallas-Klassifikation eingeführt, die ein entzündliches Infiltrat mit - Hypersensitivitätsmyokarditis durch Medikamente (z.B. Clozapin) f9.:.;, - Idiopathische Fiedler-Myokarditis angrenzender Kardiomyozytennekrose fordert. Die Dallas-Klassifikation Virusmyokarditiden können infolge Kreuzantigenität von viralen und myokardialen Strukturen zu Immunphänomenen wurde 1998 um führen: die immunhistologischen Kriterien zur ISFC-Klassifikation Bei akuter Myokarditis finden sich in 70- 80 % folgende Befunde, die nach klinischer Besserung meist wieder verschwinden: erweitert. [21] Antikörper (AMLA) vom - Antimyolemmale Typ lgM - Antisarkolemmale Antikörper (ASA) vom Typ lgM - lgM-Antikörper und Komplementfaktor C3 in der Myokardbiopsie Hi.: Histologische und immunhistologische Klassifikation der Myokarditis und inflammatorischen dilatativen Kardiamyopathie (DCMi): Diagnose Konventionelle Histologie (Dallas-Kriterien 1987) 1. Aktive/akute Myokarditis IXlfiltrat, Myozytolyse Odem 2. Fortbestehende Myokarditis 3. Abheilende Myokarditis Wie 1., aber in Folgebiopsie bei Verlaufsbeobachtung Rückläufiges Infiltrat, fakultative Myozytolyse, reparative Fibrose Eingestreute, seltene LymGrenzbefund zur Myokarditis phozyten ohne Myozytolyse bei 1-13 Lymphozyten/mm3 Nicht definiert Lymphozyten (+ Makrophagen)/mm3, fakultativer immunhistologischer Nachweis von viraler RNA oder DNA 4. Borderline Myokarditis 5. Chronische Myokarditis, dilatative Kardiomyopathie mit lnflammation Histologische und immunhistologische Kriterien (ISFC-Kiassifikation 1998) 1. bis 3. identisch: Infiltrat, charakterisiert mit monoklonalen Antikörpern, Immunglobulin- und Komplementfixation. lnobligat: De-novo-Expressionvon HLA-Antigen der Klasse I+ II und Adhäsionsmolekülen *) *) Durch die Verwendung monoklonaler Ak können die Leukozytensubpopulationen exakt dif- Abbildung ferenziert2: werden. Eine vermehrte Expression von HLA-Antigen der Klasse I und II auf Myozyten und Gefäßendothel sowie der Nachweis endothelialer CAMs (Cellular Adhesion Mole- Histologische undfürimmunhistologische Klassifikation der Infiltration. Myokarditis und inflamEntzündung auch bei Fehlen einer zellulären cules) sprechen matorischen dilatativen Kardiomyopathie (DCMi) [21] Histologische Sonderformen: Rheumatische Myokarditis: Aschoff Knötchen, Anitschkow-Zellen (= histiozytäre Zellen), Aschoff Riesenzellen Idiopathische Fiedler Myokarditis: Lympho-/plasmazelluläre Infiltrate + Riesenzellen KL.: Der klinische Verlauf der Myokarditis ist sehr variabel und reicht von asymptomatischem oder mildem Verlauf (MehrzahJ. der Fälle) bis zu fulminantem Verlauf mit tödlichem Ausgang (selten). Eine weitere Möglichkeit bietet die Szintigraphie, Indium-markierten Chronische Verläufe mit Ubergang in dilatative Kardiamyopathie die sind mit möglich. Die Beschwerden stehen bei der infektiösen Myokarditis mit einem Infekt in Zusammenhang Antimyosin-Antikörpern das Ausmaß der Myokardnekrose anzeigt. [9, 36] (Anamnese!): - Müdigkeit, Schwächegefühl (Leistungsknick), Herzklopfen -Tachykardie Aufgrund der Strahlenbelastung sowie der niedrigen Spezifität gehört die - Rhythmusstörungen. insbes. Extrasystolie (Patient verspürt Herzstolpern), ventrikuläre Tachyarrhythmien, AV-Biockierungen Szintigraphie nicht den Standarduntersuchungen. Zudem ist der Nuteiner zu Herzinsuffizienz - Klinische Zeichen Ausk:zen Uncharakteristisch, ev. flüchtige systolische bei Herzinsuffizienz ev. 3. Herzton; bei dieser Methode begrenzt. [17, Geräusche, 29] Perimyokarditis ev. Perikardreiben Lab: - CKICK-MB. Troponin T/1 ev. t -229- 11 Aufgrund der technischen Fortschritte der Magnetresonanztomographie (MRT) und insbesondere auch der kardialen MRT hat sich die MRT auch für die Diagnostik der Myokarditis etabliert, worauf im folgenden genauer eingegangen wird. [13, 18] 1.1.7 Prognose Der überwiegende Teil der akuten Myokarditiden verläuft prognostisch günstig. Das Spektrum des Krankheitsverlaufes reicht von der spontanen Remission und Ausheilung in 80% bis zur Chronifizierung in 15% der Fälle mit der Ausbildung einer dilatativen Kardiomyopathie. Bei 5% der Fälle führen akute Komplikationen wie Rhythmusstörungen oder Herzversagen zum Tode. [21] Anhand der klinischen Erstmanifestation, die der Patient aufweist, kann eine Einschätzung des zu erwartenden Krankheitsverlaufes erfolgen. Bei Patienten, die initial mit akutem Thoraxschmerz auffallen und das klinische Bild eines akuten Koronarsyndroms zeigen oder die durch Arrhythmien auffällig werden, wird häufig eine partielle oder vollständige Erholung der Herzfunktion beobachtet. Dahingegen ist die Prognose sowohl bei herzinsuffizienten Patienten als auch bei Patienten mit einem besonders fulminanten Verlauf eher ungünstig und die beobachtete Mortalität in dieser Gruppe ist erhöht. [41] 1.1.8 Therapie Um eine zusätzliche kardiale Belastung zu vermeiden, steht in der akuten Erkrankungsphase die körperliche Schonung für einige Wochen bis Monate im Vordergrund. [2, 39] Diese kann bis zur strikten Bettruhe einschließlich einer Thrombembolieprophylaxe reichen. [2] Je nach symptomatischer Manifestation wird diese therapeutisch angegangen. Eine vorliegende Herzinsuffizienz beispielsweise wird medikamentös behandelt. Hier kommen neben ACE-Hemmern (oder bei Kontraindikation bzw. Unverträglichkeit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern), Beta-Blockern und Diuretika auch Aldosteronantagonisten zum Einsatz. [24] 12 Abbildung 3: Differentialtherapie der Herzinsuffizienz. [28] Sollte die medikamentöse Therapie keine ausreichende Wirkung zeigen, können temporäre Herzunterstützungssysteme, sogenannte assist devices, eingesetzt und nach Besserung der kardialen Pumpfunktion wieder entnommen werden. [32] Fulminante Verläufe erfordern eine intensivmedizinische Betreuung. [2] Bei hämodynamisch relevanten Herzrhythmusstörungen werden Antiarrhythmika eingesetzt. [2, 21] Auch bei einer Chronifizierung der Erkrankung steht die medikamentöse Behandlung im Mittelpunkt. Falls eine nachgewiesene Viruspersistenz ursächlich sein sollte, ist das Ziel, die Viruslast mittels Virostatika zu reduzieren. [39] Immunsuppressiva können bei autoimmuner Genese zum Einsatz kommen. Allerdings gehören sie nicht zur Standardtherapie. Der sogenannte Myocarditis Treatment Trial ergab, dass keine Wirksamkeit einer immunsuppressiven Therapie mit Prednison und Zyklosporin (oder Azathioprin) bei Patienten mit histologisch gesicherter Myokarditis besteht. Im Vergleich zur Kontrollgruppe konnte weder eine Verbesserung der linksventrikulären Pumpfunktion noch der Mortalität beobachtet werden. Die Behandlung der Riesenzellmyokarditis stellt eine Ausnahme dar und war nicht Bestandteil dieser Studie. [33] Bei dieser Form der Herzmuskelentzündung ist die immunsuppressive Behandlung sehr bedeutsam, da sie die Entwicklung einer schweren Herzinsuffizienz verhindern kann. [25] 13 1.2 Kardiale Magnetresonanztomographie 1.2.1 Stellenwert der kardialen MRT Im letzten Jahrzehnt waren die technischen Fortschritte und Verbesserungen auf dem Gebiet der Magnetresonanztomographie (MRT) enorm, so dass auch die Bedeutung der kardialen MRT stetig zunahm. [20, 40] Mit Hilfe unterschiedlich gewichteter Bildsequenzen und des Einsatzes von Kontrastmittel (Gadolinium) können verschiedene Fragestellungen die Myokarditis betreffend beantwortet werden. Je nach Wichtung entstehen unterschiedliche Signalintensitäten im Gewebe. Auf T1-gewichteten Bildern ist bei einer myokardialen Hyperämie infolge eines kapillären Lecks eine zeitlich frühe Kontrastmittelanreicherung, das sogenannte Early Enhancement, zu beobachten. Die im Rahmen des inflammatorischen Prozesses enstehenden Nekrosen oder Fibrosen werden als späte Kontrastmittelanreicherung, dem sogenannten Late Enhancement, sichtbar. Auf T2-gewichteten Bildern lassen sich Ödeme als Ausdruck des akuten Entzündungsprozesses anhand von regional oder global erhöhten Signalintensitäten erkennen. [19] Bereits im Jahr 1998 führte Friedrich die ersten Untersuchungen mittels T1-gewichteter Bilder unter der Verwendung von Gadolinium durch. [17] Bis zu diesem Zeitpunkt waren die Möglichkeiten der Bildgebung begrenzt und die Darstellung von Gewebeveränderungen unbefriedigend. Die Echokardiographie als nicht invasive Alternative wird in der Diagnosefindung genutzt, kann aber nur unzureichend die Myokarditis von anderen Formen der Kardiomyopathie unterscheiden. Die Szintigraphie als weiteres nicht invasives Mittel hat sich wegen der bereits erwähnten Strahlenbelastung und niedrigen Spezifität nicht durchgesetzt. [17, 29] Im Gegensatz dazu beruht die kardiale MRT nicht auf ionisierender Strahlung. [3] Sie zeigt sowohl die Lokalisation als auch das Ausmaß der myokardialen Inflammation an und grenzt diese vom gesunden umliegenden Gewebe ab. [17] Das mittmyokardiale bis subepikardiale diffuse, noduläre oder fleckförmige Muster der späten Kontrastmittelanreicherung entspricht dem klassischen Befund von T1-gewichteten Bildern bei einer Myokarditis. [10] Die Kenntnis der genauen Lokalisation von betroffenen Myokardarea- 14 len mit Hilfe der MRT ermöglicht auch eine gezieltere Endomyokardbiopsie und dadurch einen geringeren Probenahmefehler. [30] Somit ist die kardiale MRT gegenwärtig die aussagekräftigste nicht-invasive Untersuchungsmethode zur Darstellung des entzündeten Myokards bei Verdacht auf Myokarditis. [5, 19] 1.2.2 Besonderheiten der kardialen MRT Die kardiale MRT-Bildgebung dient der Beurteilung der Morphologie und der Funktion des Herzens. Dieses stellt als ein sich bewegendes Organ besondere Herausforderungen an die Bildgebung. Um bewegungsartefaktfreie, klare Aufnahmen zu erhalten, sind spezielle Parameter und Sequenzen nötig. Es werden die Einphasenbildgebung und die Mehrphasenbildgebung unterschieden, wobei sich der Begriff Phase auf die Abschnitte des Herzzyklus bezieht. Für die Aufnahme bewegungsloser Bilder wird die sogenannte Segmentierung verwendet. Hierfür werden die dafür notwendigen phasenkodierenden Zeilen in Segmente aufgeteilt und alle während eines definierten Zeitpunkts des Herzzyklus akquiriert. Auf diese Weise werden bei jedem Herzzyklus Teilinformationen gesammelt, bis die Bilder vollständig sind. Dies erfordert eine kardiale Triggerungstechnik. Hierfür werden MRT-kompatible EKG-Elektroden eingesetzt und die detektierten R-Zacken lösen die Sequenzakquisition aus. Bei der morphologischen Herzbildgebung ist für eine suffiziente Beurteilung des Myokards ein scharf abgebildeter, von der Umgebung klar abgrenzbarer Herzmuskel Voraussetzung. Um das durch Blutströmung und Herzbewegung bedingte Artefaktrisiko zu minimieren, werden die segmentierten Sequenzen am Ende der Diastole akquiriert, da diese sich durch einen vorübergehenden Zustand der kardialen Bewegungslosigkeit auszeichnet. Bei der klaren Myokarddarstellung spielt die Dark-Blood-Technik, die Auslöschung des Blutsignals mittels selektiver sowie nicht selektiver Inversionspulse, eine wichtige Rolle. Neben der Beurteilung der myokardialen Morphologie der Dark-Blood-Technik als Einphasenbildgebung ist die Mehrphasenbildgebung zur Beurteilung der Herzfunktion bedeutsam. [38] 15 1.2.3 Cine-MRT Als funktionale Bildgebung kommt die Cine-MRT zum Einsatz. Diese Mehrphasentechnik ermöglicht die Beurteilung der Ventrikelfunktion, die Bestimmung der dyskinetischen Herzmuskelareale sowie Aussagen über das Muster und die Quantifizierung der Strömung durch die Herzkammern. Beim Cine-Modus wird das Herz in einzelne Schichten unterteilt und jede Schicht in den einzelnen Phasen des gesamten Herzzyklus abgebildet, was einer Mehrphasenbildgebung entspricht. Um bei segmentierter Datenaufnahme die Einzelbilder jeweils im entsprechenden Herzzyklus zu generieren, erfolgt, wie bereits erwähnt, eine Abgleichung mit dem Herzschlagrhythmus mittels EKG. In einzelnen Atemanhalteperioden werden die Schichten aufgenommen. Anschließend werden diese in einer CineSchleife aneinandergereiht und ermöglichen so die Quantifizierung sowie die Bewertung der Herzbewegung. [38, 44] Aus den Cine-Sequenzen lässt sich unter Verwendung entsprechender Software (Argus, Siemens, Erlangen) die Ventrikelfunktion quantifizieren. Von Bedeutung sind die aneinandergereihten Kurzachsenblicke, welche den kompletten linken Ventrikel von der Basis bis zum Apex abdecken. Jede einzelne Schicht weist eine zylindrische Form(v = π x r2 x h) auf und entspricht einem Teil des Gesamtvolumens des linken Ventrikels. Aus der Summe aller Schichten wird das Gesamtblutvolumen der linken Herzkammer sowohl zum Zeitpunkt der Enddiastole (maximaler Füllungszustand) als auch zum Zeitpunkt der Endsystole (minimaler Füllungszustand) ermittelt. Durch Kenntnis dieser Volumina lassen sich Schlagvolumen, Herzzeitvolumen und Ejektionsfraktion berechnen. [38] 16 Bildliche Darstellung zur Veranschaulichung des Prinzips zur Berechnung des linksventrikulären Blutvolumens. Die einzelnen zylinderförmigen Schichtvolumina werden aus dem Produkt der 2 Kreisfläche (r x π) und der Schichtdicke (h) ermittelt. Abbildung 4a: Prinzip zur Berechnung des Blutvolumens der linken Herzkammer [38] Die Summe der Schichtvolumina entspricht dem Gesamtvolumen des linken Ventrikels. Die Kenntnis der Volumina in enddiastolischer und endsystolischer Phase ermöglichen die Berechnung der linksventrikulären Ejektionsfraktion und somit eine Aussage über die Pumpfunktion. Enddiastolische Phase Endsystolische Phase Abbildung 4b: Prinzip zur Berechnung des Blutvolumens der linken Herzkammer [38] Für die Akquisition der Bilddateien werden die Steady-State free Precession-Sequenzen (SSFP) verwendet, eine besondere Art von T2gewichteten Gradientenecho(GRE)-Sequenzen. Die GRE-Sequenz nutzt nicht den Hochfrequenzimpuls, sondern allein die Gradientenspulen zur Echoerzeugung, was zu einer schnelleren Bildaufnahme führt. Bei der SSFP-Sequenz sind die Akquisitionszeiten sehr kurz und für die Echtzeitbildgebung von Vorteil. Zudem ist sie unempfindlich gegenüber fließendem Blut, welches eine hohe T2-zu-T1-Ratio aufweist. Sowohl für die Verstärkung des T2-Kontrastes als auch für die Erhöhung des Unterschiedes von Blut zu Gewebe wird die Echozeit (TE) verlängert (2-50ms). [44] 1.2.4 Kontrastmittel Gadolinium Um den Unterschied der Signalintensität verschiedener Gewebe zu erhöhen und so den Bildkontrast anzuheben, werden in der Magnetresonanz- 17 tomographie Kontrastmittel verwendet, welche zu einer besseren diagnostischen Aussagekraft führen. [44] Zu diesen zählen Mangan, Gadolinium und Eisenoxidpartikel. Das in dieser Studie verwendete Gadolinium wurde den Patienten in einer Dosis von 0,2 mmol/kg Körpergewicht intravenös als Gadoliniumkomplex injiziert, da es in seiner freien Form eine toxische Wirkung aufweist. Als extrazelluläres niedermolekulares Kontrastmittel verteilt sich Gadolinium vaskulär und diffundiert in das Interstitium. Es gehört mit seinen sieben ungepaarten Elektronen der Gruppe der paramagnetischen Kontrastmittel an und verändert aus diesem Grund die magnetischen Gewebeeigenschaften, was kürzere Relaxationszeiten bedingt. Genutzt wird die Verkürzung der T1-Relaxationszeit, da mit ihr eine erhöhte Signalintensität einhergeht. [23] 1.2.5 Contrast-enhanced MRT 1.2.5.1 Early Gadolinium Enhancement (EGE) Ein erhöhter myokardialer kapillärer Blutfluss und erhöhtes Blutvolumen, inflammationsbedingt durch Vasodilatation, Myozytolyse, Kapillarleck und Immunantwort, können in einer frühen Signalanhebung nach GadoliniumInjektion sichtbar gemacht werden. Das sogenannte Early Enhancement beruht auf einer nach Kontrastmittel-Gabe zeitlich frühen GadoliniumAnreicherung im kapillären und interstitiellen Volumen im Inflammationsgebiet und stellt sich hyperintens dar. [5, 6] 1.2.5.2 Late Gadolinium Enhancement (LGE) Bei der späten Signalanhebung, dem sogenannten Late Enhancement, erscheinen Bereiche mit erhöhter Kontrastmittelanreicherung im Vergleich zu gesundem Myokard nach 10 bis 20 Minuten nach der intravenösen Gabe hell. Nicht anreichernde, gesunde Myokardareale hingegen sind signalärmer und somit dunkel. Die erhöhte Konzentration von Kontrastmittel im betroffenen Gewebe wird auf das im Rahmen des Inflammati- 18 onsprozesses vergrößerte extravaskuläre und extrazelluläre Volumen sowie eine verlangsamte Auswaschung zurückgeführt. [40, 44] Diese Areale mit später Signalanhebung werden mit Myokardnekrosen und Fibrosebildung in Verbindung gebracht. [5] Bei diesen Bildern mit später Signalanhebung kommen T1-gewichtete Gradientenecho-Sequenzen, welche den Vorteil einer kürzeren Bildaufnahmezeit bieten, mit Inversionspuls zum Einsatz. Dieser Inversionspuls erzeugt die Inversionszeit (inversion time TI). [38] Je nach gewählter TI, der Zeit vom Radiofrequenz- Inversionsimpuls bis zur Datenaufnahme, ändert sich der Bildkontrast. Diese wird so gewählt, dass die Magnetisierung des intakten Myokardgewebes zum Aufnahmezeitpunkt genullt ist und daher dunkel erscheint. Bei länger andauernden Datenaufnahmen muss die Inversionszeit aufgrund veränderter Kontrastmittelkonzentrationen entsprechend angepasst werden. [40, 44] 1.3 Ziel der Arbeit Ziel der Arbeit war es, bei Patienten mit diagnostisch gesicherter Myokarditis die klinische Wertigkeit der kardialen MRT zur Verlaufskontrolle zu validieren. Aktuell wird dieses bildgebende Verfahren in erster Linie bei der Diagnosefindung, nach Ausschluss einer Stenose der Koronararterien oder einer ischämischen Genese herangezogen. [5, 17] Es zeigt den myokardialen Gewebsschaden und die Pumpfunktion auf. [5] Wie bereits erwähnt wurde, verläuft gemäß Schätzungen der Großteil der Myokarditiden prognostisch günstig und heilt aus, wohingegen andere sehr fulminant fortschreiten und in einer Herztransplantation oder einer dilatativen Kardiomyopathie enden. [2, 8, 21] Das Ziel der Arbeit war es, zu ermitteln, ob die Parameter der in der akuten Phase durchgeführten Magnetresonanztomographie eine Aussage über den Erkrankungsverlauf zulassen. Untersucht wurde dabei vor allem der prognostische Wert des Late Enhancement hinsichtlich des weiteren Verlaufs der linksventrikulären Pumpfunktion. 19 2 Methoden 2.1 Patientenkollektiv In die Untersuchung wurden 37 Patienten eingeschlossen, bei denen im Zeitraum 2007 bis 2011 eine akute Myokarditis diagnostisch gesichert und zum Zeitpunkt der akuten Erkrankung eine kardiale Kernspintomographie durchgeführt worden war. Diese befanden sich zwischen Januar 2007 und April 2011 aufgrund der akuten Herzmuskelentzündung in stationärer Behandlung der Medizinischen Klinik 2 − Kardiologie, Angiologie des Universitätsklinikums Erlangen-Nürnberg. Zur Verlaufskontrolle (Follow-up) wurde im Zeitraum von Mai bis Juli 2011 bei jedem Patienten eine weitere kardiale MRT-Untersuchung durchgeführt. Die Patienten wurden vor der Verlaufskontrolle über den Zweck der Untersuchung und das Ziel der Studie aufgeklärt und gaben ihr Einverständnis zur Teilnahme. 2.2 Alters- und Geschlechtsverteilung Das Patientenkollektiv für diese Studie bestand aus 37 Patienten, wovon 30 Patienten (81%) männlichen und 7 Patienten (19%) weiblichen Geschlechts waren. Das Alter der männlichen Studienteilnehmer reichte von 15 bis 73 Jahre. Ihr Durchschnittsalter betrug 34 ± 14 Jahre. Die weiblichen Studienteilnehmer waren 25 bis 49 Jahre alt. Hier lag das durchschnittliche Alter bei 41 ± 8 Jahre. Im Gesamtkollektiv lag das Durchschnittsalter bei 36 ± 13 Jahre. 20 Abbildung 5: Altersverteilung des männlichen und weiblichen Patientenkollektivs 2.3 Einschlusskriterien Bei allen in die Studie eingeschlossenen Patienten war zwischen 0,3 und 4,5 Jahren vor dem Untersuchungszeitpunkt eine akute Myokarditis diagnostiziert worden, weshalb sie stationär behandelt worden waren. Die Verdachtsdiagnose stützte sich neben der typischen thorakalen Beschwerdesymptomatik, der im Labor auffälligen Erhöhung der Herzenzyme (Troponin T, CK, CK-MB, LDH) beziehungsweise ein erhöhter Entzündungswert (CRP), der Myokarditis typischen Auffälligkeiten im EKG und der Echokardiographie auch auf Fieber und respiratorische sowie gastroenterologische Virusinfekte im Vorfeld. Differentialdiagnostisch wurde mittels Koronarangiographie oder kardialer Computertomographie eine Koronare Herzkrankheit (KHK) ausgeschlossen. Außerdem wurde bei allen Studienteilnehmern in der akuten Erkrankungsphase eine kardiale MRT-Untersuchung durchgeführt. Die dabei erhobenen Befunde (myokardiales Ödem, fleckförmige subepikardiale späte Kontrastmittelanreicherung, reduzierte linksventrikuläre Pumpfunktion) sicherten die Diagnose einer akuten Myokarditis. 21 2.4 Ausschlusskriterien Aus der Studie ausgeschlossen wurden Patienten, die seit dem stationären Aufenthalt mit diagnostizierter Myokarditis aufgrund einer zwischenzeitlich eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin > 1,5 mg/dl), des Erhaltes eines implantierbaren Cardioverter Defibrillators (ICD) oder Herzschrittmachers sowie einer neu aufgetretenen Klaustrophobie für eine weitere kardiale MRT-Untersuchung nicht mehr in Betracht kamen. Als weitere Ausschlusskriterien galten eine eventuell bekannte Kontrastmittelunverträglichkeit, bekannte immunologische Systemerkrankungen, Cochleaimplantate, Metallsplitter, intrakranielle Aneurysmaclips oder intraokulare Fremdkörper aus ferromagnetischem Material. Bei zwei Patienten wurde ein ICD implantiert, ein Patient erhielt einen Herzschrittmacher und bei einem weiteren Patient trat eine manifeste Niereninsuffizienz auf. Somit war bei diesen Patienten eine weitere MRTUntersuchung kontraindiziert. Ein Patient mit fulminant verlaufender Myokarditis verstarb zwischenzeitlich an Herzversagen. Sieben Patienten konnten wegen fehlender Einwilligung nicht in die Studie aufgenommen werden. 2.5 Durchführung der Untersuchung Die kardiovaskuläre MRT-Bildgebung wurde bei allen Patienten an einem 1,5-Tesla-Magnetresonanz-System (Magnetom Avanto, Siemens, Erlangen, Deutschland) unter dem Einsatz von speziellen Oberflächenspulen (Phased-Array-Herzspulen) durchgeführt. Hierfür wurden die Patienten in Rückenlage positioniert und erhielten während der Untersuchung Atemkommandos. Die Bilder wurden elektrokardiogrammgetriggert und unter Atemanhalten in der Exspirationsphase akquiriert. Zu Beginn wurden Übersichtsbilder (scout images) generiert, um die Kurzachsen des Herzens zu lokalisieren. Anschließend wurde eine Übersichtsaufnahme des Thorax in HASTETechnik (Half Acquisition Single-Shot Turbo Spin Echo) erzeugt. Bei der Indexuntersuchung kam zur bildlichen Darstellung eines Myokardödems die T2-gewichtete Triple-Inversion Fast-Spin-Echo Sequenz in den 22 drei Langachsen- (4-Kammer, 3-Kammer und 2-Kammer) sowie in den drei Kurzachsenblicken (apikal, midventrikulär und basal) zur Anwendung. In Abweichung vom Standardbildgebungsprotokoll, bei welchem die funktionelle Cine-Bildgebung vor Verabreichung der Kontrastmittelgabe erfolgt, wurde diese bei der hier beschriebenen Studie erst nach der Gabe von 0,2 mmol/kg Körpergewicht eines gadoliniumbasierten Kontrastmittels (Gadovist, Bayer Healthcare, Leverkusen, Deutschland) durchgeführt, um die 10 minütige Wartezeit von intravenöser Injektion bis zur späten Anreicherung des Kontrastmittels sinnvoll zu nutzen und so die gesamte Messzeit zu verkürzen. Akquiriert wurden die Cine-Aufnahmen mittels retrospektiver Elektrokardiogramm-getriggerter, segmentierter k-Raum Balanced SteadyState free Precession (SSFP)-Pulssequenzen (TrueFISP, Siemens medical Solutions) in drei Langachsen- (4-Kammer, 3-Kammer und 2-Kammer) und aneinandergrenzenden Kurzachsenblicken, welche von der Basis bis zum Apex des linken Ventrikels reichten. Es galten folgende Bildparameter: Eine räumliche Auflösung (Pixelgröße) von 1,6 x 1,6 mm, eine Schichtdicke von 6 mm, eine Schichtlücke zwischen zwei Schichtgrenzen (Gap) von 2 mm, eine Echozeit (TE) von 1,6 ms, eine Repetitionszeit (TR) von 3,2 ms, ein Flipwinkel von 60°, eine Matrixgröße von 256x156 Pixel sowie eine zeitliche Auflösung von 35-50 ms. Abbildung 6: Langachsenblicke im Cine-Mode bei einem 21jährigen Patienten (Follow-up) Links: 4-Kammerblick (Cine-Mode) Rechts: 3-Kammerblick (Cine-Mode) 23 Abbildung 7: Lang- und Kurzachsenblick bei einem 21jährigen Patienten (Follow-up) Links: Langachsenblick (2-Kammerblick) Rechts: Kurzachsenblick Das Late Enhancement (LE) wurde 10 Minuten nach Kontrastmittelgabe mittels einer 2-dimensionalen Inversion Recovery (IR) Gradientenecho Pulssequenz detektiert, wobei die Positionierung der Schichten derjenigen der Cine-SSFP-Aufnahmen entsprach. Die räumliche Auflösung betrug 1,6 x 1,3 mm bei einer Schichtdicke von 6 mm, einer Schichtlücke zwischen zwei Schichtgrenzen von 2 mm, einer TE von 1,04 ms, einer TR von 400,00 ms, einem Flipwinkel von 80°, einer Matrixgröße von 256 x 154 Pixel. Die Inversionszeit (TI – inversion time) wurde durch den TI-Scout bestimmt und betrug 230-300 ms bis null, dem Signal von gesundem und vitalem Myokardgewebe. Abbildung 8: Ausgeprägtes Late Enhancement bei einem 17jährigem Patienten (Follow-up) Links: Kurzachsenblick (Cine-Mode) Rechts.: Langachsenblick (Cine-Mode) 24 2.6. Auswertung Die Auswertung sowohl der Index- als auch der Follow-up-MRTUntersuchung erfolgte mit Hilfe der Software Argus der Firma Siemens (Erlangen, Deutschland). Sowohl die Auswurffraktion als auch die Herzmuskelmasse des linken Ventrikels wurden ermittelt. Zur dafür notwendigen Planimetrie wurden die Kurzachsenblicke der Cine-Sequenzen herangezogen, in welchen die Endo- und Epikardgrenzen von der Basis bis zum Apex des linken Ventrikels manuell segmentiert wurden. Aus der sich zwischen Epi- und Endokard befindenden Fläche, dem Schichtabstand sowie der Anzahl der Schichten wurde die Herzmuskelmasse der linken Herzkammer errechnet, wobei die Herzzyklusphase keine Rolle spielte, da die Muskelmasse konstant bleibt. Neben der Ermittlung der linksventrikulären Myokardmasse wurden das enddiatolische und endsystolische Blutvolumen sowie die daraus folgende Auswurffraktion berechnet. Außerdem wurde unter Verwendung der Cine-Sequenzen das Ausmaß des Late Enhancement ermittelt. Das Volumen der späten Kontrastmittelanreicherung im Myokard wurde planimetriert, indem zunächst die Fläche des nach 10 min kontrastmittelanreichernden Myokardgewebes manuell segmentiert wurde. Anschließend wurde aus dem Produkt dieser markierten Fläche und des Schichtabstands das Volumen des Late Enhancement pro Schicht berechnet. Je nach Anzahl der betroffenen Schichten beziehungsweise Ausmaß der Kontrastmittelanreicherung wurde schließlich die Summe aus den zuvor berechneten kontrastmittelanreichernden Volumina der einzelnen Schichten gebildet. Alle Werte wurden sowohl zum Zeitpunkt der akuten Erkrankungsphase als auch zum Zeitpunkt der Nachkontrolle erhoben. Abbildung 9: Tabelle der verglichenen Parameter 25 2.7. Statistische Analyse Für die Analyse wurde das Programm Microsoft Excel 2003 verwendet. Da bei beiden Messreihen (Late Enhancement und linksventrikuläre Ejektionfraktion) mittels des Kolmogorov-Smirnov-Tests eine Normalverteilung der kontinuierlichen Werte nachgewiesen werden konnte, wurde der t-Test für gepaarte Stichproben eingesetzt. Dieser wurde durchgeführt, um zu überprüfen, ob ein signifikanter Unterschied zwischen den Messwerten der Erstuntersuchung und der Nachkontrolle vorliegen. Der Unterschied wurde als hoch signifikant bezeichnet, wenn der p-Wert weniger als 0,001 betrug. 3. Ergebnisse 3.1 Patientenkollektiv Die Studie umfasste ein Patientenkollektiv von 37 Patienten, darunter 7 (19%) weiblichen Geschlechts mit einem durchschnittlichen Lebensalter von 41 ± 8 Jahren. Dies betrug in der gesamten Gruppe 34 ± 14 Jahre. Alle Patienten erkrankten in der Vergangenheit an einer Myokarditis und wurden in der akuten Erkrankungsphase in der kardiologischen Abteilung des Universitätsklinikums Erlangen-Nürnberg stationär therapiert. Nachdem eine ischämische Genese mittels Koronarangiographie oder CardioCT ausgeschlossen werden konnte, wurde an allen Patienten zwischen Januar 2007 und April 2011 eine kardiale MRT-Untersuchung (Baseline) vorgenommen. Außerdem galten die bereits oben erwähnten Ausschlusskriterien. Das mittlere Intervall von der Erst- bis zur Verlaufsuntersuchung betrug 102 ± 62 Wochen. 26 3.2 Klinische Ergebnisse 3.2.1 Late Enhancement Mittels kardialer Magnetresonanztomographie wurde die in Abbildung 10 dargestellte Entwicklung des Late Enhancement anhand der Erstuntersuchung zum Zeitpunkt der akuten Erkrankungsphase sowie der Nachkontrolle beobachtet. Volumen des Late Enhancement (LE) in der Index- und Follow-up-Untersuchung Abbildung 10: Volumen des Late Enhancement (LE) in der Index- und Follow-up-Untersuchung Jede Gerade repräsentiert die individuelle Entwicklung des LE eines Patienten, wobei die Steigung dem Grad der Ab- bzw. Zunahme der Volumengröße der späten Kontrastmittelaufnahme im Verlauf der Myokarditis entspricht. Die Anfangs- bzw. Endpunkte der einzelnen Geraden entsprechen den absoluten Volumina in ml zum Zeitpunkt der Indexuntersuchung (Baseline) bzw. Nachkontrolle (Follow-up). Die rote Gerade stellt den durchschnittlichen Verlauf des LE aller in die Studie aufgenommenen Patienten dar. Der Mittelwert der gemessenen späten Kontrastmittelanreicherung bei der Erstuntersuchung betrug 9,6 ± 8,7 ml. Bei der Nachkontrolle betrug das arithmetische Mittel der gemessenen Volumenanreicherung noch 4,0 ± 6,6 ml. Dieser Unterschied war statistisch hoch signifikant (p < 0,001). Im Gesamtkollektiv lag die mittlere Änderung des LE bei -67,6 ± 38,2%. Bei 34 Patienten (92% der Studiengruppe) war das Ausmaß der späten Kontrastmittelanreicherung regredient. Die prozentuale Abnahme des Vo- 27 lumens reichte von 12,5% bis zu 100%, was einem vollständig fehlenden Nachweis von später Kontrastmittelanreicherung entspricht. Unter allen Patienten mit rückläufigem Late Enhancement betrug die Volumenabnahme im Mittel 76% (6,7 ml absolut). Unter Ausschluss der Patienten mit fehlendem Late Enhancement im Verlauf betrug die prozentuale Volumenabnahme der Patienten, bei welchen im Verlauf noch eine späte Kontrastmittelanreicherung nachgewiesen werden konnte, 67% (7,7 ml absolut). Bei 9 der 37 Patienten (24% des Gesamtkollektivs) fand sich zum Zeitpunkt des Follow-up kein Nachweis eines Late Enhancement, es konnte keine Kontrastmittelanreicherung mittels MRT detektiert werden. Das initiale Volumen des LE zum Zeitpunkt der Indexuntersuchung betrug bei diesen Patienten im Mittel 3,7 ml und reichte von 1,9 ml bis 7,3 ml. Abbildung 11: Beispiel für die Abnahme des späten Late Enhancement bei einem 29jährigen Patienten im Verlauf Links: Späte Kontrastmittelanreicherung im 4-Kammerblick (Indexuntersuchung) Rechts: Deutlicher Rückgang des Late Enhancement (Follow-up-Untersuchung) Bei 3 Patienten (8% des Gesamtkollektivs) war die späte Kontrastmittelanreicherung in der Verlaufs-MRT im Vergleich zum Wert der Indexuntersuchung erhöht. Diese relative Zunahme reichte von 15% (1,9 ml absolut) bis zu 52% (6,7 ml absolut). Die durchschnittliche relative Zunahme lag bei 34% (5,6 ml absolut). 28 Relative Zu- bzw. Abnahme des Late Enhancement (LE) im Zeitverlauf Abbildung 12: Relative Zu- bzw. Abnahme des Late Enhancement (LE) im Zeitverlauf Jeder Balken illustriert einen Patienten (rosa: weiblich; blau: männlich). Die Balkenlänge entspricht dem relativen Wert der Änderung. Ausgangswert ist das Volumen des Late Enhancement (LE) bei der Erstuntersuchung. Die rote Linie stellt den Mittelwert aller Volumenänderungen des Patientenkollektivs dar. Box-Whisker-Plot-Diagramm für die Verteilung des Late Enhancement (LE) zum Zeitpunkt der Index- und Follow-up-Untersuchung Abbildung 13: Box-Whisker-Plot-Diagramm für die Verteilung des Late Enhancment (LE) zum Zeitpunkt der Index- und Follow-up-Untersuchung Die Boxplots illustrieren die Verteilung der mittels kardialer MRT detektierten Volumina der späten Kontrastmittelanreicherung. Der abnehmende Interquartilsabstand zeigt die geringere Streuung im Verlauf (Follow-up). 29 Das in der Spätphase kontrastmittelaufnehmende Myokard war bis auf Einzelfälle (3 Patienten im Gesamtkollektiv), bei welchen eine Zunahme des LE im Verlauf detektiert werden konnte, rückläufig. 3.2.2 Linksventrikuläre Ejektionsfraktion Neben der Volumenmessung der späten Kontrastmittelanreicherung wurde mithilfe des Softwareprogrammes Argus die linksventrikuläre Auswurffraktion ebenfalls zum Zeitpunkt der Erstmessung und im Verlauf ermittelt. Dabei wurde die in Abbildung 14 dargestellte Entwicklung der linksventrikulären Auswurffraktion anhand der Indexuntersuchung zum Zeitpunkt der akuten Erkrankungsphase und der Nachkontrolle beobachtet. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bei der Index- und Follow-up-Untersuchung Abbildung 14: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) bei der Index- und Follow-upUntersuchung Jede Gerade repräsentiert die individuelle Entwicklung der linksventrikulären Ejektionsfraktion eines Patienten, wobei die Steigung dem Grad der Ab- bzw. Zunahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) im Verlauf der Myokarditis entspricht. Die Anfangsbzw. Endpunkte der einzelnen Geraden entsprechen den absoluten Ejektionsfraktionen in % zum Zeitpunkt der Indexuntersuchung (Baseline) bzw. Nachkontrolle (Follow-up). Die rote Gerade stellt den durchschnittlichen Verlauf der LVEF aller in die Studie aufgenommenen Patienten dar. 30 Betrachtet man das Gesamtkollektiv, also sowohl Patienten mit positiver als auch mit negativer Progression, so betrug bei der Erstmessung der Mittelwert der Ejektionsfraktion 49 ± 11%. Dieser war bei der Nachkontrolle signifikant auf 55 ± 6% angestiegen (p-Wert < 0,001). Bei der Followup-Untersuchung wurde bei 27 Patienten (73% des Gesamtkollektivs) eine Zunahme und bei den restlichen 10 Patienten (27% des Gesamtkollektivs) eine Abnahme der LVEF detektiert. Im Gesamtkollektiv betrug die mittlere absolute Änderung der LVEF von Index- zu Follow-up-Untersuchung 6,7 ± 9,3%. Absolute Zu- bzw. Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) im Zeitverlauf Abbildung 15: Absolute Zu- bzw. Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) im Zeitverlauf Jeder Balken illustriert einen Patienten (rosa: weiblich; blau: männlich). Die Balkenlänge entspricht dem absoluten Wert der Änderung. Ausgangswert ist die bei der Indexuntersuchung gemessene linksventrikuläre Ejektionsfraktion. Die rote Linie stellt den Mittelwert aller Änderungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion des Patientenkollektivs dar. Bei 5 Patienten (14% der Studiengruppe) betrug die LVEF zum Zeitpunkt der Indexuntersuchung weniger als 35%. Hiervon wies ein Patient auch bei der Follow-up-Untersuchung eine LVEF von weniger als 35% auf. 31 Bei 27 Patienten (73% des Kollektivs) konnte eine Zunahme der LVEF verzeichnet werden. Dieser Anstieg wies eine sehr große Spannbreite auf und erstreckte sich von 4% bis zu 256%. Im Durchschnitt betrug die relative Zunahme der LVEF unter diesen Patienten 32%. Bei 10 Patienten (27% des Gesamtkollektivs) nahm die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) im Verlauf ab, das heißt die gemessene Auswurffraktion bei der Nachkontrolle war niedriger als der Ausgangswert. Der relative Wert der Abnahme der LVEF im Verlauf reichte bezogen auf den Ausgangswert von 0,5% bis zu 12%. Bei isolierter Betrachtung der Gruppe mit negativer Entwicklung der Pumpfunktion nahm die LVEF im Mittel um den relativen Wert von 4% ab. Box-Whisker-Plot-Diagramm für die Verteilung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) zum Zeitpunkt der Index- und Follow-up-Untersuchung Abbildung 16: Box-Whisker-Plot-Diagramm für die Verteilung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) zum Zeitpunkt der Index- und Follow-up-Untersuchung Die Boxplots stellen das Maß der Streuung der ermittelten linksventrikulären Ejektionsfraktionen zu den verschiedenen Zeitpunkten (Baseline und Follow-up) dar. Es zeigt sich eine geringere Streuung sowie ein höherer Median bei Follow-up im Vergleich zur Indexuntersuchung. 32 Abbildung 17: Allgemeine Daten des Patientenkollektivs sowie der mittels kardialer MRT erhaltenen Daten zum Zeitpunkt der Index- und Follow-up-Untersuchung 3.2.3 Korrelation LE – LVEF Im folgenden Diagramm sind die ermittelten LE-Volumina sowie die dazugehörigen LVEF eines jeden Patienten zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung (Baseline) und der Nachkontrolle (Follow-up) dargestellt. Korrelation zwischen dem Late Enhancement (LE) und der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) zum Zeitpunkt der Index- und Follow-up-Untersuchung Abbildung 18: Streudiagramm zur Darstellung der Korrelation zwischen dem Late Enhancement (LE) und der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) zum Zeitpunkt der Indexund Follow-up-Untersuchung. 33 Die Werte der Erstuntersuchung sind sehr heterogen verteilt. Es sind alle möglichen Kombinationen vertreten, von geringen bis hin zu großen Kontrastmittelanreicherungen (LE-Volumina) bei sowohl reduzierter als auch im Normbereich liegender LVEF. Bei der Nachkontrolle traten ebenfalls alle vier Kombinationsmöglichkeiten auf, jedoch war eine geringere Streuung im Vergleich zur Erstuntersuchung erkennbar. Sowohl bei der Erst- als auch bei der Nachkontrolle war die Kombination von geringen LE-Volumina bei gleichzeitig nur leicht reduzierter oder normaler LVEF gehäuft. Die Korrelation zwischen der Änderung der LVEF im Krankheitsverlauf und des LE zum Zeitpunkt der Indexuntersuchung stellt das folgende Streudiagramm dar. Streudiagramm zur Darstellung der Korrelation zwischen der Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (∆ LVEF) im Krankheitsverlauf und des Late Enhancement (LE) zum Zeitpunkt der Indexuntersuchung Abbildung 19: Streudiagramm zur Darstellung der Korrelation zwischen der Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (∆ LVEF) im Krankheitsverlauf und des Late Enhancement (LE) zum Zeitpunkt der Indexuntersuchung Die mittlere Änderung des Wertes der LVEF von Index- zu Follow-upUntersuchung (∆ LVEF) lag bei 6,7 ± 9,3% und zeigte keine lineare Korrelation zum detektierten Volumen des LE zum Zeitpunkt der Indexuntersuchung. Der Korrelationskoeffizient r betrug 0,256. 34 Das folgende Streudiagramm stellt die Korrelation zwischen der Änderung der LVEF und der Änderung des LE im Krankheitsverlauf dar. Streudiagramm zur Darstellung der Korrelation zwischen der Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (∆ LVEF) und der Änderung des Late Enhancement (∆ LE) im Krankheitsverlauf Abbildung 20: Streudiagramm zur Darstellung der Korrelation zwischen der Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (∆ LVEF) und der Änderung des Late Enhancement (∆ LE) im Krankheitsverlauf Die Änderung des Wertes der LVEF von Index- zu Follow-upUntersuchung (∆ LVEF) (6,7 ± 9,3%) korreliert nicht mit der Änderung des LE im Krankheitsverlauf (-67,6 ± 38,2%). Der Korrelationskoeffizient r lag bei 0,177. 35 4 Diskussion 4.1 Zusammenfassung der Daten In die prospektive Studie wurde ein Patientenkollektiv von 37 Personen einbezogen, welches in der Vergangenheit an einer akuten Myokarditis erkrankt war und zum damaligen Zeitpunkt nach Ausschluss einer koronaren Herzkrankheit eine MRT-Untersuchung des Herzens erhalten hatte. Bei diesem Patientenkollektiv wurde eine weitere kardiale MRTBildgebung zur Verlaufskontrolle durchgeführt. Dabei wurde, wie bereits zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung, das Volumen des Late Enhancement und die Ejektionsfraktion des linken Ventrikels bestimmt. Hierbei zeigte sich, dass das Volumen der späten Kontrastmittelanreicherung im zeitlichen Verlauf von der Index- bis hin zur Follow-upUntersuchung hoch signifikant abnahm. 34 der insgesamt 37 Studienteilnehmer (92%) zeigten im Verlauf eine Abnahme des Volumens der späten Kontrastmittelanreicherung. Gleichzeitig konnte eine hoch signifikante Zunahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion beobachtet werden. Bei der überwiegenden Anzahl der Patienten (73% des Gesamtkollektivs) konnte diese Zunahme der LVEF und somit eine Verbesserung der Pumpfunktion nachgewiesen werden. Allerdings zeigte sich keine Korrelation zwischen der Änderung der LVEF (∆ LVEF) und der Änderung des LE (∆ LE) im Krankheitsverlauf. Auch zwischen der Änderung der LVEF (∆ LVEF) und dem LE zum Zeitpunkt der Indexuntersuchung konnte keine Korrelation festgestellt werden. 36 4.2. Klinische Bedeutung Hinsichtlich der Bedeutung, die die kardiale MRT sowohl in der akuten Erkrankungsphase als auch im Verlauf der Myokarditis einnimmt, können aufgrund der Beobachtungen unserer Studie folgende Aussagen getroffen werden. Diese kardiale Bildgebung ist zwar nützlich, um die Diagnose Myokarditis zu stellen, sie ist jedoch nicht geeignet, um den weiteren Verlauf der Myokarditis, insbesondere die Erholung der linksventrikulären Pumpfuntkion vorauszusagen. In unserer Studie korrelierte weder die Änderung der LVEF (∆ LVEF) mit der Änderung des LE (∆ LE) im Krankheitsverlauf, noch konnte eine statistische Korrelation zwischen der Änderung der LVEF (∆ LVEF) im Verlauf und des LE zum Zeitpunkt der Indexuntersuchung beobachtet werden. Das Ausmaß des LE bei der Indexuntersuchung lässt somit keine Aussagen über die zukünftige Entwicklung der LVEF zu. 4.3 Vergleich mit anderen Studien Abdel-Aty et al. (2005) [1] führten an 25 Patienten, bei denen eine akute Myokarditis vermutet wurde, sowie an einer Kontrollgruppe aus 23 Patienten eine kardiale MRT-Untersuchung durch. Das dabei dargestellte global (Early) Relative Enhancement (gRE) und global T2 Signal Intensity (SI) ratio war in der Patientengruppe signifikant höher als in der Kontrollgruppe (gRE: 6,8 ± 4,0 vs. 3,7 ± 2,3; p < 0,001, T2: 2,3 ± 0,4 vs. 1,7 ± 0,4; p < 0,0001). Abdel-Aty et al. demonstrierten, dass die kardiale MRT eine sinnvolle Methode bei der Diagnose und der Beurteilung bei Patienten mit Verdacht auf Myokarditis ist und die Darstellung von Early Enhancement, Late Enhancement und T2 SI ratio eine große diagnostische Sicherheit bedingen. Da in unserer Studie die Diagnose Myokarditis bereits feststand und deshalb auch keine Kontrollgruppe existierte, konnte hier kein entsprechender Vergleich gezogen werden. 37 Bei Abdel-Aty et al. war die Ejektionsfraktion in der Patientengruppe signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe (57,1 ± 12,6% vs. 64,2 ± 5,2%, p = 0,013). Die ermittelte Ejektionsfraktion bei der Indexuntersuchung unseres Patientenkollektivs lag hingegen mit 49 ± 11% deutlich unter dem Wert der Patientengruppe bei Abdel-Aty et al. (57,1 ± 12,6%). Zagrosek et al. (2009) [46] untersuchten an 36 Patienten die Wertigkeit der kardialen Magnetresonanztomographie im Verlauf der Myokarditis und die Möglichkeit, reversible und irreversible Myokardveränderungen darzustellen und damit die akute Myokarditis vom geheilten Stadium zu unterscheiden. Während der akuten Erkrankungsphase konnte bei 63% der Patienten ein Late Enhancement nachgewiesen werden. Es fand sich außerdem eine erhöhte T2 Ratio bei 86% als Zeichen für ein Myokardödem und eine frühe Kontrastmittelanreicherung, das sogenannte Early Enhancement, bei 80% der untersuchten Patienten als Zeichen für ein inflammationsbedingtes Kapillarleck. Im Verlauf konnte eine signifikante Abnahme der T2 Ratio sowie des Early Enhancement beobachtet werden. Außerdem konnte ein signifikanter Anstieg der Ejektionsfraktion von 56 ± 8% auf 62 ± 7% (p < 0,0001) ermittelt werden. Das Late Enhancement persistierte im Verlauf. Nur bei einem Patienten war es komplett regredient. Kein Patient wies im geheilten Zustand bei erhöhter T2 Ratio gleichzeitig ein Early Enhancement auf. Es konnte keine signifikante Korrelation zwischen Gewebeveränderungen (T2 Ratio, Early Enhancement, Late Enhancement) und der Ejektionsfraktion gefunden werden. Im Vergleich hierzu war bei der Follow-up-Untersuchung unserer Studie die Anzahl der Patienten, bei welchen kein Late Enhancement mehr nachgewiesen werden konnte, deutlich höher. Bei 9 der 37 Patienten konnte keine späte Kontratsmittelanreicherung mehr detektiert werden. Hinsichtlich der Ejektionsfraktion konnte eine ähnliche Entwicklung wie in der vorliegenden Studie beobachtet werden, denn es zeigte sich auch bei uns ein signifikanter Anstieg der Ejektionsfraktion (von 49 ± 11% auf 55 ± 6%, p-Wert < 0,001). Ebenfalls konnte in unserer Studie kein signifikanter 38 Zusammenhang zwischen Late Enhancement und Ejektionsfraktion hergestellt werden. Zagrosek et al. demonstrierten mit ihrer Studie als erste die Möglichkeit mittels kardialer MRT reversible von irreversiblen Gewebeveränderungen und somit die einzelnen Phasen der Myokarditis zu unterscheiden. Monney et al. (2011) [35] führten an 79 Patienten eine kardiale MRTUntersuchung durch. Die Patienten wurden anfänglich mit Verdacht auf ein akutes Koronarsyndrom mit auffälligem EKG beziehungsweise erhöhtem Troponin aufgenommen. Jedoch blieb die Koronarangiographie unauffällig. Mit Hilfe der kardialen MRT wurde bei 81% der Patienten eine Myokarditis diagnostiziert. Bei den übrigen Patienten wurde ein unerkannter Myokardinfarkt (13%) beziehungsweise eine Takotsubo Kardiomyopathie (6%) nachgewiesen. Die LVEF betrug 58 ± 10%. Ein LE konnte bei 92% nachgewiesen werden. Bei den 20 Patienten, die zusätzlich zur Indexuntersuchung eine weitere kardiale MRT-Untersuchung (Follow-up) erhielten, zeigte sich eine statistisch signifikante Abnahme des LE (p = 0,005). Der Nachweis von die Diagnose sichernden bildmorphologischen Korrelaten in der kardialen MRT war bedeutend höher, wenn das Zeitintervall von Symptombeginn bis Untersuchungszeitpunkt weniger als 2 Wochen betrug (LE 100% vs 76%, p < 0,005). Monney et al. verdeutlichten damit die zentrale Bedeutung der kardialen MRT bei Diagnosefindung und somit frühzeitigem adäquaten Therapiebeginn. Ebenso wie bei unserer Studie wurde bei Monney et al. eine Zunahme der LVEF von Index- zu Follow-up-Untersuchung beobachtet (59 ± 9% vs 62 ± 8%, p < 0,05). Auch der Verlauf des LE bei Monney et al. ähnelte den Beobachtungen unserer Studie. Das Ausmaß des LE war hier ebenfalls rückläufig, was anhand der betroffenen Myokardsegmente gemessen wurde (5,6 ± 4,9 vs 3,0 ± 3,8; p = 0,005). Trotz normwertiger LVEF traten bei 5 Patienten bei Monney et al. im Verlauf Komplikationen auf, wie ventrikuläre Tachykardien, eine Reanimation und ein Todesfall. In unserer Studie hingegen wiesen von 3 Patienten mit schweren Verlaufsformen 2 Patienten eine stark eingeschränkte Pumpfunktion (LVEF < 30%) und nur ein Patient eine noch normwertige LVEF auf. Bei den beiden Patienten mit stark erniedrigter LVEF kam es im 39 Verlauf zur dilatative Kardiomyopathie beziehungsweise zum plötzlichen Herztod. 4.4 Limitationen der Arbeit In der durchgeführten Studie wurden nur diejenigen Patienten eingeschlossen, welche bereits im Akutstadium ihrer Erkrankungsphase eine kardiale MRT-Untersuchung erhielten, so dass aufgrund der bekannten Indexuntersuchung durch eine weitere kardiale MRT-Bildgebung eine den Krankheitsverlauf betreffende Aussage getroffen werden konnte. Aufgrund dieser Einschlusskriterien wurden nur Patienten eingeschlossen, welche stationär behandelt worden waren. Fälle von Myokarditiden, welche subklinisch verliefen und deshalb im Akutstadium klinisch nicht vorstellig wurden, waren nicht vertreten. Des Weiteren war eine gewisse Vorselektion des Patientenkollektivs unumgänglich. Insgesamt 3 Patienten, bei denen trotz kardialer MRT im Akutstadium in der Zwischenzeit durch die Implantation eines Schrittmachers oder Defibrillators eine weitere MRTUntersuchung kontraindiziert war, wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Davon erhielt ein Patient einen Herzschrittmacher und zwei Patienten einen implantierbaren Cardioverter-Defibrillator (ICD). Da es sich bei diesen Patienten in der Regel um schwerwiegendere Erkrankungsverläufe der Myokarditis handelte, waren diese im Patientenkollektiv unterrepräsentiert und trugen so möglicherweise zu einer Überschätzung der Erholung von linksventrikulärer Funktion und Late Enhancement im Gesamtkollektiv bei. Ebenfalls für die Studienaufnahme ungeeignet waren Patienten, bei denen durch eine zwischenzeitlich neu aufgetretene Nierenfunktionsstörung die Gabe von Kontrastmittel kontraindiziert war. Hiervon war ein Patient betroffen. Auch Patienten, welche einen besonders fulminanten Verlauf aufwiesen und noch im Akutstadium transplantatpflichtig wurden oder verstarben, waren nicht vertreten. Dies betraf einen Patienten, der aufgrund höchstgradig eingeschränkter Pumpfunktion transplantiert werden musste und im weiteren Verlauf verstarb. Verglichene Parameter dieser Studie waren die linksventrikuläre Ejektionsfraktion und das Late Enhancement. Andere Parameter hingegen (Ear- 40 ly Enhancement, Myokardödem), die auch mittels kardialer MRT im Rahmen einer Myokarditis erhoben werden können, wurden nicht quantifiziert. Auch die neue technische Methode des T1-Mapping zur genauen Darstellung von Signalintensitäten eines Gewebes war nicht Bestandteil dieser Studie. Trotz der oben ausgeführten Limitationen der Studie konnte gezeigt werden, dass die LVEF von der Index- bis zur Follow-up-Untersuchung signifikant zunahm. Eine in diesem Zeitraum signifikante Abnahme wurde für das Ausmaß des LE beobachtet. Es konnte allerdings keine statistische Korrelation zwischen der Änderung des Ausmaßes des LE und der Änderung der LVEF hergestellt werden. Auch zwischen dem Ausmaß des LE zum Zeitpunkt der Indexuntersuchung und der Änderung der LVEF im Krankheitsverlauf konnte kein linearer Zusammenhang beobachtet werden. 4.4 Ausblick Durch die kardiale MRT wird eine hochpräzise Analyse der Funktion und Morphologie des Herzens ermöglicht. Ebenso können fokale Myokardnarben mittels Kontrastmittelanreicherung dargestellt werden. [13] Neue vielversprechende Möglichkeiten in der kardialen Bildgebung eröffnet die Entwicklung der sogenannten MOLLI-Sequenz (modified Look-Locker inversion recovery), über welche eine farbig kodierte Map vor und nach Kontrastmittelgabe generiert wird. Durch den zukünftigen Einsatz dieses sogenannten T1-Mapping besteht nun die Chance neben fokalen Myokardnarben, sichtbar als Late Enhancement, auch diffuse Fibroseareale im Myokard zu visualisieren. [22] Das T1-Mapping birgt außerdem großes Potential im Hinblick auf die charakteristisch vom Myokardödem geprägte frühe Phase der Myokarditis, da es extrazelluläre Flüssigkeit darstellen kann. [16] Die raschen technischen Fortschritte und Entwicklungen der letzten Jahre auf dem Gebiet der kardialen MRT-Bildgebung sind fester Bestandteil im gegenwärtigen klinischen Alltag geworden. Durch die Verbesserung der Bildqualität und die Einführung neuer Sequenzen gehört diese nicht- 41 invasive und strahlenbelastungsfreie Methode mittlerweile zum Standard der diagnostischen Verfahren bei Myokarditis. Auf diese Weise eröffnen sich neue Möglichkeiten für eine frühere und präzisere Diagnosestellung und damit unmittelbar verbunden neue Perspektiven für eine frühestmögliche und optimale Therapie, auch wenn die hier vorgelegte Arbeit zeigte, dass das Late Enhancement alleine keine Voraussage zur Erholung der linksventrikulären Funktion bei Patienten mit akuter Myokarditis gestattet. 42 5. Literaturverzeichnis 1. H. Abdel-Aty, P. Boye, A. Zagrosek, R. Wassmuth, A. Kumar, D. Messroghli, P. Bock, R. Dietz, M. G. Friedrich and J. SchulzMenger (2005). Diagnostic performance of cardiovascular magnetic resonance in patients with suspected acute myocarditis: comparison of different approaches. Journal of the American College of Cardiology 45:1815-1822 2. K. Alexander, W. G. Daniel, H.-C. Diener, M. Freund, H. Köhler, S. Matern, H. H. Maurer, B. A. Michel, D. Nowak, T. Risler, A. Schaffner, W. A. Scherbaum, G. W. Sybrecht, G. Wolfram, M. Zeitz and M. Flasnoecker (1999) THIEMEs INNERE MEDIZIN. Georg Thieme, Stuttgart, pp 1190-1195 3. R. G. Assomull, J. C. Lyne, N. Keenan, A. Gulati, N. H. Bunce, S. W. Davies, D. J. Pennell and S. K. Prasad (2007). The role of cardiovascular magnetic resonance in patients presenting with chest pain, raised troponin, and unobstructed coronary arteries. European heart journal 28:1242-1249 4. M. A. Blankenhorn and E. A. Gall (1956). Myocarditis and myocardosis; a clinicopathologic appraisal. Circulation 13:217-223 5. H. Childs and M. G. Friedrich (2011). Cardiovascular magnetic resonance imaging in myocarditis. Progress in cardiovascular diseases 54:266-275 6. M. Cocker and M. G. Friedrich (2010). Cardiovascular magnetic resonance of myocarditis. Current cardiology reports 12:82-89 43 7. J. N. Corvisart des Marets (1811) Essai sur les maladies et les lésions organiques du coeur et des gros vaisseaux. MéquignonMarvis, Paris 8. A. D'Ambrosio, G. Patti, A. Manzoli, G. Sinagra, A. Di Lenarda, F. Silvestri and G. Di Sciascio (2001). The fate of acute myocarditis between spontaneous improvement and evolution to dilated cardiomyopathy: a review. Heart (British Cardiac Society) 85:499504 9. G. W. Dec, I. Palacios, T. Yasuda, J. T. Fallon, B. A. Khaw, H. W. Strauss and E. Haber (1990). Antimyosin antibody cardiac imaging: its role in the diagnosis of myocarditis. Journal of the American College of Cardiology 16:97-104 10. R. Dennert, H. J. Crijns and S. Heymans (2008). Acute viral myocarditis. European heart journal 29:2073-2082 11. S. B. Deutschland (2010) Gesundheitsberichterstattung des Bundes. 12. Y. Drory, Y. Turetz, Y. Hiss, B. Lev, E. Z. Fisman, A. Pines and M. R. Kramer (1991). Sudden unexpected death in persons less than 40 years of age. The American journal of cardiology 68:1388-1392 13. I. Eitel and M. G. Friedrich (2011). T2-weighted cardiovascular magnetic resonance in acute cardiac disease. Journal of cardiovascular magnetic resonance : official journal of the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance 13:13 14. A. Fabre and M. N. Sheppard (2006). Sudden adult death syndrome and other non-ischaemic causes of sudden cardiac death. Heart (British Cardiac Society) 92:316-320 44 15. A. M. Feldman and D. McNamara (2000). Myocarditis. The New England journal of medicine 343:1388-1398 16. V. M. Ferreira, S. K. Piechnik, E. Dall'Armellina, T. D. Karamitsos, J. M. Francis, R. P. Choudhury, M. G. Friedrich, M. D. Robson and S. Neubauer (2012). Non-contrast T1-mapping detects acute myocardial edema with high diagnostic accuracy: a comparison to T2-weighted cardiovascular magnetic resonance. Journal of cardiovascular magnetic resonance : official journal of the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance 14:42 17. M. G. Friedrich, O. Strohm, J. Schulz-Menger, H. Marciniak, F. C. Luft and R. Dietz (1998). Contrast media-enhanced magnetic resonance imaging visualizes myocardial changes in the course of viral myocarditis. Circulation 97:1802-1809 18. M. G. Friedrich (2008). Tissue characterization of acute myocardial infarction and myocarditis by cardiac magnetic resonance. JACC Cardiovascular imaging 1:652-662 19. M. G. Friedrich, U. Sechtem, J. Schulz-Menger, G. Holmvang, P. Alakija, L. T. Cooper, J. A. White, H. Abdel-Aty, M. Gutberlet, S. Prasad, A. Aletras, J. P. Laissy, I. Paterson, N. G. Filipchuk, A. Kumar, M. Pauschinger and P. Liu (2009). Cardiovascular magnetic resonance in myocarditis: A JACC White Paper. Journal of the American College of Cardiology 53:1475-1487 20. J. Hennig and O. Speck (2011) High-Field MR Imaging. SpringerVerlag, Berlin Heidelberg 21. G. Herold (2012) Innere Medizin. Eigenverlag, Köln 45 22. L. Iles, H. Pfluger, A. Phrommintikul, J. Cherayath, P. Aksit, S. N. Gupta, D. M. Kaye and A. J. Taylor (2008). Evaluation of diffuse myocardial fibrosis in heart failure with cardiac magnetic resonance contrast-enhanced T1 mapping. Journal of the American College of Cardiology 52:1574-1580 23. S. A. Jackson and R. M. Thomas (2009) CT, MRT, Ultraschall auf einen Blick. Urban&Fischer Verlag, München 24. M. Jessup, W. T. Abraham, D. E. Casey, A. M. Feldman, G. S. Francis, T. G. Ganiats, M. A. Konstam, D. M. Mancini, P. S. Rahko, M. A. Silver, L. W. Stevenson and C. W. Yancy (2009). 2009 focused update: ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation 119:1977-2016 25. R. Kandolin, J. Lehtonen, K. Salmenkivi, A. Raisanen-Sokolowski, J. Lommi and M. Kupari (2013). Diagnosis, treatment, and outcome of giant-cell myocarditis in the era of combined immunosuppression. Circulation Heart failure 6:15-22 26. U. Kuhl, M. Pauschinger, T. Bock, K. Klingel, C. P. Schwimmbeck, B. Seeberg, L. Krautwurm, W. Poller, H. P. Schultheiss and R. Kandolf (2003). Parvovirus B19 infection mimicking acute myocardial infarction. Circulation 108:945-950 27. U. Kuhl, M. Pauschinger, M. Noutsias, B. Seeberg, T. Bock, D. Lassner, W. Poller, R. Kandolf and H. P. Schultheiss (2005). High prevalence of viral genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with "idiopathic" left ventricular dysfunction. Circulation 111:887-893 46 28. H. C. Lederhuber and V. Lange (2010) BASICS Kardiologie. Elsevier Urban & Fischer, München 29. J. W. Magnani and G. W. Dec (2006). Myocarditis: current trends in diagnosis and treatment. Circulation 113:876-890 30. H. Mahrholdt, C. Goedecke, A. Wagner, G. Meinhardt, A. Athanasiadis, H. Vogelsberg, P. Fritz, K. Klingel, R. Kandolf and U. Sechtem (2004). Cardiovascular magnetic resonance assessment of human myocarditis: a comparison to histology and molecular pathology. Circulation 109:1250-1258 31. H. Mahrholdt, A. Wagner, C. C. Deluigi, E. Kispert, S. Hager, G. Meinhardt, H. Vogelsberg, P. Fritz, J. Dippon, C. T. Bock, K. Klingel, R. Kandolf and U. Sechtem (2006). Presentation, patterns of myocardial damage, and clinical course of viral myocarditis. Circulation 114:1581-1590 32. J. Martin, K. Sarai, M. Schindler, A. van de Loo, M. Yoshitake and F. Beyersdorf (1997). MEDOS HIA-VAD biventricular assist device for bridge to recovery in fulminant myocarditis. The Annals of thoracic surgery 63:1145-1146 33. J. W. Mason, J. B. O'Connell, A. Herskowitz, N. R. Rose, B. M. McManus, M. E. Billingham and T. E. Moon (1995). A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. The Myocarditis Treatment Trial Investigators. The New England journal of medicine 333:269-275 34. C. L. Miklozek, C. S. Crumpacker, H. D. Royal, P. C. Come, J. L. Sullivan and W. H. Abelmann (1988). Myocarditis presenting as acute myocardial infarction. American heart journal 115:768-776 47 35. P. A. Monney, N. Sekhri, T. Burchell, C. Knight, C. Davies, A. Deaner, M. Sheaf, S. Baithun, S. Petersen, A. Wragg, A. Jain, M. Westwood, P. Mills, A. Mathur and S. A. Mohiddin (2011). Acute myocarditis presenting as acute coronary syndrome: role of early cardiac magnetic resonance in its diagnosis. Heart (British Cardiac Society) 97:1312-1318 36. A. J. Morguet, D. L. Munz, H. Kreuzer and D. Emrich (1994). Scintigraphic detection of inflammatory heart disease. European journal of nuclear medicine 21:666-674 37. J. Narula, B. A. Khaw, G. W. Dec, Jr., I. F. Palacios, J. F. Southern, J. T. Fallon, H. W. Strauss, E. Haber and T. Yasuda (1993). Brief report: recognition of acute myocarditis masquerading as acute myocardial infarction. The New England journal of medicine 328:100-104 38. W. R. Nitz, V. M. Runge and S. H. Schmeets (2011) Praxiskurs MRT. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 39. S. Pinger (2011) Repetitorium Kardiologie. Deutscher Ärzte-Verlag GmbH, Köln 40. P. Reimer, P. M. Parizel, J. F. M. Meaney and F. A. Stichnoth (2010) Clinical MR Imaging. Springer Verlag, Berlin Heidelberg 41. G. Sinagra, P. Maras, A. D'Ambrosio, D. Gregori, R. Bussani, F. Silvestri, T. Morgera, B. Pinamonti, A. Salvi, E. Alberti, A. Di Lenarda, G. Lardieri, S. Klugmann and F. Camerini (1997). [Clinical polymorphic presentation and natural history of active myocarditis: experience in 60 cases]. Giornale italiano di cardiologia 27:758-774 48 42. J. Steffel and T. F. Lüscher (2011) Herz-Kreislauf. Springer, Heidelberg, pp 78-81 43. C. Tschope, C. T. Bock, M. Kasner, M. Noutsias, D. Westermann, P. L. Schwimmbeck, M. Pauschinger, W. C. Poller, U. Kuhl, R. Kandolf and H. P. Schultheiss (2005). High prevalence of cardiac parvovirus B19 infection in patients with isolated left ventricular diastolic dysfunction. Circulation 111:879-886 44. D. Weishaupt, V. D. Köchli and B. Marincek (2009) Wie funktioniert MRI? Springer Medizin Verlag, Heidelberg 45. J. F. Woodruff (1980). Viral myocarditis. A review. The American journal of pathology 101:425-484 46. A. Zagrosek, H. Abdel-Aty, P. Boye, R. Wassmuth, D. Messroghli, W. Utz, A. Rudolph, S. Bohl, R. Dietz and J. Schulz-Menger (2009). Cardiac magnetic resonance monitors reversible and irreversible myocardial injury in myocarditis. JACC Cardiovascular imaging 2:131-138 49 6. Abkürzungsverzeichnis CMR cardiac magnetic resonance EKG Elektrokardiogramm GRE-Sequenz Gradientenecho-Sequenz HASTE Half Acquisition Single-Shot Turbo Spin Echo ICD implantierbarer Cardioverter Defibrillator IR inversion recovery KHK Koronare Herzkrankheit LE Late Enhancement LVEF linksventrikuläre Ejektionsfraktion MOLLI modified Look-Locker inversion recovery MRT Magnetresonanztomographie SSFP-Sequenz Steady-State free Precession-Sequenz TE echo time TI inversion time TR repetition time 50 7. Danksagung Beim ehemaligen Direktor der Medizinischen Klinik 2 des Universitätsklinikums Erlangen-Nürnberg, Herrn Prof. Dr. med. Werner G. Daniel, bedanke ich mich recht herzlich für die Überlassung des Themas. Ganz besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. Stephan Achenbach für die großartige Unterstützung, die kompetente Beratung und die sehr wertvollen Anregungen bei der Fertigstellung der Arbeit. Für die gute Zusammenarbeit und die Überlassung von Bildmaterial danke ich dem Radiologischen Institut des Universitätsklinikums ErlangenNürnberg. 51 8. Erklärung „Hiermit erkläre ich, dass die vorliegende Dissertation von mir in allen Teilen selbstständig angefertigt wurde und keine anderen als die angegebenen Quellen und Hilfsmittel benutzt wurden. Darüber hinaus erkläre ich, dass die Dissertation weder vollständig, noch teilweise einer anderen Fakultät mit dem Ziel vorgelegt wurde, einen akademischen Grad zu erwerben.“
