pool: 0003 09624 finfo.fehl.0003.09624.ps

Fachinformation
Zithromax 500 mg Filmtabletten
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Zithromax 500 mg Filmtabletten
Wirkstoff: Azithromycin
2. Verschreibungsstatus/
Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
3. Zusammensetzung des Arzneimittels
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Azalid-Antibiotikum
Azithromycin ist das erste Antibiotikum einer
chemisch als Azalide definierten Antibiotikaklasse, das durch Einfügung eines Stickstoffatoms in den Lakton-Ring von Erythromycin A erhalten wird. Die chemische Bezeichnung lautet 9-Deoxy-9a-aza-9a-methyl9a-homoerythromycin A; das Molekulargewicht beträgt 749.
3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil
1 Filmtablette enthält
524,10 mg Azithromycin 2 H2O,
entsprechend 500 mg Azithromycin.
3.3 Sonstige Bestandteile
Vorverkleisterte Stärke aus Mais, Calciumhydrogenphosphat, Croscarmellose-Natrium,
Magnesiumstearat, Natriumdodecylsulfat,
Lactose, Hypromellose, Titandioxid (E 171),
Triacetin.
4. Anwendungsgebiete
Dezember 2004
spcde-4v4zm-ft-500
Zur Behandlung folgender Infektionen, die
durch Azithromycin-empfindliche Erreger
hervorgerufen sind:
– Infektionen der oberen Atemwege, inklusive Sinusitis, Pharyngitis, Tonsillitis
(Azithromycin ist nicht das Mittel der ersten Wahl bei Tonsillitis oder Pharyngitis,
die durch Streptokokken verursacht sind.
Dies gilt auch für die Prophylaxe des
rheumatischen Fiebers. Es gibt bisher keine epidemiologischen Langzeituntersuchungen zur Wirksamkeit einer solchen
Prophylaxe bzw. zur Häufigkeit von eventuellen Spätschäden nach einer fünftägigen bzw. dreitägigen Therapie)
– Infektionen der unteren Atemwege, inklusive Bronchitis und Pneumonie
– Otitis media
– Haut- und Weichteilinfektionen
– unkomplizierte Genitalinfektionen durch
Chlamydia trachomatis oder Neisseria
gonorrhoeae (nicht multiresistente Stämme), wobei eine gleichzeitige Lues ausgeschlossen werden sollte.
5. Gegenanzeigen
Zithromax 500 mg Filmtabletten dürfen nicht
an Patienten mit nachgewiesener Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Azithromycin oder gegen Makrolid-Antibiotika wie z. B.
Erythromycin verabreicht werden.
Patienten mit schweren Lebererkrankungen
sollen Zithromax 500 mg Filmtabletten nicht
gegeben werden, da Azithromycin hauptsächlich hepato-biliär eliminiert wird. Eine
verbindliche Aussage zur Unbedenklichkeit
eines derartigen Einsatzes ist bisher noch
nicht möglich.
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Schwangeren und stillenden Frauen sollten
Zithromax 500 mg Filmtabletten nur bei vitaler Indikation gegeben werden, da eine abschließende Beurteilung der Sicherheit dieser Therapie zur Zeit noch nicht möglich ist.
Wegen einer bestehenden Kreuzresistenz
mit Erythromycin-resistenten grampositiven
Stämmen und den meisten Stämmen Methicillin-resistenter Staphylokokken sollten Zithromax 500 mg Filmtabletten in diesen Fällen nicht eingenommen werden.
Bei Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate 10 ml/
min) sollte man vorsichtig beim Einsatz von
Zithromax 500 mg Filmtabletten sein, da eine
Erhöhung der Azithromycin-Konzentrationen
um 33 % beobachtet wurde (vgl. Abschnitt
13.3 Pharmakokinetik).
6. Nebenwirkungen
Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen:
Sehr häufig (10 %), häufig (1 % bis
10 %), gelegentlich (0,1 % bis 1 %),
selten (0,01 % bis 0,1 %) und sehr selten (0,01 %).
Magen-Darm-Trakt:
Störungen in Form von Diarrhoen (selten mit
Dehydratation), weichen Stühlen, Obstipation, Dyspepsie, abdominellen Beschwerden (Schmerzen, Krämpfe), Anorexie, Übelkeit und Erbrechen traten häufig auf, Flatulenz gelegentlich. Bei schweren und anhaltenden Diarrhoen ist an eine unter Umständen lebensbedrohliche pseudomembranöse Kolitis zu denken. In derartigen Fällen
sind Zithromax 500 mg Filmtabletten sofort
abzusetzen, und eine geeignete Therapie
(z. B. mit Vancomycin 4 250 mg/die oral)
ist einzuleiten. Der Einsatz peristaltikhemmender Mittel sollte unterbleiben. In seltenen
Fällen wurde eine Verfärbung der Zunge beobachtet. Selten wurden Fälle von Pankreatitis berichtet.
Leber und Gallenwege:
Ein reversibler Anstieg von Leberenzymen
(Transaminasen, alkalische Phosphatase)
sowie des Bilirubins im Serum ist in seltenen
Fällen beobachtet worden. Selten wurden
Fälle von Leberfunktionsstörungen gemeldet, inklusive Hepatitis und cholestatischem
Ikterus, Leberzellnekrose und Leberversagen, selten mit letalem Verlauf.
Nieren:
Selten wurden interstitielle Nephritis und
akutes Nierenversagen berichtet.
Herz:
Hypotonie, Palpitationen, Verlängerung des
QT-Intervalls, Torsade de pointes und Arrhythmien, inklusive der von anderen Makroliden bekannten ventrikulären Tachykardien,
sind selten berichtet worden.
Blut und Blutkörperchen:
Gelegentlich wurden Blutbildveränderungen
(Neutropenie, Thrombozytopenie) beobachtet.
Sinnesorgane:
Unter Therapie mit Makrolid-Antibiotika wurden selten Hörstörungen berichtet. Bei einigen Patienten, die Azithromycin erhielten,
wurde ebenfalls über Hörstörungen einschließlich Hörverlust, Taubheit und/oder
Tinnitus berichtet. Viele dieser Berichte
standen im Zusammenhang mit Langzeitanwendungen hoher Dosen von Azithromycin
im Rahmen klinischer Studien. In der Regel
waren diese Erscheinungen in den Fällen, in
denen Informationen über den Verlauf verfügbar waren, reversibel.
Gelegentlich wurde über Geruchs- und/oder
Geschmacksbeeinträchtigungen berichtet.
Zentrales und peripheres Nervensystem:
Gelegentlich wurden Benommenheit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nervosität, Parästhesie und Schläfrigkeit berichtet. Selten
wurden Synkopen, Schwindel, Konvulsionen, wie sie von anderen Makroliden bekannt sind, und Überaktivität beobachtet.
Seltene Fälle von aggressivem Verhalten,
Agitiertheit, Unwohlsein, Asthenie und
Ängstlichkeit wurden gemeldet.
Haut:
In seltenen Fällen sind schwere Hautreaktionen, inklusive Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer, epidermaler Nekrolyse aufgetreten.
Bewegungsapparat:
In seltenen Fällen traten Arthralgien auf.
Überempfindlichkeitserscheinungen:
Unter der Behandlung mit Zithromax 500 mg
Filmtabletten kommen Überempfindlichkeitserscheinungen gelegentlich vor. Dazu
gehören Haut- und Schleimhautreaktionen
wie Rötungen mit und ohne Juckreiz, Urtikaria, selten Lichtempfindlichkeit und Ödeme.
Wie bei Erythromycin und anderen Makroliden wurden auch unter einer AzithromycinBehandlung in seltenen Fällen schwere allergische Reaktionen, inklusive reversibler
örtlicher Schwellungen der Haut, der
Schleimhäute oder der Gelenke (Angioödeme) und akuter allergischer Allgemeinreaktionen (Anaphylaxien, in einigen Fällen mit
fatalem Ausgang), berichtet. In einigen Fällen
traten die Symptome wieder auf und erforderten eine längere Beobachtungs- und
Therapiedauer.
Im Falle einer extrem seltenen, aber möglicherweise lebensbedrohlichen Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. anaphylaktischer
Schock) muss die Behandlung mit Zithromax 500 mg Filmtabletten sofort abgebrochen werden, und es müssen alle üblichen
Notfallmaßnahmen (z. B. Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroiden, Sympathomimetika sowie künstliche Beatmung, falls notwendig) ergriffen werden.
Sonstige:
Wie bei vielen anderen Antibiotika ist eine
Überwucherung durch unempfindliche Organismen inklusive Pilzen möglich. Gelegentlich treten Vaginitis und Candidosen auf.
Deshalb ist auf solche Zeichen zu achten
und gegebenenfalls eine geeignete Therapie
einzuleiten.
In präklinischen Studien mit sehr hohen Dosierungen kam es zu reversiblen Phospholipidosen. Es ergaben sich keinerlei Hinweise, dass dies Auswirkungen auf den üblichen Gebrauch beim Menschen haben
könnte.
1
Fachinformation
Zithromax 500 mg Filmtabletten
7. Wechselwirkungen mit
anderen Mitteln
Azithromycin/Antacida bzw. Magensäuresekretionshemmer
Mineralische Antacida sollten nicht zusammen mit Zithromax 500 mg Filmtabletten gegeben werden, da in einer Studie die Serumspitzenkonzentrationen von Azithromycin
um bis zu 25 % erniedrigt waren. Sie sollten
daher nur in einem zeitlichen Abstand von 2
bis 3 Stunden eingenommen werden. Das
Ausmaß der Resorption (Parameter: AUC)
war jedoch nicht erniedrigt.
Cimetidin hatte keinen Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption
von Azithromycin. Es kann daher gleichzeitig
mit Zithromax 500 mg Filmtabletten eingenommen werden.
Azithromycin/Cetirizin:
Bei gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin über
5 Tage mit 20 mg Cetirizin im Steady State
weder pharmakokinetische Wechselwirkungen noch signifikante Veränderungen des
QT-Intervalls zur Folge.
Azithromycin/Mutterkornalkaloide
Obwohl bisher keine entsprechenden Beobachtungen gemacht wurden, kann bei
gleichzeitiger Anwendung von Zithromax
500 mg Filmtabletten mit Dihydroergotamin
oder nichthydrierten Mutterkornalkaloiden
eine gefäßverengende Wirkung mit Durchblutungsstörungen besonders an Fingern
und Zehen nicht ausgeschlossen werden.
Sicherheitshalber sollte deshalb auf eine
konkomitante Gabe verzichtet werden.
Azithromycin/Virustatika:
Zu Wechselwirkungen mit antiviral wirksamen Arzneimitteln liegen keine ausreichenden Daten vor, um Dosisanpassungen empfehlen zu können. Folgende Substanzen
wurden untersucht:
– Zidovudin:
1000 mg als Einzeldosis und 1200 mg
bzw. 600 mg Azithromycin als Mehrfachdosis hatten nur geringe Auswirkungen
auf die Pharmakokinetik im Plasma und
Ausscheidung von Zidovudin bzw. seines
Glucuronid-Metaboliten im Urin. Durch
die Verabreichung von Azithromycin erhöhten sich aber die Konzentrationen von
phosphoryliertem Zidovudin, dem klinisch
wirksamen Metaboliten, in peripheren
mononuklearen Blutkörperchen. Die klinische Bedeutung dieses Ergebnisses ist
unklar, könnte aber für den Patienten von
Nutzen sein.
– Didanosin:
1200 mg/die Azithromycin über 14 Tage
führte bei 6 Probanden zu einer Erhöhung
der Cmax von gleichzeitig verabreichtem
Didanosin (200 mg, 2-mal täglich) um
44 % und der AUC um 14 %.
Azithromycin/Rifabutin:
Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Rifabutin veränderte die mittleren
Serumkonzentrationen beider Substanzen
nicht deutlich.
2
Eine Neutropenie wurde bei Personen beobachtet, die gleichzeitig Azithromycin und
Rifabutin erhalten hatten (vgl. Abschnitt 6.
Nebenwirkungen, unter ,,Blut und Blutkörperchen‘‘).
Azithromycin/Digoxin:
Von Makrolid-Antibiotika sind Wechselwirkungen mit Digoxin bekannt. Zu Zithromax
500 mg Filmtabletten liegen diesbezüglich
keine ausreichenden Erkenntnisse vor. Zu
beachten ist, dass es bei Digoxin zu einem
verzögerten Abbau im Darm mit erhöhten
Digoxin-Spiegeln kommen kann.
Azithroymcin interagiert nicht wesentlich mit
dem Cytochrom P450-System in der Leber.
Daher werden pharmakokinetische Interaktionen, wie sie von Erythromycin und anderen Makroliden bekannt sind, für Azithromycin nicht erwartet. Folgende Arzneimittel, die
über Cytochrom P450 verstoffwechselt werden, haben in klinischen Studien keine signifikanten Wechselwirkungen mit Azithromycin gezeigt: Atorvastatin, Carbamazepin, Efavirenz, Fluconazol, Indinavir, Methylprednisolon, Midazolam, Nelfinavir, Sildenafil, Triazolam, Trimethoprim/Sulfamethoxazol.
Azithromycin/Theophyllin
Weder pharmakokinetische noch klinische
Untersuchungen mit Azithromycin ergaben
einen Hinweis auf Interaktionen mit Theophyllin. Da zwischen Theophyllin und einigen
Makroliden Wechselwirkungen beschrieben
wurden, sollte man auch bei gleichzeitiger
Gabe von Azithromycin und TheophyllinDerivaten auf typische Erscheinungen erhöhter Theophyllin-Spiegel achten.
Azithromycin/Antikoagulanzien:
In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden ergab sich
kein Hinweis auf eine Beeinflussung der gerinnungshemmenden Wirkung einer einmaligen 15-mg-Dosis von Warfarin durch Azithromycin. Es liegen jedoch Berichte über
erhöhte Antikoagulation nach gleichzeitiger
Anwendung von Azithromycin und oralen
Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ vor. Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht nachgewiesen wurde, sollte über die Häufigkeit
der Prothrombinzeit-Kontrollen nachgedacht
werden.
Azithromycin/Ciclosporin:
In einer pharmakokinetischen Studie mit gesunden Probanden, die 500 mg Azithromycin täglich oral über 3 Tage erhielten und
dann eine Einzeldosis 10 mg/kg KG Ciclosporin oral einnahmen, waren die Cmax und
AUC0 – 5 von Ciclosporin signifikant erhöht.
Daher ist vor der gleichzeitigen Verabreichung dieser Medikamente Vorsicht geboten. Falls eine gleichzeitige Verabreichung
dieser Medikamente notwendig wird, sollten
die Ciclosporin-Spiegel überwacht und die
Dosis entsprechend angepasst werden.
Azithromycin/Terfenadin
In pharmakokinetischen Untersuchungen
ergaben sich keinerlei Hinweise auf eine Interaktion zwischen Azithromycin und Terfenadin. Über seltene Fälle wurde berichtet, in
denen die Möglichkeit einer derartigen
Wechselwirkung nicht ganz ausgeschlossen, andererseits aber kein spezifischer Beweis für eine solche Interaktion gefunden
werden konnte.
Azithromycin/andere Antibiotika:
Auf eine mögliche Parallelresistenz zwischen Azithromycin und Makrolid-Antibiotika (wie z. B. Erythromycin) sowie Lincomycin
und Clindamycin ist zu achten. Eine gleichzeitige Gabe von mehreren Präparaten aus
dieser Substanzgruppe ist deshalb nicht
empfehlenswert.
8. Warnhinweise
Bei anderen Makroliden wurde eine Verlängerung der Repolarisierung des Herzens
und des QT-Intervalls beobachtet, die zu Arrhytmien und Torsade de pointes führen
können. Bei Azithromycin ist ein ähnlicher
Effekt bei Patienten mit erhöhtem Risiko
einer verlängerten Repolarisierung des Herzens nicht völlig auszuschließen (s. a. 6. Nebenwirkungen).
9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Inkompatibilitäten sind bisher nicht bekannt.
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Erwachsene und Jugendliche über 45 kg
KG:
Dosierung zur Behandlung von
– Infektionen der oberen und unteren
Atemwege
– Otitis media
– Haut- und Weichteilinfektionen
Es wird 3 Tage lang einmal täglich 1 Zithromax 500 mg Filmtablette (500 mg Azithromycin) eingenommen.
Dosierung zur Behandlung von
– unkomplizierten Genitalinfektionen
durch Chlamydia trachomatis oder
Neisseria gonorrhoeae
Die Gesamtdosis beträgt 1 g Azithromycin,
die auf einmal eingenommen wird. Für diese
Indikation stehen Zithromax Uno, Kapseln
mit 4 Kapseln zur Verfügung.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (vgl. Abschnitt 13.3 Pharmakokinetik).
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung
erforderlich (vgl. Abschnitt 13.3 Pharmakokinetik).
Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht bis 45 kg KG steht Zithromax
Trockensaft zur Verfügung.
11. Art und Dauer der Anwendung
Zithromax 500 mg Filmtabletten können unabhängig von oder zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Filmtabletten werden
unzerkaut mit Flüssigkeit geschluckt.
12. Notfallmaßnahmen, Symptome und
Gegenmittel
Es existieren keine Daten zur Überdosierung. Eine Magenspülung und generelle
supportive Maßnahmen zur symptomatischen Therapie scheinen angezeigt.
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Fachinformation
Zithromax 500 mg Filmtabletten
13. Pharmakologische und toxikologische
Eigenschaften, Pharmakokinetik und
Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Azithromycin hemmt die ribosomale Proteinsynthese von Bakterien durch Bindung an
die 50s-Ribosomenuntereinheit und Verhinderung der Translokation von Peptiden.
Das antimikrobielle Wirkspektrum von Azithromycin umfasst die nachfolgend aufgeführten Erreger:
Grampositive Aerobier: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes (Gruppe A
β-hämolysierende Streptokokken), Streptococcus pneumoniae, α-hämolytische Streptokokken (Viridans-Gruppe) und andere
Streptokokken sowie Corynebacterium
diphtheriae. Es besteht eine Kreuzresistenz
mit Erythromycin-resistenten grampositiven
Stämmen, inklusive Streptococcus faecalis
(Enterokokken) und den meisten Stämmen
Methicillin-resistenter Staphylokokken.
Gramnegative Aerobier: Haemophilus influenzae und parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter species, Yersinia species, Legionella pneumophila, Bordetella
pertussis und parapertussis, Shigella species, Pasteurella species, Vibrio cholerae
und parahaemolyticus sowie Plesiomonas
shigelloides. Die Aktivität gegen Escherichia
coli, Salmonella enteritidis und typhi, Enterobacter species, Aeromonas hydrophila und
Klebsiella species ist unterschiedlich, weshalb Empfindlichkeitstestungen durchgeführt werden sollten.
Proteus, Serratia und Morganella species
sowie Pseudomonas aeruginosa sind üblicherweise resistent.
Anaerobe Bakterien: Bacteroides fragilis
und Bacteroides species, Clostridium perfringens, Peptococcus und Peptostreptococcus species, Fusobacterium necrophorum und Propionibacterium acnes.
Verursacher sexuell übertragbarer Erkrankungen: Chlamydia trachomatis, Treponema
pallidum, Neisseria gonorrhoeae und Haemophilus ducreyi.
Andere Erreger: Borrelia burgdorferi (Lyme
Disease), Chlamydia pneumoniae (TWAR),
Toxoplasma gondii, Mycoplasma pneumoniae und hominis, Ureaplasma urealyticum,
Pneumocystis carinii, Mycobacterium avium,
Campylobacter species sowie Listeria monocytogenes.
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Akute Toxizität:
Die akute Toxizität von Azithromycin ist gering. Die LD50 liegt nach oraler Gabe bei
Maus und Ratte bei über 2 g freier Base/kg,
bei parenteraler Gabe (i.p.) bei männlichen
Mäusen über 400 mg/kg und bei Ratten
über 500 mg/kg Körpergewicht.
Dezember 2004
13.2 Toxikologische Eigenschaften
Chronische Toxizität:
Die Azithromycin-Gewebespiegel in den bis
zu 6-monatigen Studien an Ratten und Hunden zeigten eine Abhängigkeit von Dosis
und Behandlungsdauer. Nach mehrfacher
Gabe von Dosen über 10 mg/kg KG stiegen
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die Konzentrationen bei beiden Spezies
überproportional. Bei diskontinuierlicher Gabe (10 Tage Substanzgabe, dann 10 Tage
ohne Azithromycin, dann wieder 10 Tage
Substanz usw.) von 30 mg/kg KG betrugen
die Azithromycin-Konzentrationen nach 100
Dosierungen nur 1/4 bis 1/2 der Werte, die
nach kontinuierlicher Behandlung über den
gleichen Zeitraum (182 Dosierungen) gemessen wurden.
Es wurden histopathologische Veränderungen gefunden, die als Phospholipidose bezeichnet werden. Hierbei handelt es sich um
die intrazelluläre Aufnahme von Azithromycin in Gewebelysosomen, die lichtmikroskopisch durch das Auftreten von zytoplasmatischen Vakuolen nachweisbar ist. Elektronenmikroskopisch stellen sich diese als vergrößerte Vakuolen dar, die ein lamellenartig
angeordnetes Muster von Myelinkörpern
beinhalten. Die Phospholipidose wurde mit
Ausnahme von Gehirn und Lunge in allen
Geweben gefunden, die untersucht worden
sind. Ihre Ausprägung war dosisabhängig,
und sie war nach Absetzen von Azithromycin reversibel.
Bei Ratten blieb die Phospholipidose nach
den Dosen 20 mg/kg KG/Tag (kontinuierliche Gabe) und 40 mg/kg KG/Tag (diskontinuierliche Gabe, Schema s. o.) über 6 Monate ohne Folgeerscheinungen für die Organe.
Bei Hunden, der empfindlichen Spezies, war
die Organtoxizität auf die Nieren (glomerulonephrose), die Leber (fokale Nekrosen der
Hepatozyten und Gallengänge) und die Gallenblase (Hyperplasie und fokale Nekrosen)
beschränkt. Das sind die Gewebe, in denen
nach 61 aufeinander folgenden Dosen von
100 mg/kg KG/Tag die höchsten Azithromycin-Konzentrationen erreicht worden sind
(bis über 5000 µg/g Gewebe). Nach diskontinuierlicher Gabe (Schema s. o., insgesamt
100 Dosen) mit der gleichen Dosis wurden
keine pathologischen Veränderungen in diesen Geweben gefunden. Nach Behandlung
mit Dosen über 20 mg/kg KG/Tag wurden
beim Hund folgende reversible Veränderungen von Laborparametern festgestellt: Anstieg der Transaminasen, Abnahme der Parameter des roten Blutbildes (Erythrozytenzahl, Hämatokritwert, Hämoglobinkonzentration), Auftreten atypischer eosinophiler Granulozyten und vakuoliger Lymphozyten, Proteinurie.
Kanzerogenität:
Kanzerogenitätsstudien mit Azithromycin
wurden nicht durchgeführt, da nur eine kurzzeitige Anwendung vorgesehen ist und keine Hinweise auf mutagene oder kanzerogene Eigenschaften vorliegen.
Reproduktionstoxizität:
In Tierexperimenten bezüglich einer Embryotoxizität wurden bei Mäusen und Ratten
keine teratogenen Effekte beobachtet. Bei
Ratten verursachten Dosen von 100 und
200 mg/kg KG/Tag leichte Verzögerungen
der mütterlichen Körpergewichtszunahme
und der fetalen Ossifikation. In der Peri- und
Postnatalstudie ergaben sich bei Ratten
leichte Retardierungen ab 50 mg/kg KG/Tag
(Verzögerungen der physischen Entwicklung und des Reflexverhaltens).
In Neonatalstudien zeigten Ratten und Hunde keine höhere Empfindlichkeit gegenüber
Azithromycin als erwachsene Tiere der jeweiligen Gattung.
Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff in die
Muttermilch übergeht.
Mutagenität:
In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen zum
Nachweis von Gen- und Chromosomenmutationen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.
13.3 Pharmakokinetik
Nach oraler Gabe werden die Plasmaspitzenspiegel nach 2 bis 3 Stunden erreicht,
die terminale Halbwertszeit entspricht weitgehend der Eliminationshalbwertszeit aus
den Geweben von 2 bis 4 Tagen. Bei älteren
Patienten (65 Jahren) wurden nach 5-tägiger Therapie geringfügig höhere AUC-Werte
gefunden als bei Personen unter 40 Jahren.
Die klinische Bedeutung erscheint so gering,
dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.
In tierexperimentellen Studien wurden hohe
Azithromycin-Konzentrationen in Phagozyten beobachtet, wobei in experimentellen
Untersuchungen während aktiver Phagozytose höhere Konzentrationen freigesetzt wurden als bei nicht stimulierten Phagozyten.
Dies führte im Tiermodell zu hoher Azithromycin-Konzentration am Ort der Infektion.
Studiendaten lassen eine nicht lineare Pharmakokinetik von Azithromycin im therapeutischen Bereich vermuten.
Azithromycin erreicht im Gewebe bis zu
50fach höhere Spiegel als im Plasma, ein
deutlicher Hinweis auf eine hohe Gewebeaffinität. In Zielgeweben wie Lungen, Tonsillen
und Prostata werden nach einer einzigen
500-mg-Dosis Konzentrationen über der
MHK90 der zu erwartenden Erreger erzielt.
Die Serumproteinbindung von Azithromycin
ist konzentrationsabhängig mit Werten von
12 % bei 0,5 µg/ml und 52 % bei 0,05 µg
Azithromycin/ml Serum. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (VVss) wurde
mit 31,1 l/kg errechnet.
Ungefähr 12 % einer i.v. verabreichten Dosis
werden innerhalb von 3 Tagen unverändert
ausgeschieden, der größte Teil während der
ersten 24 Stunden. Nach oraler Gabe wird
Azithromycin hauptsächlich unverändert
über die Galle ausgeschieden. Sehr hohe
Konzentrationen an unverändertem Azithromycin wurden in der Galle gefunden. Ebenso wurden 10 Metaboliten nachgewiesen,
die durch N- und O-Demethylierung, Hydroxilierung der Desosamin- und Aglykon-Ringe und Spaltung des Cladinose-Konjugats
erhalten werden. Entsprechende Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Metaboliten für die antimikrobielle Aktivität von
Azithromycin bedeutungslos sind.
Bei Patienten mit geringgradiger bis mäßiger
Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate 10 bis 80 ml/min) war die Pharmakokinetik
nach einmaliger oraler Gabe von 1 g Azithromycin unverändert. Bei schwerer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate 10
ml/min) ergaben sich statistisch signifikante
Unterschiede gegenüber nierengesunden
3
Fachinformation
Zithromax 500 mg Filmtabletten
Patienten in AUC0 – 120 (8,8 Mikrogramm·h/ml
vs. 11,7 Mikrogramm·h/ml), Cmax (1,0 Mikrogramm/ml vs. 1,6 Mikrogramm/ml) und CLr
(2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg).
Es gibt keine Anhaltspunkte für eine veränderte Serum-Pharmakokinetik von Azithromycin bei Patienten mit leichter (Class A) bis
mäßiger (Class B) Leberfunktionsstörung
verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei diesen Patienten scheint die
Azithromycin-Clearance im Harn erhöht,
dies eventuell um die verminderte Ausscheidung über die Leber zu kompensieren.
13.4 Bioverfügbarkeit
Azithromycin wird nach oraler Applikation im
ganzen Körper verteilt, die mittlere Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 37 %. Eine offene
randomisierte Crossover Studie mit 500 mg
Azithromycin, verabreicht als 500 mg Filmtabletten, bei 31 nüchternen gesunden Männern erbrachte im Vergleich zu den 250 mg
Kapseln folgende Ergebnisse:
500 mg
250 mg
Filmtabletten Kapseln
maximale Plasmakonzentration
(Cmax ) (µg/ml)
[CV]
0,47
[40,9 %]
0,43*
[46,2 %]
0,37
[42,7 %]
0,34*
[37,1 %]
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration
(Tmax ) [CV]
2,33
[35,8 %]
2,36
[37,3 %]
Fläche unter der
KonzentrationsZeit-Kurve
(AUC0 – 48)
(µg·h/ml) [CV]
3,35
[23,4 %]
3,25*
[20,8 %]
2,83
[28,8 %]
2,70*
[33,0 %]
18. Stand der Information
Dezember 2004
19. Name oder Firma und Anschrift der
pharmazeutischen Unternehmen
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizerstr. 1
76139 Karlsruhe
Tel.: (07 21) 61 01-90 00
Fax: (07 21) 62 03-90 00
und
HEINRICH MACK NACHF. GmbH & Co. KG
ein Unternehmen der PFIZER-Gruppe
Heinrich-Mack-Str. 35
89257 Illertissen
Tel.: (0 73 03) 12-0
Med./pharm. Abt.:
Pfizerstr. 1
76139 Karlsruhe
Tel.: (07 21) 61 01-90 00
Fax: (07 21) 62 03-90 00
und
GÖDECKE GmbH
ein Unternehmen der PFIZER-Gruppe
Pfizerstr. 1
76139 Karlsruhe
Tel.: (07 21) 61 01-90 00
Fax: (07 21) 62 03-90 00
und
PARKE-DAVIS GmbH
ein Unternehmen der PFIZER-Gruppe
Pfizerstr. 1
76139 Karlsruhe
Tel.: (07 21) 61 01-90 00
Fax: (07 21) 62 03-90 00
* logarithmischer Durchschnitt
Die qualitative und, im Verhältnis, quantitative Zusammensetzung der 500 mg Filmtablette entspricht der Filmtablette zu 250 mg.
14. Sonstige Hinweise
Azithromycin unterscheidet sich durch seine
hohe Gewebeaffinität von anderen Antibiotika. Die Gewebekonzentrationen übersteigen die Serumspiegel bis zum 50fachen
und die Halbwertszeiten im Gewebe rangieren zwischen 2 und 4 Tagen. Aus diesen
Gründen besteht ein Unterschied im Dosierungsschema von Zithromax 500 mg Filmtabletten gegenüber anderen antimikrobiellen Substanzen.
15. Dauer der Haltbarkeit
Zithromax 500 mg Filmtabletten sind 3 Jahre haltbar.
16. Besondere Lagerund Aufbewahrungshinweise
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Zentrale Anforderung an:
BPI Service GmbH
17. Darreichungsformen und
Packungsgrößen
Packung mit 3 Filmtabletten N 1
Klinikpackung (4 3 Filmtabletten)
4
FachInfo-Service
Postfach 12 55
88322 Aulendorf
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