Renitec Appeal
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ANHANG I VERZEICHNIS DER BEZEICHNUNGEN, DER DARREICHUNGSFORM, DER STÄRKE DER ARZNEIMITTEL, DER ART DER ANWENDUNG, DER INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN, DER ART DER VERPACKUNG UND DER PACKUNGSGRÖSSEN IN DEN MITGLIEDSTAATEN 1 Mitgliedstaat Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen Phantasiebezeichnung/ Name Stärke Darreichungs- Art der form Anwendung Verpackung Packungsgröße Österreich Merck Sharp & Dohme G.m.b.H. Donau Citystr. 6 A-1220 Wien Kwizda Effingergasse 21 A-1160 Wien RENITEC 5 mg Tabletten RENITEC 10 mg Tabletten RENITEC 20 mg Tabletten MEPRIL MEPRIL MEPRIL 5 mg 10 mg 20 mg 5 mg 10 mg 20 mg Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 28 Tabletten 28 Tabletten 28, 98 Tabletten 28 Tabletten 28 Tabletten 28 Tabletten Belgien Merck Sharp & Dohme BV Chaussée de waterloo 1135 RENITEC RENITEC 2.5 mg 5 mg Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 1180 Bruxelles - Belgium RENITEC RENITEC 10 mg 20 mg Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 14 Tabletten 14, 28 Tabletten und 28 x 1 (Einzeldosis) 28, 56 Tabletten 28, 56, 98 Tabletten und 28 x 1 (Einzeldosis) Dänemark Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN H aarlem, Nederland RENITEC RENITEC RENITEC RENITEC 2.5 mg 5 mg 10 mg 20 mg Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 49 Tabletten 28, 98 Tabletten 28, 98 Tabletten 28, 98 Tabletten Finnland Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem, Nederland RENITEC RENITEC 2.5 mg 5 mg Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen RENITEC 10 mg Tabletten Zum Einnehmen RENITEC 20 mg Tabletten Zum Einnehmen ENALOC ENALOC ENALOC 5 mg 10 mg 20 mg Tabletten Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Flasche (Glas) Blisterpackung (Alu/Alu) Flasche (Glas) Blisterpackung (Alu/Alu) Flasche (Glas) Flasche (Glas) Flasche (Glas) Flasche (Glas) 49 Tabletten 28, 98 Tabletten 100 Tabletten 28, 98 Tabletten 100 Tabletten 28, 98 Tabletten 100 Tabletten 30, 100 Tabletten 30, 100 Tabletten 30, 100 Tabletten Oy Leiras Finland Ab Yliopistonkatu 34 A, PO Box 102 FIN-20101 Turku 2 Frankreich MSD-Chibret - 3 avenue Hoche 75114 Paris cedex 08 RENITEC cp sécable RENITEC cp sécable RENITEC cp sécable Enalapril MSD 5 mg Enalapril MSD 20 mg Enalapril Chibret 5 mg Enalapril Chibret 20 mg 2.5 mg 5 mg 20 mg 5 mg 20 mg 5 mg 20 mg Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 11 Tabletten 14, 28, 50 Tabletten 14, 28, 50 Tabletten 14, 28, 50 Tabletten 14, 28, 50 Tabletten 14, 28, 50 Tabletten 14, 28, 50 Tabletten XANEF Cor 2.5 mg XANEF 5 mg XANEF 10 mg XANEF 20mg RACEN Cor 2.5 mg RACEN 5 mg RACEN 10mg RACEN 20 mg PRES 2.5 mg PRES 5 mg PRES 10 mg PRES 20 mg 2.5 mg 5 mg 10 mg 20 mg 2,5 mg 5 mg 10 mg 20 mg 2,5 mg 5 mg 10 mg 20 mg Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 30, 50, 100, 300 Tabletten 30, 50, 100, 300 Tabletten 30, 50, 100, 300 Tabletten 30, 50, 100, 300 Tabletten 30, 50, 100, 300 Tabletten 30, 50, 100, 300 Tabletten 30, 50, 100, 300 Tabletten 30, 50, 100, 300 Tabletten 30, 50, 100, 300 Tabletten 30, 50, 100, 300 Tabletten 30, 50, 100, 300 Tabletten 30, 50, 100, 300 Tabletten Griechenland Vianex S.A, Tatoiou str., 18th Km Athens-Lamia National Road, 14671 N. Erithrea-Greece RENITEC RENITEC RENITEC VITOBEL VITOBEL VITOBEL 2.5 mg 5 mg 20 mg 2.5 mg 5 mg 20 mg Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 20, 30, 40 Tabletten 30 Tabletten 10 Tabletten 20, 30, 40 Tabletten 30 Tabletten 10 Tabletten Irland INNOVACE Tabletten 2.5 mg INNOVACE Tabletten 5 mg INNOVACE Tabletten 10 mg INNOVACE Tabletten 20 mg 2.5 mg 5 mg 10 mg 20 mg Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 2, 11, 28 Tabletten 2, 14, 28 Tabletten 28 Tabletten 28 Tabletten MSD-Chibret - 3 avenue Hoche 75114 Paris cedex 08 Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Lindenplatz 1, 85540 Haar Boehringer Ingelheim Pharma KG Binger Str., 55216 Ingelheim Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Herts, EN11 9BU, UK 3 INNOVACE Tabletten 40 mg 40 mg Tabletten Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) 28 Tabletten Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Via G. Fabbroni, 6 - 00191 Roma Istituto Gentili S.p.A. Via Mazzini, 112 56125 Pisa Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. V.le Shakespeare, 47 - 00144 Roma ENAPREN ENAPREN CONVERTEN CONVERTEN NAPRILENE 5 mg 20 mg 5 mg 20 mg 5 mg Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 28 Tabletten 14 Tabletten 28 Tabletten 14 Tabletten 28 Tabletten NAPRILENE 20 mg Tabletten Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) 14 Tabletten Merck Sharp & Dohme BV Chaussée de waterloo 1135 RENITEC RENITEC 2.5 mg 5 mg Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 1180 Bruxelles - Belgium RENITEC RENITEC 10 mg 20 mg Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 14 Tabletten 14, 28 Tabletten und 28 x 1 (Einzeldosis) 28, 56 Tabletten 28, 56, 98 Tabletten und 28 x 1 (Einzeldosis) Niederlande Merck Sharp & Dohme B.V., P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem Nederland RENITEC 5 mg RENITEC 10 mg RENITEC 20 mg RENITEC 40 mg 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 30, 50 Tabletten 30, 50 Tabletten 30, 50 Tabletten 30, 50 Tabletten Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Quinta da Fonte 19 Porto Salvo 2780-730 Paço de Arcos RENITEC 2.5 RENITEC 5 RENITEC 10 RENITEC 2.5 mg 5 mg 10 mg 20 mg Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 20, 60 Tabletten 20, 60 Tabletten 10, 60 Tabletten 30, 60 Tabletten Spanien MERCK SHARP & DOHME DE ESPAÑA, S.A. Josefa Valcarcel, 38, 28027 Madrid LABORATORIOS ABELLÓ, S.A. Josefa Valcarel, 38, 28027 Madrid IQUINOSA, Alpedrete, 24, RENITEC 5 mg 5 mg Tabletten Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) 10, 60 Tabletten RENITEC 20 mg ENALAPRIL ABELLÓ 5 mg ENALAPRIL ABELLÓ 20 mg PRESITAN 5 20 mg 5 mg 20 mg 5 mg Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 28, 500 Tabletten 10, 60 Tabletten 28 Tabletten 10, 60 Tabletten Italien Luxemburg 4 Schweden Vereinigtes Königreich 28045 Madrid SIGMA-TAU, S.A. Poligono Industrial Azque, Bolivia 15, Alcala de Henares 28806 Madrid URIACH, Dega Bahi, 59 08026 Barcelona PRESITAN 20 NAPRILENE 5 20 mg 5 mg Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 28 Tabletten 10, 60 Tabletten NAPRILENE 20 20 mg Tabletten Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) 28 Tabletten CRINOREN 5 mg CRINOREN 20 mg 5 mg 20 mg Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 10, 60 Tabletten 28 Tabletten Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem, Nederland RENITEC RENITEC 2.5 mg 5 mg Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen RENITEC 10 mg Tabletten Zum Einnehmen RENITEC 20 mg Tabletten Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Flasche (Glas) Blisterpackung (Alu/Alu) Flasche (Glas) Blisterpackung (Alu/Alu) Flasche (Glas) 49 Tabletten 28, 49, 98 Tabletten 100 Tabletten 28, 49, 98 Tabletten 100 Tabletten 28, 49, 98 Tabletten 100 Tabletten INNOVACE Tabletten 2.5 mg 2.5 mg Tabletten Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) 2, 11, 28 Tabletten INNOVACE Tabletten 5 mg 5 mg INNOVACE Tabletten 10 mg 10 mg INNOVAVE Tabletten 20 mg 20 mg Tabletten Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 2, 14, 28 Tabletten 28 Tabletten 28 Tabletten Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Herts, EN11 9BU, UK 5 Island Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem, Nederland RENITEC RENITEC RENITEC RENITEC 2.5 mg 5 mg 10 mg 20 mg Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 49 Tabletten 28, 98 Tabletten 28, 98 Tabletten 28, 98 Tabletten Norwegen Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem, Nederland RENITEC RENITEC RENITEC RENITEC RENITEC 2.5 mg 5 mg 10 mg 20 mg 2.5 mg + 10 mg Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Tabletten Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Zum Einnehmen Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) Blisterpackung (Alu/Alu) 11, 49 Tabletten 28, 49, 98 Tabletten 28, 49, 98 Tabletten 28, 49, 98 Tabletten 11 x (2.5 mg) + 14 x (10 mg) Tabletten 6 ANHANG II WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÜBERPRÜFUNG DES GUTACHTENS VOM 19. SEPTEMBER 2002, DIE VON DER EMEA VORGELEGT WURDEN 7 WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN Zusammenfassung der wissenschaftlichen Beurteilung von Renitec und damit verbundenen Bezeichnungen Aufgrund der Tatsache, dass das ursprüngliche Produkt Renitec und damit verbundenen Bezeichnungen in den verschiedenen Mitgliedstaaten der Europäischen Union wegen abweichender nationaler Entscheidungen nicht dieselbe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels haben, wurde von Frankreich am 31. Oktober 2000 ein Verfahren gemäß Artikel 30 der Richtlinie 2001/83 (entsprechend Artikel 11 der Richtlinie 75/319/EWG, einschließlich Änderungen, für Verfahren vor dem 18. Dezember 2001) eingeleitet, um die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Renitec und damit verbundene Bezeichnungen in ganz Europa zu harmonisieren. Der CPMP gab am 19. September 2002 ein Gutachten ab (siehe Anhang 1). Der Abschnitt Anwendungsgebiete der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wurde wie folgt angenommen: 4.1 Anwendungsgebiete · Hypertonie · Symptomatische Herzinsuffizienz · Prävention der symptomatischen Herzinsuffizienz bei Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (Ejektionsfraktion ≤ 35 %) (Siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften) Wissenschaftliche Schlussfolgerung zum Einspruch Gegen das Gutachten des CPMP vom 19. September 2002 wurde vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen am 15. November 2002 Einspruch erhoben. In seinem Schreiben vom 15. November 2002 legte der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Einspruchsbegründung gegen das Gutachten vom 19. September 2002 (siehe Anhang 2 des CPMPGutachtens vom 18. Dezember 2002) gemäß Artikel 32 Absatz 4 der Richtlinie 2001/83/EWG vor. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen wurde zu einer Anhörung auf der DezemberSitzung des CPMP eingeladen, teilte jedoch der EMEA mit, dass er zu dieser Anhörung nicht erscheinen wollte. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen war der Ansicht, dass das Gutachten vom 19. September 2002 überprüft werden sollte und der Abschnitt "Anwendungsgebiete" der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wie folgt lauten sollte: 4.1 · Anwendungsgebiete Hypertonie · Symptomatische Herzinsuffizienz; zur Senkung der Mortalität und Morbidität sowie zur Verringerung der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz und zur Verzögerung des Fortschreitens der Herzinsuffizienz. · Asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion (Ejektionsfraktion ≤ 35 %) zur Prävention der Entwicklung einer symptomatischen Herzinsuffizienz. (Siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften) Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen war der Auffassung, dass Abschnitt 4.1 Informationen über die genauen Behandlungsziele/-ergebnisse in Bezug auf die symptomatische 8 Herzinsuffizienz (siehe unterstrichenen Text oben) enthalten sollte. Solche im einzelnen angegebenen Behandlungsergebnisse in Abschnitt 4.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wurden früher in mehreren EU-Mitgliedstaaten genehmigt. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hob hervor, dass der CPMP eine uneinheitliche Politik in Bezug auf die Angaben in Abschnitt 4.1 praktiziere und dass die gesetzliche und zulassungsrechtliche Basis für die vorgeschlagenen Änderungen des Wortlauts unklar blieben. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen war mit dem abschließenden Beurteilungsbericht des CPMP im Anhang des CPMPGutachtens vom 19. September 2002 nicht einverstanden. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen stimmte jedoch dem Wortlaut der Anwendungsgebiete Hypertonie und Prävention der symptomatischen Herzinsuffizienz bei Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion zu. Nach Prüfung der vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen mit Schreiben vom 15. November 2002 vorgelegten Einspruchsbegründung und der anschließenden Beratung im Ausschuss kam der CPMP zu folgenden Schlussfolgerungen: Das Verfahren wurde von Frankreich gemäß Artikel 30 der Richtlinie 2001/83/EWG mit der “deutlich angegebenen Frage” an die EMEA verwiesen, die nationalen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels Renitec und damit verbundene Bezeichnungen insbesondere in Bezug auf die Abschnitte über Anwendungsgebiete, Dosierung und Gegenanzeigen zu harmonisieren. Während des Verfahrens sind keine klinisch oder wissenschaftlich relevanten Angaben aus der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels gestrichen worden. Im Rahmen der Harmonisierung sind einige Angaben umgestellt worden, zum Beispiel aus Abschnitt 4.1 in den Abschnitt 5.1. Hauptziel dieser Vorgehensweise ist die Erhöhung der Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Arzneimitteln innerhalb der EU durch die Harmonisierung der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. Gemäß der CPMP-Leitlinie über die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (1999) ist die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels die Basisinformation für Angehörige der Gesundheitsberufe über die sichere und wirksame Anwendung das Arzneimittels. Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels hat nicht die Aufgabe, allgemeine Ratschläge zur Behandlung von bestimmten Erkrankungen zu geben. Andererseits sollten bestimmte Aspekte der Behandlung, die die Anwendung des Arzneimittels oder seine Wirkungen betreffen, erwähnt werden. Die Leitlinie legt jedoch nicht fest, in welchem Abschnitt der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels die einzelnen Aspekte der Behandlung einschließlich ihrer Wirkungen dargelegt werden sollten. Darüber hinaus erlaubt die Leitlinie Querverweise zwischen einzelnen Abschnitten der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. Zum Abschnitt 4.1 “Anwendungsgebiete” heißt es in der CPMP-Leitlinie über die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels: “4.1 Anwendungsgebiete Das/die Anwendungsgebiet/e gibt/geben die Zielkrankheit an und unterscheidet/unterscheiden dabei zwischen Behandlung, Primärprävention, Sekundärprävention und diagnostischen Anwendungsgebieten. Sie gibt/geben erforderlichenfalls auch die Zielpopulation an.” Im Einklang mit der Leitlinie ist der CPMP der Ansicht, dass im Abschnitt 4.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels die Krankheit und/oder die Symptome angegeben werden sollten, für die das Arzneimittel bestimmt ist. Ergebnisse von klinischen Studien wie zum Beispiel vorgegebene klinisch relevante Endpunkte sollten in Abschnitt 5.1 aufgenommen werden. Es war nie die Absicht der Leitlinie über die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, alle relevanten klinischen Informationen über die Anwendungsgebiete des Arzneimittels in Abschnitt 4.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aufzunehmen, wie vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgebracht. Zwar ist die Aufnahme von Zielen/Ergebnissen in Abschnitt 4.1 nicht streng verboten, doch ist der Ausschuss der Ansicht, dass dies nur in Ausnahmefällen in Betracht gezogen werden kann und zwingende Begründungen vorgelegt werden sollten. Der CPMP ist nicht der Auffassung, dass im Falle von Renitec (Enalapril) solche besonderen Umstände vorliegen. 9 Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hob hervor, dass praktische Ärzte in der Lage sein sollten, alle einschlägigen Informationen über das Anwendungsgebiet eines bestimmten Arzneimittels in Abschnitt 4.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zu finden. Der CPMP ist der Ansicht, dass in Abschnitt 4.1 das Anwendungsgebiet allgemein formuliert und zwischen Behandlung, Prävention und/oder diagnostischen Anwendungsgebieten unterschieden werden sollte. Genauere Angaben sollten in Abschnitt 5.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels gemacht werden. Die Angaben in Abschnitt 5.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels sind allgemein verfügbar für Angehörige der Gesundheitsberufe, die wissen sollten, dass sie zusätzliche klinische Informationen in diesem Abschnitt der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels nachschlagen sollten, wenn sie beim Verordnen des Arzneimittels ausführlichere Informationen benötigen. Es sollte hervorgehoben werden, dass der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen nicht die Auffassung vertritt, dass die Angaben in Abschnitt 5.1 unzureichend sind. Der CPMP ist der Ansicht, dass sich die klinische Anwendung von Renitec (Enalapril) bei Patienten mit Herzinsuffizienz durch die Aufnahme oder Weglassung eines Satzes über das Therapieergebnis in Abschnitt 4.1 nicht wesentlich verändern würde. Überdies werden für alle im Rahmen des zentralisierten Verfahrens zugelassenen Arzneimittel sowie für Fälle, die an den Ausschuss verwiesen wurden, die wissenschaftlichen Schlussfolgerungen des CPMP publiziert. Dieses Verfahren stellt sicher, dass die Hintergrundinformationen und Daten, auf die sich die Entscheidung des CPMP stützt, öffentlich zugänglich sind. Wenn der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen den Verordnern darüber hinaus weitere Informationen (z. B. für Werbezwecke) zur Verfügung stellen will, steht es ihm frei, auf die beiden Abschnitte 4.1 und 5.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zu verweisen. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen bezog sich auf CPMP-Leitlinien sowie frühere Entscheidungen des CPMP für andere Arzneimittel und betonte, dass die Detailgenauigkeit der Angaben in Abschnitt 4.1 uneinheitlich sei. Zum Beispiel bei unlängst zugelassenen Arzneimitteln für das Anwendungsgebiet der Osteoporose ist in Abschnitt 4.1 angegeben, dass eine Wirkung auf Wirbel- oder Hüftfrakturen (periphere Frakturen) nachgewiesen worden ist. Damit sollte jedoch unterstrichen werden, dass keine Wirkung auf andere Frakturen nachgewiesen wurde. Dieses Beispiel verdeutlicht, dass in einigen Fällen Informationen über Behandlungswirkungen in Abschnitt 4.1 aufgenommen werden können, um dem Verordner klar zu machen, dass die klinischen Wirkungen und/oder die Zielpopulation eingeschränkt ist. Die Einschränkung der Zielpopulation wäre nicht offensichtlich, wenn nur die Zielkrankheit angegeben würde. Außerdem kann es in einigen Fällen notwendig sein, Therapieziele in Abschnitt 4.1 aufzunehmen, um eine eingeschränkte Wirksamkeit bei der Anwendung des Arzneimittels hervorzuheben. Diese besonderen Umstände gelten nicht für die allgemein bekannte Anwendung von Renitec (Enalapril) bei Herzinsuffizienz. In Leitlinien des CPMP über die Anforderungen an klinische Studien für Arzneimittel bei chronischer Herzinsuffizienz und für Antiarrhythmika wird angegeben, dass klinische Studien nicht nur eine Besserung der Symptome untersuchen sollten, sondern auch eine Wirkung auf Morbidität und Mortalität. Die Leitlinien sollen die klinischen Studien beschreiben, die für eine ordnungsgemäße Beurteilung der Wirkung eines bestimmten Arzneimittels erforderlich sind, und sich nicht auf mögliche besondere Angaben konzentrieren, die in den Abschnitt über die Anwendungsgebiete aufzunehmen sind. Obwohl zum Beispiel für Ibopamin bei Herzinsuffizienz und Antiarrhythmika der Klasse III eine Besserung der klinischen Symptome gezeigt wurde, ergaben Daten aus Morbiditäts/Mortalitätsstudien später insgesamt eine unerwünschte Wirkung. In bestimmten Indikationen kann es deshalb notwendig sein, das Anwendungsgebiet im Einklang mit der Art des therapeutischen Nutzens insgesamt einzuschränken, z. B. wenn nur die Symptome gebessert werden und keine vorteilhafte Wirkung auf Morbidität/Mortalität gezeigt werden konnte. Eine solche Einschränkung ist im Falle von Renitec (Enalapril) nicht notwendig. Des weiteren beleuchtete der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen den offensichtlichen Mangel an Einheitlichkeit bei Arzneimitteln ein und derselben therapeutischen Klasse. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen verwies auf die Unterschiede zwischen den akzeptierten 10 Texten des Anwendungsgebietes im Verfahren für (Enalapril) und anderen national zugelassenen Arzneimitteln, die Enalapril enthalten. Im Allgemeinen sollten die Texte in der Zusammenfassung der Merkmale von Arzneimitteln, die denselben wirksamen Bestandteil enthalten, einheitlich sein. In der Vergangenheit sind jedoch von den nationalen Behörden uneinheitliche Entscheidungen getroffen worden, wenngleich oftmals bewusst und mit einer klaren wissenschaftlichen Begründung. Deshalb können noch kleinere oder größere Unterschiede zwischen den Produktinformationen in verschiedenen Mitgliedstaaten bestehen. Das Verfahren für Renitec (Enalapril) wurde eingeleitet, um eine Einigung über einen gemeinsamen Text für die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zu erzielen. Ein solches Harmonisierungsverfahren liegt im Interesse des Patienten, da eine einheitliche Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zu einer einheitlicheren Packungsbeilage innerhalb der EU führt. Ziel der Harmonisierung ist die Einigung auf eine insgesamt einheitliche Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, und es ist deshalb nicht möglich, die Diskussion auf bestimmte Teile des Textes der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zu beschränken. Der CPMP hatte nicht die Absicht, relevante Informationen aus der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zu streichen, und der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hatte keine Einwände gegen Vorschläge, weniger relevante Informationen wegzulassen. Gemäß den oben dargelegten Erörterungen war es jedoch notwendig, Angaben über die klinischen Ergebnisse in relevantere Abschnitte der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels umzustellen. Außerdem wurde beim unlängst durchgeführten Verfahren gemäß Artikel 30 für ein Arzneimittel derselben Klasse ähnlich vorgegangen. Und bei anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln werden ebenfalls keine Behandlungsziele in Abschnitt 4.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels genannt. Nach dem Ergebnis des Verfahrens für Renitec (Enalapril) besteht das Ziel darin, auch die Texte der Zusammenfassung der Merkmale für andere Arzneimittel, die Enalapril enthalten, entsprechend der Zusammenfassung der Merkmale für Renitec (Enalapril) zu harmonisieren. Für national zugelassene Arzneimittel mit demselben wirksamen Bestandteil können die Mitgliedstaaten geeignete Maßnahmen ergreifen, um die Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels zu harmonisieren, oder alternativ dazu könnten die Mitgliedstaaten oder die Europäische Kommission ein weiteres Verfahren in Betracht ziehen, um dieses Harmonisierungsverfahren zu erzwingen. Der CPMP und der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen sind übereinstimmend der Ansicht, dass das Anwendungsgebiet "Symptomatische Herzinsuffizienz" aus wissenschaftlicher Sicht durch die Ergebnisse der SOLVD-Studie ausreichend belegt ist und damit den Anforderungen der Leitlinie über die Untersuchung der Herzinsuffizienz entspricht. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen war jedoch nicht einverstanden mit dem Beurteilungsbericht des CPMP, in dem festgestellt wird, dass der erwiesene Nutzen von Renitec allgemein auf die Klasse der ACE-Hemmer zutrifft, obwohl einige Präparate möglicherweise bei etwas anderen Populationen und Umständen dokumentiert worden sind. Das Anwendungsgebiet "Herzinsuffizienz" ist jedoch nur für diejenigen ACE-Hemmer zugelassen worden, bei denen sich tatsächlich ein therapeutischer Nutzen in klinischen Prüfungen gezeigt hat. Genaue evidenzbasierte Informationen und Angaben über Vorteile von Renitic (Enalapril) bezüglich einer Reduktion der Morbidität/Mortalität gegenüber anderen ACE-Hemmern bei der Behandlung der Herzinsuffizienz aus den Ergebnissen der durchgeführten klinischen Studien sollten in Abschnitt 5.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zusammen mit einer klaren Definition der Zielpopulation(en) beschrieben werden. Der CPMP ist nicht der Auffassung, dass die Umstellung von Angaben über klinische Ergebnisse aus Abschnitt 4.1 in Abschnitt 5.1 den Wert der Durchführung von großen klinischen Prüfungen zum Nachweis eines zusätzlichen Nutzens eines Arzneimittels untergraben würde, wie vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgebracht. Ferner argumentierte der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen, dass den Patienten durch die Umstellung von Ergebnisdaten aus Abschnitt 4.1 in Abschnitt 5.1 Nachteile entstehen würden. Es wurde vorgebracht, dass das Streichen dieser Angaben aus der Packungsbeilage den falschen Eindruck entstehen lassen könnte, dass die Vorteile von Enalapril nicht mehr bestehen, was das Vertrauen in die verordnete Medikation untergraben könnte. Der CPMP teilt diese Ansicht des 11 Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen nicht, weil das Anwendungsgebiet als solches nicht gestrichen worden ist. In einigen, aber nicht in allen Mitgliedstaaten ist das Ziel der Behandlung in der Packungsbeilage enthalten, mitunter ohne Unterscheidung zwischen symptomatischer und asymptomatischer Herzinsuffizienz. Es wurde vorgebracht, dass ohne die Erwähnung der Langzeitergebnisse eines Arzneimittels der Patient das Medikament bei einer Besserung der Krankheitssymptome absetzen könnte. Dies ist jedoch nicht belegt, und man darf annehmen, dass der verordnende Arzt den Patienten über die langfristige Dauer der Behandlung bei Herzinsuffizienz informiert hat. Der CPMP räumt ein, dass die Frage der Information des Patienten sehr wichtig ist, vertritt aber die Ansicht, dass sie auf der Ebene der Mitgliedstaaten erörtert werden sollte. Es wurde hervorgehoben, dass die Packungsbeilage nicht in den Geltungsbereich des Verfahrens für Renitec (Enalapril) fällt und die zuständigen nationalen Behörden dafür verantwortlich sind, die einschlägigen Angaben aus der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aufzunehmen. Gemäß den Empfehlungen der Arbeitsgruppe Qualitätskontrolle von Dokumenten (QRD) können allgemeine Informationen über Gesundheit/Krankheit in die Packungsbeilage aufgenommen werden. Informationen über die Krankheit sollten normalerweise auf eine patientenfreundliche Beschreibung der Abschnitte “Anwendungsgebiete” und “pharmakotherapeutische Gruppe” der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels beschränkt bleiben. Zusätzliche kurz gefasste Informationen über die Krankheit, wie z. B. Symptome, Zeichen, allgemeine Vorsichtsmaßnahmen und geeignete Behandlung oder sonstige Maßnahmen, sollten nur am Ende der Packungsbeilage eingefügt werden. Abschließend ist also festzustellen, dass alle Angaben, die der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen in Abschnitt 4.1 aufzunehmen beantragte, bereits an anderer Stelle in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels enthalten sind. Der CPMP ist der Auffassung, dass bestimmte Aspekte der Behandlung, die die Wirkungen von Arzneimitteln betreffen, stets in Abschnitt 5.1 beschrieben werden sollten, außer wenn zwingende Gründe vorliegen, die Anwendungsgebiete auf der Basis der Behandlungsziele oder der Ergebnisse von durchgeführten klinischen Studien abzuändern oder einzuschränken. Es sollte zum Beispiel belegt werden, dass die Aufnahme von Zielen/Ergebnissen in Abschnitt 4.1 das Anwendungsgebiet oder die Zielpopulation in einer Weise einschränkt, die nicht offensichtlich wäre, wenn nur die Zielkrankheit angegeben würde, oder dass die Angaben von entscheidender Bedeutung sind, um bestimmte Arten der Anwendung des Arzneimittels hervorzuheben. Nach Ansicht des CPMP hat der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen keine ausreichenden Argumente vorgelegt, die für die Annahme der Einspruchsbegründung sprechen. Es besteht deshalb kein Grund, das am 19. September 2002 ergangene ursprüngliche Gutachten für Renitec (Enalapril) in wesentlichen Punkten zu ändern. Bei den Beratungen innerhalb des CPMP war jedoch klar, dass der während des Verfahrens für Renitec (Enalapril) vereinbarte ursprüngliche Wortlaut geringfügig dahingehend geändert werden sollte, dass das Wort “Behandlung” zur Zielkrankheit/Zielpopulation hinzugefügt werden sollte, um das Element des Behandlungsziels aufzunehmen. Es wurde deshalb beschlossen, den Abschnitt 4.1 geringfügig in den Wortlaut “Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz“ und “Behandlung der Hypertonie” zu ändern und das Gutachten des CPMP vom 19. September 2002 entsprechend abzuändern. Der CPMP ist somit der Auffassung, dass der empfohlene Wortlaut der Anwendungsgebiete für Renitec wissenschaftlich belegt ist und der CPMP-Leitlinie über die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels entspricht. Die Weglassung von Therapiezielen/-ergebnissen aus dem Indikationstext und die Aufnahme dieser Angaben in Abschnitt 5.1 der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels schmälert nicht den Informationsgehalt für den Verordner. Der verabschiedete Text der Anwendungsgebiete für Renitec (Enalapril) lautet somit: 4.1 Anwendungsgebiete · Behandlung der Hypertonie. · Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz. 12 · Prävention der symptomatischen Herzinsuffizienz bei Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (Ejektionsfraktion ≤ 35 %). (Siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften) BEGRÜNDUNG FÜR DIE ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS In Erwägung folgender Gründe: · · · · · Der Umfang des Verfahrens war die Harmonisierung der Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels. Die vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen vorgeschlagene Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wurde auf der Grundlage der vorgelegten Unterlagen, der Angaben des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen bei einer Anhörung am 18. September 2002 und der wissenschaftlichen Beratungen im Ausschuss bewertet. Der CPMP gab sein Gutachten am 19. September 2002 ab. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen erhob Einspruch gegen das Gutachten des CPMP vom 19. September 2002. Der CPMP prüfte die vom Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen am 15. November 2002 vorgelegte Einspruchsbegründung. empfiehlt der CPMP, sein Gutachten vom 19. September 2002 abzuändern, um die oben dargelegten Änderungen in der in Anhang III dieses Gutachtens niedergelegten geänderten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels zu berücksichtigen. 13 ANHANG III ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 14 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS < RENITEC und weitere Produktbezeichnungen (siehe Anhang I)>, <Stärke>, Tabletten [Lokale Angaben] 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Tablette enthält <Stärke> mg Enalaprilmaleat [Lokale Angaben] Hilfsstoffe siehe unter 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Tabletten 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete - Behandlung der Hypertonie - Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz - Prävention der symptomatischen Herzinsuffizienz bei Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] £ 35 %) (Siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften) 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Resorption von < RENITEC > wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die Dosis sollte individuell dem Zustand des Patienten (siehe 4. 4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) und der Wirkung auf den Blutdruck angepasst werden. Hypertonie Die Anfangsdosis beträgt 5 mg bis maximal 20 mg Enalapril, je nach Schweregrad der Hypertonie und dem Zustand des Patienten (siehe unten). < RENITEC > wird einmal täglich verabreicht. Bei leichter Hypertonie beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5-10 mg. Bei Patienten mit stark aktiviertem ReninAngiotensin-Aldosteron-System (z. B. bei renaler Hypertonie, Salz- und/oder Volumenmangel, Herzdekompensation oder schwerer Hypertonie) kann es zu einem übermäßigem Blutdruckabfall bei Therapiebeginn kommen. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit 5 mg oder einer geringeren Dosis sowie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung einzuleiten. Eine vorausgegangene Therapie mit hoch dosierten Diuretika kann zu Volumenmangel führen, so dass die Gefahr einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalapril besteht. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit 5 mg oder einer geringeren Dosis einzuleiten. Wenn möglich sollten die Diuretika 2-3 Tage lang abgesetzt werden, bevor die Therapie mit < RENITEC > eingeleitet wird. Die Nierenfunktion und Serum-Kalium-Werte sollten überwacht werden. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 20 mg Enalapril täglich. Die maximale Erhaltungsdosis beträgt 40 mg Enalapril pro Tag. 15 Herzinsuffizienz/Asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion < RENITEC > wird bei der Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz üblicherweise zusätzlich zu Diuretika und – wenn angezeigt –Digitalis oder Betablockern angewendet. Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion beträgt die Anfangsdosis von < RENITEC > 2,5 mg. Die Therapie ist unter engmaschiger ärztlicher Überwachung einzuleiten, um die anfängliche Wirkung auf den Blutdruck zu ermitteln. Kommt es nach Einleitung einer Therapie mit < RENITEC > bei Herzinsuffizienz nicht zu einer symptomatischen Hypotonie oder ist diese behoben, sollte die Dosis schrittweise auf die übliche Erhaltungsdosis von 20 mg gesteigert werden. Die Erhaltungsdosis kann als Einzeldosis gegeben oder auf zwei Gaben verteilt werden, je nach Verträglichkeit. Diese Dosistitration sollte über einen Zeitraum von 2-4 Wochen erfolgen. Die Maximaldosis von 40 mg pro Tag wird auf zwei Gaben verteilt. Empfohlene Dosistitration von < RENITEC > bei Patienten mit Herzinsuffizienz/asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion Woche Woche 1 Dosis mg/Tag Tage 1 - 3: 2,5 mg/Tag* als Einzeldosis Tage 4 - 7: 5 mg/Tag auf 2 Gaben verteilt Woche 2 10 mg/Tag als Einzeldosis oder auf 2 Gaben verteilt Wochen 3 und 4 20 mg/Tag als Einzeldosis oder auf 2 Gaben verteilt *Besondere Vorsichtsmaßnahmen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter Diuretika sind zu beachten (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Vor und nach Beginn der Therapie mit < RENITEC > sollten Blutdruck und Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung), da über Hypotonie und (seltener) nachfolgendem Nierenversagen berichtet wurde. Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte – falls möglich - deren Dosis vor Beginn der Behandlung mit < RENITEC > verringert werden. Eine hypotone Reaktion bei Therapiebeginn mit < RENITEC > bedeutet nicht, dass auch während der Dauerbehandlung mit < RENITEC > solche Reaktionen auftreten werden und schließt die Weiterbehandlung mit dem Arzneimittel nicht aus. Serum-Kalium und die Nierenfunktion sollten ebenfalls überwacht werden. Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion Grundsätzlich sollten die Abstände zwischen den Anwendungen von Enalapril verlängert und/oder die Dosis reduziert werden. Kreatinin-Clearance (Kr-Cl) ml/min Anfangsdosis mg/Tag 30 < Kr-Cl < 80 ml/min. 5 - 10 mg 10 < Kr-Cl£ 30 ml/min. 2,5 mg Kr-Cl £10 ml/min. 2,5 mg an Dialyse-Tagen* Siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung – HämodialysePatienten. * 16 ** Enalaprilat ist dialysierbar. An dialysefreien Tagen richtet sich die Dosis nach der Blutdrucksenkung. Ältere Patienten Die Dosis sollte sich nach der Nierenfunktion des Patienten richten (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Nierenfunktionseinschränkung). Pädiatrische Patienten Die Daten aus klinischen Studien zur Anwendung von < RENITEC > bei pädiatrischen Patienten mit Hypertonie sind begrenzt (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften sowie 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). Bei Patienten, die Tabletten schlucken können, sollte die Dosis individuell dem Zustand des Patienten und der Blutdrucksenkung angepasst werden. Die empfohlenene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg für Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis < 50 kg und 5 mg für Patienten mit einem Körpergewicht ³ 50 kg. < RENITEC > wird einmal täglich angewendet. Die Dosierung sollte sich nach den Erfordernissen des Patienten richten, wobei ein Maximum von 20 mg/Tag für Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis < 50 kg und von 40 mg/Tag für Patienten ³ 50 kg nicht überschritten werden sollte (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). < RENITEC > wird nicht für Neugeborene und pädiatrische Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m2 empfohlen, da keine Daten dazu vorliegen. 4.3 Gegenanzeigen - - Überempfindlichkeit gegenüber Enalapril, einem der Bestandteile dieses Arzneimittels oder einem anderen ACE-Hemmer anamnestisch bekanntes, durch vorhergehende Therapie mit einem ACE-Hemmer ausgelöstes angioneurotisches Ödem hereditäres oder idiopathisches Angioödem 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft (siehe 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit) 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung - Symptomatische Hypotonie Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beobachtet. Bei hypertonen Patienten kommt es unter Therapie mit < RENITEC > eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, z. B. aufgrund einer Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen und 4.8 Nebenwirkungen). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz – mit oder ohne einhergehender Niereninsuffizienz – wurden symptomatische Hypotonien beobachtet. Insbesondere Patienten mit schweren Graden der Herzinsuffizienz, die als Ausdruck des Schweregrades ihrer Erkrankung eine Therapie mit hoch dosierten Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder Nierenfunktionseinschränkungen aufweisen, können davon betroffen sein. Bei diesen Patienten ist die Behandlung unter ärztlicher Überwachung einzuleiten und im weiteren Verlauf immer dann engmaschig zu überwachen, wenn die Dosis von < RENITEC > und/oder des Diuretikums neu eingestellt wird. Ähnlich ist auch bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen vorzugehen, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebralen Insult führen könnte. Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und – falls erforderlich – eine intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Behandlung, die normalerweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitution normalisiert hat. Bei manchen Herzinsuffizienz-Patienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck kann der systemische Blutdruck durch die Anwendung von < RENITEC > noch weiter absinken. Diese nicht 17 unerwartete Wirkung ist normalerweise kein Grund, das Arzneimittel abzusetzen. Wird der Blutdruckabfall symptomatisch, kann es notwendig werden, die Dosis von < RENITEC > zu reduzieren und/oder das Diuretikum und/oder < RENITEC > abzusetzen. Aorten- oder Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie ACE-Hemmer sollten wie alle Vasodilatatoren bei Patienten mit einer linksventrikulären Klappenobstruktion und Ausflussbehinderung mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei Kreislaufschock und hämodynamisch deutlicher Ausflussbehinderung sollte ihre Anwendung vermieden werden. Nierenfunktionsstörungen Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis von Enalapril der Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Die Wahl der Erhaltungsdosis richtet sich nach dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung. Eine routinemäßige Kontrolle von Serum-Kalium und Serum-Kreatinin erfolgt im Rahmen der üblichen medizinischen Betreuung dieser Patienten. Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrundeliegenden Nierenerkrankungen, einschließlich Nierenarterienstenose, wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von Enalapril berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Therapie ist ein Nierenversagen unter Enalapril-Therapie normalerweise reversibel. Bei manchen Hypertonikern ohne vorbestehende Nierenerkrankung kann es unter der Kombination von Enalapril mit einem Diuretikum zum Anstieg von Serum-Harnstoff und –Kreatinin kommen. Eine Dosisreduktion von Enalapril und/oder ein Absetzen des Diuretikums können erforderlich sein. In diesen Fällen ist an eine möglicherweise zugrundeliegende Nierenarterienstenose zu denken (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Renale Hypertonie). Renovaskuläre Hypertonie Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, einen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuffizienz zu entwickeln. Es kann zum Verlust der Nierenfunktion kommen, wobei oft nur leichte Veränderungen des Serum-Kreatinins bestehen. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen, vorsichtiger Titration und unter Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten. Nierentransplantation Hinsichtlich der Behandlung mit < RENITEC > von Patienten mit frischer Nierentransplantation bestehen keine Erfahrungen. Daher wird die Behandlung mit < RENITEC > für diese Patienten nicht empfohlen. Leberversagen Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beoabachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur fulminanten hepatischen Nekrose (manchmal mit letalem Ausgang) fortschreitet. Der Pathomechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, müssen den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend behandelt werden. Neutropenie/Agranulozytose Unter ACE-Hemmer-Therapie wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalapril soll bei Patienten mit Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol, Procainamid oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei vorstehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die 18 in einigen Fällen auch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Enalapril bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion zu berichten. Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem Angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden unter ACE-Hemmern einschließlich < RENITEC > berichtet. Sie können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie auftreten. In solchen Fällen ist < RENITEC > sofort abzusetzen. Der Patient ist sorgfältig zu überwachen, um eine vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung aus der Klinik sicherzustellen. In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, bildete sich die Symptomatik meist ohne Behandlung wieder zurück. Antihistaminika waren jedoch hilfreich bei der Linderung der Symptome. Angioneurotische Ödeme mit Beteilung des Kehlkopfes können letal verlaufen. Sobald Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, sodass eine Atemwegsobstruktion droht, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzuleiten (z. B. subkutane Gabe von 0,3 ml–0,5 ml Adrenalin [1:1.000 verdünnt]) und/oder sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zu treffen. Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet. Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch 4.3 Gegenanzeigen). Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte Selten kam es während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht. Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Apherese mit Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise unterbricht. Hämodialyse-Patienten Bei Anwendung von High-Flux-Membranen (z.B. AN 69°) im Rahmen einer Dialyse und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist daher entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertensivum einer anderen Substanzklasse zu verwenden. Diabetiker Bei diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollten im ersten Monat einer ACE-Hemmer-Therapie engmaschige Blutzuckerkontrollen erfolgen (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Antidiabetika). Husten Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei der Differentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden. Operation/Anästhesie Bei Patienten, die einer größeren Operation unterzogen werden oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhalten, hemmt Enalapril als Reaktion auf die kompensatorische 19 Reninsekretion die Bildung von Angiotensin II. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden. Hyperkaliämie Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration wurde bei manchen Patienten unter ACE-HemmerTherapie einschließlich Enalapril beobachtet. Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind: Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltiger Salzsubstitution sowie gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln, die zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen können (z. B. Heparin). Ist die gleichzeitige Anwendung mit einer der o.g. Substanzen angezeigt, wird eine regelmäßige Überwachung der Serum-Kalium-Werte empfohlen. Lithium Die Kombination von Lithium und Enalapril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Laktose < RENITEC > enthält weniger als 200 mg Laktose pro Tablette. Anwendung bei pädiatrischen Patienten Zur Anwendung von < RENITEC > bei Kindern über 6 Jahren mit Hypertonie liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit vor. Zu den anderen Indikationen gibt es keine Daten. Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik liegen für Kinder ab 2 Monaten vor (siehe auch 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung, 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften, und 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). < RENITEC > wird für Kinder ausschließlich für die Indikation Hypertonie empfohlen. < RENITEC > wird nicht für Neugeborene und für pädiatrische Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m3 empfohlen, da keine Daten dazu vorliegen (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Schwangerschaft und Stillzeit Enalapril sollte nicht im 1. Trimenon der Schwangerschaft angewendet werden. Im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft ist < RENITEC > kontraindiziert (siehe 4.3 Gegenanzeigen). Wird eine Schwangerschaft festgestellt, sollte die Therapie mit Enalapril baldmöglichst abgesetzt werden (siehe 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit). Während der Stillzeit wird die Anwendung von Enalapril nicht empfohlen. Ethnische Unterschiede Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalapril offenbar bei Patienten schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, vermutlich weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumpräparate ACE-Hemmer mildern den Kaliumverlust durch Diuretika. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serum-Kaliums führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überprüfung des Serum-Kaliums erfolgen (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika) Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu Volumenmangel und damit zum Risiko einer Hypotonie bei Therapiebeginn mit Enalapril führen (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Die hypotensive Wirkung kann durch Absetzen des 20 Diuretikums, einem Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung der Therapie mit Enalapril in niedriger Dosierung vermindert werden. Andere Antihypertensiva Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Antihypertensiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril verstärken. Auch die gleichzeitige Anwendung von Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken. Lithium Unter der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern und Lithium wurden reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentrationen und toxische Effekte berichtet. Eine gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die Serum-Lithium-Konzentrationen und damit das Risiko einer LithiumToxizität unter einer ACE-Hemmer-Therapie erhöhen. Die Anwendung von Enalapril mit Lithium wird deshalb nicht empfohlen; sollte diese Kombination aber erforderlich sein, sind die SerumLithium-Konzentrationen sorgfältig zu überwachen (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Trizyklische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika/Narkotika Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAIDs) Die Dauertherapie mit NSAIDs kann die antihypertensive Wirkung eines ACE-Hemmers abschwächen. NSAIDs und ACE-Hemmer wirken bezüglich des Anstiegs von Serum-Kalium additiv und können so zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese ist gewöhnlich reversibel. Selten kann es auch zu akutem Nierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten. Sympathomimetika Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen. Antidiabetika Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, so dass das Risiko einer Hypoglykämie besteht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf. Alkohol Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern. Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und Betablocker Enalapril kann problemlos gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in zur kardiovaskulären Prophylaxe geeigneten Dosierungen), Thrombolytika und Betablockern angewendet werden. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Enalapril sollte im 1. Trimenon der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wird eine Schwangerschaft geplant oder bestätigt, sollte die Umstellung auf eine alternative Therapie zum frühest möglichen Zeitpunkt eingeleitet werden. Zur Anwendung von ACE-Hemmern während der Schwangerschaft wurden keine kontrollierten klinischen Studien am Menschen durchgeführt. In einer begrenzten Fallzahl von Expositionen im 1. Trimenon kam es jedoch nicht zur Manifestation von Missbildungen entsprechend den unten beschriebenen toxischen Wirkungen beim Feten. 21 Enalapril ist während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft kontraindiziert. Eine längerdauernde Enalapril-Exposition im 2. und 3. Trimenon hat toxische Effekte beim menschlichen Feten (Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydramnion, verlangsamte Ossifikation der Schädelknochen) und beim Neugeborenen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) (siehe auch 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Sollte es im Verlauf des 2. oder 3. Trimenon zu einer Enalapril-Exposition gekommen sein, sind Ultraschalluntersuchungen zur Kontrolle der Nierenfunktion und des Schädels angeraten. Kinder, deren Mütter < RENITEC > eingenommen haben, sollten engmaschig hinsichtlich einer Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden. Enalapril ist plazentagängig. Es konnte jedoch mittels Peritonealdialyse aus dem Kreislauf des Neugeborenen erfolgreich in klinisch relevanten Mengen entfernt werden. Theoretisch könnte die Entfernung auch mittels Austauschtransfusion erfolgen. Stillzeit Enalapril und Enalaprilat gehen in die Muttermilch über; die Wirkungen auf den Säugling sind noch nicht untersucht worden. Daher wird die Anwendung von Enalapril nicht für stillende Mütter empfohlen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist zu beachten, dass gelegentlich Schwindel oder Schwächegefühl auftreten können. 4.8 Nebenwirkungen Folgende Nebenwirkungen wurden unter Enalapril berichtet: Störungen des Blut- und Lymphsystems: Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastische und hämolytische Anämie). Selten: Neutropenie, Abnahmen von Hämoglobin und Hämatokrit, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarksdepression, Panzytopenie, Lymphknotenschwellung, Autoimmunkrankheiten Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Diabetiker) Störungen des Nervensystems: Häufig: Kopfschmerzen, Depressionen Gelegentlich: Verwirrtheitszustände, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Vertigo Selten: verändertes Träumen, Schlafstörungen Augenleiden: Sehr häufig: Verschwommensehen. Funktionsstörungen des Herzens und der Gefäße: Sehr häufig: Schwindel Häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatische Hypotonie), Synkope, Myokardinfarkt oder zerebraler Insult, vermutlich infolge übermäßigen Blutdruckabfalls bei hochgefährdeten Patienten (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung), Schmerzen im Brustkorb, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Palpitationen Selten: Raynaud-Phänomen 22 Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen: Sehr häufig: Husten Häufig: Dyspnoe Gelegentlich: Rhinorrhö, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus/Asthma Selten: pulmonale Infiltrate, Rhinitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie Gastrointestinale Beschwerden: Sehr häufig: Übelkeit Häufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, Geschmacksveränderungen Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Appetitlosigkeit, Magenreizung, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus Selten:Stomatitis/aphthöse Ulzerationen, Glossitis Funktionsstörungen der Leber und der Galle: Selten: Leberversagen, Hepatitis – hepatozellulär oder cholestatisch, einschließlich hepatische Nekrose, Cholestase (einschließlich Ikterus) Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Häufig: Ausschlag, Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem: angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden berichtet (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythroderma Ein Symptomenkomplex wurde berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Nebenwirkungen einhergehen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgien/Myositis, Arthralgien/Arthritis, positive ANA-Titer, erhöhte BSG, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten. Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege: Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen, Proteinurie Selten: Oligurie Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust: Gelegentlich: Impotenz Selten: Gynäkomastie Allgemeine Störungen und Störungen an der Applikationsstelle: Sehr häufig: Asthenie Häufig: Müdigkeit Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Flush, Tinnitus, Unwohlsein, Fieber Untersuchungen: Häufig: Hyperkaliämie, Anstieg von Serum-Kreatinin Gelegentlich: Anstieg von Serum-Harnstoff, Hyponatriämie Selten: Anstieg der Leberenzyme, Anstieg von Serum-Bilirubin 4.9 Überdosierung Es liegen nur begrenzte Daten zu Überdosierungen beim Menschen vor. Als auffälligste Merkmale einer Überdosierung wurden bisher schwere Hypotonie (Eintritt etwa 6 Stunden nach Tabletteneinnahme) mit gleichzeitiger Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor berichtet. Als weitere Symptome im Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern können Kreislaufversagen, Elektrolytverluste, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten auftreten. 23 Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalapril wurden 100- bzw. 200-fach höhere SerumKonzentrationen von Enalaprilat als unter therapeutischen Dosen festgestellt. Zur Behandlung einer Überdosierung wird die intravenöse Infusion von Kochsalzlösung empfohlen. Im Falle eines Blutdruckabfalls soll der Patient in Schocklagerung gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit einer Angiotensin II-Infusion und/oder einer intravenösen Katecholamininfusion in Erwägung gezogen werden. Wurden die Tabletten erst kurz zuvor eingenommen, sollten Maßnahmen zur Elimination von Enalaprilmaleat getroffen werden (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Anwendung von Adsorbentien oder Natriumsulfat). Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Hämodialyse-Patienten). Bei therapierefraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Elektrolyt- und KreatininKonzentrationen im Serum sind ständig zu überwachen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, ATC-Code: C09A A02 < RENITEC > (Enalaprilmaleat) ist das Maleatsalz von Enalapril, einem Abkömmling von 2 Aminosäuren, L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine PeptidylDipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach Resorption wird Enalaprilmaleat zu Enalaprilat hydrolisiert, welches ACE hemmt. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Abnahme von Angiotensin II im Plasma. Dies führt zu einer erhöhten Plasmareninaktivität (infolge des Wegfalls der negativen Rückkopplung auf die Reninsekretion) und einer Abnahme der Aldosteronsekretion. ACE ist mit Kininase II identisch. Daher ist es möglich, dass < RENITEC > auch den Abbau von Bradykinin, einem stark vasodepressorischen Peptid, hemmt. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von < RENITEC > spielt, ist noch unklar. Der blutdrucksenkende Mechanismus von < RENITEC > wird zwar in erster Linie auf die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückgeführt; dennoch wirkt < RENITEC > sogar bei Patienten mit niedrigem Reninspiegel antihypertensiv. Die Anwendung von < RENITEC > bei hypertonen Patienten führt zu einer Blutdrucksenkung im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz signifikant ansteigt. Eine symptomatische orthostatische Hypotonie tritt selten auf. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalen Blutdrucksenkung führt. Ein abruptes Absetzen von < RENITEC > ging nicht mit einem übermäßigen Blutdruckanstieg einher. Eine wirksame Hemmung der ACE-Aktivität tritt normalerweise 2-4 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis von Enalapril ein. Das Einsetzen der antihypertensiven Wirkung wurde meist nach 1 Stunde, die maximale Blutdrucksenkung 4-6 Stunden nach Einnahme beobachtet. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. Unter den empfohlenen Dosierungen zeigte es sich jedoch, dass die antihypertensive und hämodynamische Wirkung mindestens 24 Stunden lang anhielt. Bei Patienten mit essenzieller Hypertonie zeigten hämodynamische Studien, dass die Blutdrucksenkung mit einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandes und einer Zunahme des Herzminutenvolumens einherging, die Herzfrequenz aber kaum verändert war. Nach Einnahme von < RENITEC > nahm die Nierendurchblutung zu, die glomeruläre Filtrationsrate blieb unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Salz- oder Flüssigkeitsretention. Bei Patienten, die vor Behandlung mit < RENITEC > eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch an. 24 In klinischen Kurzzeitstudien bei Patienten mit Nierenerkrankung mit und ohne Diabetes wurde nach Einnahme von Enalapril eine Abnahme der Albuminurie sowie der Urinausscheidung von IgG und Gesamtprotein beobachtet. Bei gemeinsamer Anwendung mit Diuretika vom Thiazidtyp sind die blutdrucksenkenden Wirkungen von < RENITEC > zumindest additiv. < RENITEC > kann die Entwicklung einer thiazidinduzierten Hypokaliämie verringern oder verhindern. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz unter Therapie mit Digitalis und Diuretika führte die Behandlung mit < RENITEC > (oral oder i. v.) zu einer Abnahme des peripheren Widerstandes und des Blutdruckes. Das Herzminutenvolumen nahm zu; die Herzfrequenz, die bei Herzinsuffizienzpatienten normalerweise erhöht ist, dagegen nahm ab. Der Lungenkapillardruck war ebenfalls reduziert. Die körperliche Belastbarkeit und der Grad der Herzinsuffizienz (nach den Kriterien der New York Heart Association) wurden ebenfalls verbessert. Diese Wirkungen blieben bei Langzeittherapie erhalten. Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Herzinsuffizienz verzögerte Enalapril die Progression der Dilatation/Vergrößerung des Herzens und der Herzinsuffizienz, erkennbar an der Reduktion des linksventrikulären enddiastolischen und systolischen Volumens und der Verbesserung der Ejektionsfraktion. In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie (SOLVD Präventionsstudie) wurde eine Population mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF < 35 %) untersucht. 4.228 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Plazebo (n=2.117) oder Enalapril (n=2.111). In der Plazebo-Gruppe kam es zu 818 Fällen von Herzinsuffizienz bzw. Todesfällen (38,6 %), in der Enalapril-Gruppe dagegen in 630 Fällen (29,8 %) (Risikoreduktion: 29 %; 95 % CI; 21-36 %; p<0,001). 518 Patienten der Plazebo-Gruppe (24,5 %) und 434 der Enalapril-Gruppe (20,6 %) starben an einer neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Herzinsuffizienz oder wurden deshalb ins Krankenhaus eingewiesen (Risikoreduktion: 20 %; 95 % CI; 9-30 %; p<0,001). In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebo-kontrollierten Studie (SOLVD Behandlungsstudie) wurde eine Population mit symptomatischer Herzinsuffizienz aufgrund systolischer Dysfunktion (EF< 35 %) untersucht. 2.569 Patienten, deren symptomatische Herzinsuffizienz konventionell behandelt wurde, wurden in eine Plazebo-Gruppe (n=1.284) oder eine Enalapril-Gruppe (n=1.285) randomisiert. In der Plazebo-Gruppe kam es zu 510 Todesfällen (39,7 %), im Vergleich dazu in der Enalapril-Gruppe zu 452 Todesfällen (35,2 %) (Risikoreduktion: 16 %; 95 % CI; 5-26 %; p=0,0036). In der Plazebogruppe kam es zu 461 Todesfällen kardiovaskulärer Ursache im Vergleich zu 399 Fällen in der Enalapril-Gruppe (Risikoreduktion: 18 %; 95 % CI; 6-28 %; p<0,002); dies ist vor allem auf eine Abnahme der Todesfälle aufgrund fortschreitender Herzinsuffizienz zurückzuführen (251 in der Plazebo-Gruppe vs. 209 in der Enalapril-Gruppe, Risikoreduktion 22 %, 95 % CI, 6-35 %). Weniger Patienten starben aufgrund einer Verschlechterung ihrer Herzinsuffizienz oder wurden deshalb ins Krankenhaus eingewiesen (736 in der Plazebo-Gruppe und 613 in der Enalapril-Gruppe; Risikoreduktion 26 %; 95 % CI 18-34 %; p<0,0001). Insgesamt senkte < RENITEC > in der SOLVD Studie bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion das Risiko, einen Myokardinfarkt zu erleiden um 23 % (95 % CI; 11-34 %; p<0,001) und das Risiko, aufgrund einer instabilen Angina pectoris ins Krankenhaus eingewiesen zu werden, um 20 % (95 %CI;9-29 %, p< 0,001). Bei pädiatrischen Patienten über 6 Jahren mit Hypertonie liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Enalapril vor. In einer klinischen Studie mit 110 hypertonen pädiatrischen Patienten im Alter von 6- 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Gewicht ³ 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73m2 und Patienten mit einem Gewicht < 50 kg entweder 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Enalapril pro Tag; Patienten mit einem Gewicht ³ 50 kg erhielten entweder 1,25 mg, 5 mg oder 40 mg Enalapril pro Tag. Die einmal tägliche Gabe von Enalapril senkte den Blutdruck in Abhängigkeit von der Dosis. Die dosisabhängige Blutdrucksenkung von Enalapril zeigte sich übereinstimmend in allen Subgruppen (Alter, Tanner-Stadium, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit). Allerdings scheinen die niedrigsten Dosierungen von 0,625 mg bzw. 1,25 mg – entsprechend durchschnittlich 0,02 mg/kg/Tag 25 – keine gleichmäßige blutdrucksenkende Wirksamkeit zu haben. Die Maximaldosis, die untersucht wurde, war 0,58 mg/kg/Tag (bis zu 40 mg). Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern unterschied sich nicht von dem bei Erwachsenen. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Enalapril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb einer Stunde erreicht werden. Nach oraler Einnahme von Enalapril in Tablettenform beträgt die Resorption ungefähr 60 %, basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin. Die Resorptionsrate nach oraler Einnahme von < RENITEC > wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrung im Magendarmtrakt beeinflusst. Nach der Resorption wird oral aufgenommenes Enalapril rasch weitgehend zu Enalaprilat hydrolisiert, einem potenten Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer. Die Spitzenplasmakonzentrationen von Enalaprilat zeigen sich ca. 4 Stunden nach oraler Gabe einer Enalapriltablette. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat nach oralen Mehrfachgaben beträgt 11 Stunden. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden die Steady-State-Serum-Konzentrationen von Enalaprilat ca. 4 Tage nach Therapiebeginn erreicht. Im Bereich der therapeutisch relevanten Konzentrationen liegt die Plasmaproteinbindung von Enalaprilat beim Menschen nicht über 60 %. Außer der Konversion zu Enalaprilat liegen keine weiteren Hinweise für einen signifikanten Metabolismus von Enalapril vor. Die Ausscheidung von Enalaprilat erfolgt überwiegend renal. Die Hauptbestandteile im Urin sind Enalaprilat, das ca. 40 % der Dosis ausmacht, und unverändertes Enalapril (ca. 20 %). Nierenfunktionseinschränkung Die Enalapril- und Enalaprilatexposition sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40-60 ml/min) war die Steady-State-AUC von Enalaprilat nach der Anwendung von 5 mg/Tag ca. doppelt so groß wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance £ 30 ml/min), war die AUC ca. achtmal größer. Die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehrfachdosen ist bei Niereninsuffizienz in diesem Stadium verlängert, das Erreichen des SteadyState ist verzögert (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Enalaprilat kann mittels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Enalaprilat ist mit einer Rate von 62 ml/min dialysierbar. Kinder und Jugendliche Eine pharmakokinetische Studie mit verschiedenen Dosierungen wurde bei 40 hypertonen Mädchen und Jungen im Alter von 2 Monaten bis zu 16 Jahren durchgeführt, die oral 0,07 – 0,14 mg/kg Enalaprilmaleat/Tag erhielten. Insgesamt ergab diese Studie bezüglich der Pharmakokinetik von Enalprilat keine größeren Unterschiede zwischen Kindern und den bekannten Daten von Erwachsenen. Die Daten weisen auf eine Vergrößerung der AUC (bei Normierung auf Dosen pro Körpergewicht) mit zunehmendem Alter hin; diese Vergrößerung der AUC ist jedoch nicht zu beobachten, wenn die Daten auf die Körperoberfläche normiert werden. Im Steady-State betrug die mittlere effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat 14 Stunden. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Aus den präklinischen Daten (übliche Untersuchungen zur pharmakologischen Verträglichkeit, zur Toxizität bei wiederholt verabreichten Dosen, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial) ergaben sich keine Hinweise auf eine besondere Gefährdung für den Menschen. Entsprechend den Studien zur Reproduktionstoxizität hat Enalapril keine Wirkungen auf Fruchtbarkeit und Fortpflanzung bei Ratten und wirkt nicht teratogen. In einer Studie, in der weibliche Ratten Enalapril vor der Paarung und während der Gestationszeit erhielten, kam es während der Säugeperiode zu einer 26 erhöhten Todesrate bei den Jungtieren. Es wurde nachgewiesen, dass die Substanz plazentagängig ist und in die Muttermilch übergeht. Die Klasse der ACE-Hemmer wirkt nachweislich fetotoxisch (Schädigung und/oder Tod des Feten), wenn sie im 2. oder 3. Trimenon gegeben werden. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe [Lokale Angaben] 6.2 Inkompatibilitäten [Lokale Angaben] 6.3 Dauer der Haltbarkeit [Lokale Angaben] 6.4 Besondere Lagerungshinweise [Lokale Angaben] 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses [Lokale Angaben] 6.6 Hinweise für die Handhabung [Lokale Angaben] 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER [Siehe Anhang I - lokale Angaben] 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION 27
