Cofaktoren und Vitamine - Philipps
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Ringvorlesung Bioorganische Chemie Kofaktoren Die Moleküle des Lebens Armin Geyer Cofaktoren und Vitamine Viele Enzyme benötigen sogenannte Cofaktoren, um ihre Funktion erfüllen zu können. 1. Metallionen: Zink für Carboxypeptidase A, Eisen für Hämoglobin 2. Organische Moleküle: Coenzyme Einige Coenzyme werden vom Protein nur vorrübergehend (transient) gebunden, andere sind permanent mit dem Protein verknüpft: Prosthetische Gruppen Holoenzym = Apoenzym + Cofaktor Fachbereich Chemie Philipps-Universität Einige Cofaktoren kann der Körper nicht selbst synthetisieren. Diese müssen mit der Nahrung aufgenommen werden: Vitamine und Spurenelemente. Vitamine sind die chemischen Vorstufen der Cofaktoren. 17. Dez. 2004 1 2 Cofaktoren und Cofaktoren und Vitamine Vitamine Die fettlöslichen Vitamine in unserer Nahrung: A, D, E, K Die wasserlöslichen Vitamine: B, C, H Nur ein wasserlösliches Vitamin ist kein Coenzym: Ascorbinsäure (Vitamin C) Konjugierte Doppelbindungen absorbieren Licht para-Chinone für Redox-Prozesse 3 4 Cofaktoren und Folsäure Vitamine H2N Mikroorganismen können Folsäure (Folat) synthetisieren Die wasserlöslichen Vitamine: B, C, H N N O HN CO2H N H N O N H Ein wichtiger Baustein dafür ist para-Aminobenzoesäure Gruppenübertragungen und Redoxprozesse CO2H H2N zusammen mit 2-Amino-6-methyl-4-oxo-pteridin und Glutaminsäure N N O HN N H2N CH3 OH O CO2H H2N N N Chemische Grundkörper: Zahlreiche weitere Stoffe werden mit der Nahrung aufgenommen. Z.B.: Die essentiellen Aminosäuren etc. H2N N N Heterozyklen: Pteridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridin N N Substituierte Aromaten: Anilin, Benzoesäure CO2H N N O OH N 5 Hemmung der Folsäuresynthese para-Aminobenzoesäure und Sulfonamide haben ähnliche molekulare Abmessungen. H N N HN H z.B. Carzenid Hauptwirkung: diuretisch, Nebenwirkung: ? O O O N S HO N H O S O H2N O H2N Cl S O O CH3 Sulfonamide stören den Stoffwechsel von Bakterien Sulfanilamid-Derivate sind antiinfektiöse Heilmittel H 6.9 A HO H Vom Cofaktor zum Medikament H 6.7 A 6 2.4 A 2.3 A Sulfonamid (Grundgerüst) para-Aminobenzoesäure H z.B. RP2254 Hauptwirkung: antiinfektiös Nebenwirkung: Krämpfe durch zu niedrigen Blutzucker, diuretisch etc... S N N N O H N O H H N O H z.B. RP2254 Hauptwirkung: antiinfektiös Nebenwirkung: Krämpfe durch zu niedrigen Blutzucker, diuretisch etc... H N S z.B. Tolbutamid Hauptwirkung: Antidiabetikum Nebenwirkung: diuretisch, bakteriostatisch O 7 S N N S N O H H N O S O 8 Folsäure Folsäure H2N Folsäure N HN H N H2N NH2R N O Folsäure wird in zwei Stufen über DHF (Dihydrofolsäure) zu THF (Tetrahydrofolsäure) reduziert. NADPH Der THF-Pool dient als Quelle für C1-Bausteine. +H+ H H2N DHF N Diese werden für den Aufbau unterschiedlicher Stoffklassen eingesetzt. H N H HN NH2R N O Glycinsynthase NADPH +H+ THF N N O Aufgaben: 1.) Sauerstofftransport im Hämoglobin 2.) Redox-Cofaktor in Monooxygenasen, Cytochrom c. Wechsel der Oxidationsstufe, kovalente Verknüpfung mit dem Enzym = H HN Häm H2N H H N HN NH2R O H N N H Wird im Körper gebildet. Nur das Eisen ist ein essentielles Spurenelement H2 C Glycin CO2 H N NH4+ N O Methylen-THF H N NH2R N H CO2 N5,N10- H H2N N HN Dihydrofolatreduktase H N H3N H2N O In dieser Form dient es als Cofaktor für den C1Metabolismus HN THF Dihydrofolatreduktase N C H2 NHR N10-Formyl-THF Histidin, Phosphatidylcholin etc.. NH2R 9 10 Häm Es gibt vier Möglichkeiten den Grundbaustein Porphobilinogen zum zyklischen Tetramer zu verknüpfen Häm Häm wird an einer C-C-Bindung zerschnitten zum Bilirubin (Gelbsucht, blaue Flecken). Dessen oxidierte Form ist das sehr viel besser lösliche Biliverdin. Weitere Porphyrine Konjugationsmuster natürlicher Uroporphyrinoide. Bilirubin schützt unsere Körperzellen vor Hydroperoxiden. 14 Cobalamin Vitamin B12 Grundkörper: Corrin Ringvorlesung Bioorganische Chemie DNA Die Moleküle des Lebens Armin Geyer Fachbereich Chemie Philipps-Universität 07. Jan. 2005 16 100 000 fache Vergrößerung 1 000 000 fache Vergrößerung zehn... DNA dreißig... DNA 10n fache Vergrößerung für Din A4 Projektionsfläche Seitenlänge = 100 Nanometer (1 nm = 10 17-9 m) ...millionenfach vergrößert 18 Ribosom Transkription DNA wird abgelesen 106 fache Vergrößerung http://www.rcsb.org/pdb/ 19 20 Digitalisierung von Information Das zentrale Dogma der Molekularbiologie Speicherung enormer Datenmengen mit einfachen Zeichen DNA ist der Bauplan, Proteine führen die zellulären Funktionen aus. Synthetische Liganden (Medikamente) können auf jeder Stufe eingreifen Computer: 0, 1 4-Bit Binärcode DNA:A, T, C, G Der genetische Code: Drei Basenpaare codieren eine Aminosäure: 64 Zeichen 21 DNA: desoxyribonucleic acid 22 Die Themen heute sind: Denaturierung und Renaturierung von DNA Supramolekulare Chemie der DNA: Chemische Modifikationen der Nucleobasen, der Pentosen und der Phosphodiester 23 24 N-Heterocyclen H2N N N Pteridin, Pyrimidin, Pyrazin N N O HN CO2H N H N O N N H Folsäure, ein Cofaktor (letzte Stunde!) N N N N Der Doppelstrang wird durch Wasserstoffbrücken zusammengehalten N CO2H Die Nucleobasen NH2 O N N N H N N HN H2N N N N H N N Purin, O NH2 C O Pyrimidin, Imidazol O CH3 HN N N H N H N G A O N H N N N H T (nur DNA) H2N HN O N H U (nur RNA) CO2H N Vgl. Histidin Aminosäure N H 25 B-DNA unter physiologischen Bedingungen Basenabstand: 3.4 A Durchmesser: 20 A 26 Das AT-Paar wird durch zwei HBrücken gehalten, das GC-Paar durch drei H-Brücken. Basenpaarung Wie verhalten sich synthetische Oligonucleotide mit anderen Nucleobasen? Uni: Erweiterung des genetischen Codes Klinik: Hochempfindliche HIVDiagnostik AEGIS Steve A. Benner Acc. Chem. Res. 2004 784 27 28 Groß genug für die direkte Beobachtung! Spektroskopische Charakterisierung Spektroskopische Charakterisierung 29 30 31 32 Ribose und Deoxyribose bilden das Rückgrat der DNA. Wie verhalten sich synthetische Oligonucleotide mit anderen Rückgratstrukturen? Uni: Molekulare Erkennung der DNA. DNA ist die einzige System mit einfachen Regeln der molekularen Erkennung. Weder für Aminosäuren, Zucker oder andere Bausteine besteht eine vergleichbare Komplementarität Klinik: Antisense-Therapie 33 34 Lebensdauer der DNA Es gibt sogar Quadruplex DNA Die DNA ist in der Zelle Schadstoffen und Strahlung ausgesetzt und muss konstant repariert werden. Dies ist ein normaler Vorgang für den es Reparaturenzyme gibt. Spontane Veränderung der Basen (Replikationsfehler etc) Chemische Veränderung der Basen Ionisierende Strahlung (Radikale) Umweltgifte (Benzo[a]pyren) Alkylierende Verbindungen (CH3I) Desaminierung (C zu U) Medikamente (Cyclophosphamid, cis-Platin) UV-Licht (Thymin-Dimere) Wird in Telomeren beobachtet. Biologische Bedeutung unbekannt. O P450 HO OH 35 36 Lebensdauer der DNA Lebensdauer der DNA Die DNA ist in der Zelle Schadstoffen und Strahlung ausgesetzt und muss konstant repariert werden. Dies ist ein normaler Vorgang für den es Reparaturenzyme gibt. Die DNA ist in der Zelle Schadstoffen und Strahlung ausgesetzt und muss konstant repariert werden. Dies ist ein normaler Vorgang für den es Reparaturenzyme gibt. Spontane Veränderung der Basen (Replikationsfehler etc) Chemische Veränderung der Basen Ionisierende Strahlung (Radikale) Umweltgifte (Benzo[a]pyren) Alkylierende Verbindungen (CH3I) Desaminierung (C zu U) Medikamente (Cyclophosphamid, cis-Platin) UV-Licht (Thymin-Dimere) 37 38 Lebensdauer der DNA Die DNA ist in der Zelle Schadstoffen und Strahlung ausgesetzt und muss konstant repariert werden. Dies ist ein normaler Vorgang für den es Reparaturenzyme gibt. UV-Licht induziert die Bildung von Cyclobutan-T-T Dimeren 39 40 (Dieses THF-Derivat kennen Sie aus der Vorlesung Cofaktoren) Photolyasen katalysieren die Spaltung von Thymindimeren 54kDa Cofaktoren FADH2 und N5, N10-Methylentetrahydrofolylglutamat Essen, Carell Science 3. Dez 2004, 1789 41 Medikamente zur gezielten DNA-Schädigung 42 Medikamente zur gezielten DNA-Schädigung Anti-Tumor- und Anti-Virus-Medikamente führen zu DNA-Schädigungen, die durch enzymatische Reparaturmechanismen nicht korrigiert werden können: Zelltod Anti-Tumor- und Anti-Virus-Medikamente führen zu DNA-Schädigungen, die durch enzymatische Reparaturmechanismen nicht korrigiert werden können: Zelltod Minor-groove und andere Minor-groove und andere DNA/RNA-bindende Moleküle: Distamycin und Netropsin Streptomycin und Kanamycin (Aminoglycoside) Distamycin DNA/RNA-bindende Moleküle: Distamycin und Netropsin Streptomycin und Kanamycin (Aminoglycoside) Interkalatoren: Bleomycin Interkalatoren: Bleomycin (Doppel)strangbruch: Mitomycine und Azinomycine cis-Platin, Cyclophosphamid Endiine (Doppel)strangbruch: Mitomycine und Azinomycine cis-Platin, Cyclophosphamid Endiine Nucleosid-Analoga (Antimetaboliten): 5-Fluorouracil 5-FU Azidothymidine AZT Aciclovir Nucleosid-Analoga (Antimetaboliten): 5-Fluorouracil 5-FU Azidothymidine AZT Aciclovir 43 Nucleic Acids Res, 1999, 27, 1837 44 Medikamente zur gezielten DNA-Schädigung Medikamente zur gezielten DNA-Schädigung Anti-Tumor- und Anti-Virus-Medikamente führen zu DNA-Schädigungen, die durch enzymatische Reparaturmechanismen nicht korrigiert werden können: Zelltod Minor-groove und andere DNA/RNA-bindende Moleküle: Distamycin und Netropsin Streptomycin und Kanamycin (Aminoglycoside) Interkalatoren: Bleomycin und Acridin (Doppel)strangbruch: Mitomycine und Azinomycine cis-Platin, Cyclophosphamid Endiine Nucleosid-Analoga (Antimetaboliten): 5-Fluorouracil 5-FU Azidothymidine AZT Aciclovir 45 46 Ethidiumbromid Anthracycline: Daunomycin Interkalation + Bindung des Phosphatrückgrates der DNA durch den Aminozucker Das Chinon katalysiert Radikalbildung (Hydroxylradikale) 47 48
