17th Scientific Meeting
Werbung
17th. Scientific Meeting of the International Society of Hypertension 7 – 11 June 1998 Amsterdam Auszüge aus: − Angiotensin II Antagonists, G. McInnes, Science Press, 1998 − Angiotensin-II-rezeptor Blockade, P. Baumgart (Hsg.), Medikon, 1998 • • • • • • Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten hemmen Angiotensin-Rezeptoren vom Typ 1 („AT1Rezeptor-Blocker“) ACE ist mit Kininase identisch und nicht substratspezifisch – Viele der unerwüntschten NW der ACE-Hemmer (wie Husten, „First-dose-Hypotonie“, das seltene Angioöden) werden der Akkumulation anderer Peptide wie Bradykinin zugeschrieben Angiotensin II kann auch über andere Enzyme als ACE gebildet werden durch Angiotensin-II-Antagonisten wird im Ggs. zu den ACE-Hemmern der Angiotensin-II-Spiegel erhöht trotz fehlender First-dose-Hypotonie sollten vor Therapiebeginn ein Na+-/Volumenmangel korrigiert oder eine Diuretika-Therapie reduziert werden Forderung an AT1-Blocker: die Through to Peak-Ratio muß über 50% liegen Through to Peak-Ratio: Blutdrucksenkung am Ende eines Dosierungs-Intervalls (at through) dividiert durch die stärkste Blutdrucksenkung während des Dosisintervalls (at peak) abzüglich des Placebo-Effektes zu beiden Zeitpunkten – die Food and Drug Administration in den USA fordert, daß das Verhältnis der Wirkung am Ende eines Dosisintervalls zu der Maximalwirkung mindestens 50% betragen soll. • • sogar in den frühen Stadien der art. Hypertonie nimmt der Gefäßwiderstand in den Nieren zu, was zur Steigerung des system. Widerstandes beiträgt; im weiteren Verluaf der art. Hypertonie nimmt der renale Blutfluß ab, wobei die glomeruläre Filtrationsrate durch einen Anstieg des glomerulären Kapillardruckes und der Filtrationsfraktion normal bleibt: dadurch wird der Rückgang der Filtrationsrate verzögert, jedoch führt die glomeruläre Belastung evtl. zu einer zunehmenden Nierenfunktionseinschränkung D. m. und art. Hypertonie treten vermehrt gemeinsam auf: möglicherweise ist der Hyperinsulinismus eine Hauptursache der art. Hypertonie infolge Na+-Retention, Muskelzellwachstum und anderer Mechanismen Renin – Angiotensin – und Kallikrein – Bradykinin – System (RAS) • • • Faktoren, die das Blutvolumen, den renalen Perfusionsdruck oder die Na+-Serumkonzentration herabsetzen, aktivieren das System während Anstiege der o. a. Variabeln zu einer Suppression führen Hauptwirkungen von Angiotensin II: ∗ Vasokonstriktion (system. Widerstandsgefäße und Venen sowie efferente NierenArteriolen) ∗ Na+- und Flüssigkeitsretention (über Aldosteron- und ADH (= Vasopressin)-Freisetzung, direkte tubuläre Wirkung, Durst) ∗ Sympathicus- Aktivierung ∗ Zellwachstum (Herz-Myozyten, glatte Gefäß-Muskelzellen) Bradykinin ist ein starker Vasodilatator M. Ulrich 13. 06. – 16. 06. 98 2 • Angiotensin II stimuliert auch die Katecholamin-Freisetzung aus dem Nebennieren-Mark und sympathischen Neuronen Angiotensinogen Bradykininogen Renin Kallikrein CAGE (Angiotensin II generating enzyme) Angiotensin I Bradykinin ACE-Kininase II ProstaglandinSynthese andere Enzyme, z. B. Chymasen inaktive Peptide Angiotensin II Angiotensinase Angiotensin III AT – Rezeptor – vermittelte Wirkungen: • • arterioläres System ∗ Vasokonstriktion ∗ Mediahypertrophie der Gefäße • Gehirn / Nervensystem ∗ Vasopressin ↑ ∗ Sympathikus-Aktivität ↑ ∗ periphere Sympathicus-Transmission ↑ ∗ Durstgefühl ↑ • renales System ∗ Na+-Retention ↑ ∗ Kontriktion efferenter Arteriolen ∗ Aufrechterhaltung der GFR • Nebenniere ∗ Aldosteron-Freisetzung ↑ ∗ Katecholamin-Freisetzung ↑ • Herz ∗ Kontraktilität ↑ ∗ LVH die Enzym-Kaskade, die zur Bildung von Angiotensin II führt wird durch Renin initiiert; − folgende Faktoren führen zur Freisetzung von Renin: ∗ erhöhter Sympathicustonus in den Nieren ∗ erhöhter Nierenperfusionsdruck ∗ Na+ ↑, K+ ↓ ∗ weitere Hormone (Parathormon, Glucagon, VIP) ∗ lokale Faktoren (Prostaglandine, NO, Adenosin, Vasopressin) 3 • • • • • • ∗Diuretika, Vasodilatatoren, Blocker des Renin-Angiotensin-Systems − folgende Faktoren hemmen die Freisetzung von Renin: ∗ Angiotensin II (wichtigster Kontrollmechanismus) ∗ ANF ∗ Somatostatin ∗ RR ↓ ∗ Na+↓, K+ ↓ ∗ β-Blocker, zentral wirksame Sympathicolytica alle Komponenten des Renin-Angiotensin-Systems konnten auch auf zellulärer Ebene (Herz, Niere, Nebenniere, Gehirn) nachgewiesen werden, wobei dieses „Gewebe-System“ möglicherweise für die Langzeit-Wirkungen (art. Hypertonie,Gefäß- und Herz-Hypertrophie) verantwortlich ist und das „zirkulierende RAS“ für die kurzfristigen Wirkungen (Salz- und Wasser-Retention, Vasokonstriktion, pos. Inotropie) nicht-ACE-abhängige Stoffwechselwege zur Bildung von Angiotensin II: ∗ über die Chymase in Herz und Blutgefäßen ∗ über CAGE ∗ t-PA, Cathepsin G Angiotensin-Rezeptoren − beim Menschen sind die wichtigsten: ∗ AT1 ∗ AT2 (über seine Rolle ist wenig bekannt – soll antiproliferative Wirkungen haben – antagonisiert die Wirkungen des AT1- Rezeptors) − schnelle, funktionelle Wirkungen (Vasokontriktion, Aldosteronfreisetzung, Sympathicusaktivierung) − langsame strukturelle Wirkungen (Zellwachstum, Hypertrophie, Fibrose) über Aktivierung best. Gene ein Großteil der Gefäßhypertrophie ist auf den Bluthochdruck zurückzuführen, doch es scheint direkte trophische Effekte von Angiotensin II und von Katecholaminen auf dem Boden genet. Komponenten zu geben es gibt Hinweise, daß das RAS zur Hypertrophie cerebraler Gefäße beim Bluthochdruck beiträgt Angiotensin II führt zur Kontstriktion der efferenten Arteriolen der Glomerula – wahrscheinlich ist eine Hemmung des RAS (durch ACE-Hemmer oder AT1-Blocker) in der Nephroprotektion anderen Antihypertensiva überlegen, da der glomeruläre Druck durch diese Mittel über eine Dilatation der Vasa efferentia weiter gesenkt wird als durch die system. art. Drucksenkung alleine AT1-Blocker • • • • • pharmakokinet. Eigenschaften: − keine Akkumulation bei wiederholter Gabe − keine Dosisanpassung bei leichter bis mäßiggradiger Nierenisuffizienz notwendig, jedoch bei Leberinsuffizienz − bei alten Pat. ist eine Dosisanpassung nicht notwendig pharmakodynam. Eigenschaften: − reaktiver Anstieg von Renin, Angiotensin I und II − nur inkonstante Abnahme des Aldosteron-Spiegels, da anscheinend die Aldosteron-Bildung durch andere Stoffwechselwege moduliert wird − Abnahme des Sympathicotonus → kein Pulsanstieg − nur Losartan hat eine uricosorische Wirkung, wobei die klin. Relevanz noch unklar ist Arzneimittelinteraktionen: − sollten nicht mit kaliumsparenden Medikamenten gegeben werden Unterschiede zu ACE-Hemmern: − da es im Ggs. zu den ACE-Hemmern zu erhöhten Angiotensin II-Spiegeln kommt, werden die AT2-Rezeptoren stimuliert (bei ACE-Hemmern gehemmt): dadurch evtl. vermehrte antiproliferative Wirkung AT1-Blocker bei der Behandlung der art. Hypertonie: − langsamer Eintritt des antihypertensiven Effektes (bei Eprosartan z. B. setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von Tagen ein, der maximale Effekt stellt sich innerhalb von 2-3 Wochen ein) 4 • − die Nebenwirkungsrate und die Rate des Absetzens wegen Nebenwirkungen ist wie bei Placebos − sollen bei vermuteter Nierenarterienstenose oder bei einer Krea-Clearence < 20 ml / Min. nicht gegeben werden − nicht während einer Schwangerschaft − wahrscheinlich sind AT1-Blocker ähnlich wirksam bei Reduktion der LV-Hypertrophie und bei der Verhinderung des Remodellings nach Myocardinfarkt, jedoch stehen entsprechende Studienergebnisse noch aus − wahrscheinlich sind AT1-Blocker mindestens genauso effektiv bei Behandlung der Herzinsuffizienz wie ACE-Hemmer (wahrscheinlich auch weil die vasodilatatorische Wirkung des unter ACEHemmern erhöhten Bradykinin nicht sehr wichtig ist) − da Bradykinin zur Dilatation der glomerulären Vasa efferentia beiträgt, ist evtl. unter AT1Blockern die Abnahme der glomerulären Filtrationsrate geringer als unter ACE-Hemmern, die nephrorotektive Wirkung jedoch evtl. auch u. a. noch offene Frage: die Folgen einer chron. Stimulation der AT2-Rezeptoren ist noch unklar – AT1-Blocker sind nicht nur „ACE-Hemmer ohne Husten“ – es ist jedoch unklar, welche weitere relevante Vorteile sie haben „Teveten – Meeting“ • • • • • eine Kombination von AT1 – Blocker + ACE – Hemmern ist nach jetzigem Wissensstand nur in seltenen Fällen angezeigt; eine kleinere Studie mit 12 Patienten zeigte einen additiven Effekt, andere kleinere Studien haben das nicht gezeigt; evtl. könnte bei Remodeling-Problemen b. Herzinsuffizienz die Indikation für eine duale Therapie bestehen 50 – 60% der Antihypertensiva werden innerhalb von 5 – 6 Monaten wegen Nebenwirkungen abgesetzt Eprosartan (Teveten®) − kein Lebermetabolismus − keine Hemmung der hepat. Cytochrom-P450-Enzyme: hierdurch können potentielle ArzneimittelInteraktionen vermiden werden (z. B. im Ggs. zur Lorsartan kein Einfluß von Fluconazol auf die Pharmakokinetik) − (2/3) hepatische und (1/3) renale Ausscheidung − einziger AT1-Blocker, der die präsynaptische Sympaticus-Aktivität senkt: klin. Bedeutung ist noch unklar, möglicherweise wird der systol Druck besser gesenkt (auch Patienten mit isoliertem systol. Hypertonus müssen intensiv behandelt werden) − im Ggs. zu Lorsartan keine urikosurische Eigenschaften Pathophysiologie der art. Hypertonie in verschiedenen Altersgruppen − RR = HZV • TPR (totaler peripherer Widerstand) ∗ junge Patienten: MAP↑ = HZV↑ • TPR ⇒ β - Blocker ∗ mittelalte Patienten: MAP↑ = HZV • TPR↑ ∗ alte Patienten: MAP↑ = HZV↓ • TPR↑ alte Patienten: um 20% reduziertes intravasales Volumen (Durstzentrum↓) → Diuretika eher ungünstig β - Blocker Diuretika starker additiver Effekt geringer additiver Effekt ++ Ca • • - Antagonisten ACE - Hemmer alle Antihypertensiva haben eine Non-Responderrate von etwa 30% Linksherzhypertrophie − Risiko für einen plötzlichen Herztod ca. 6 x höher − konzentr. LV-Remodelling: Dicken von Septum und/oder Hinterwand / LVEDD > 0,45 : unab- 5 • • hängiger Prognosefaktor − Framingham-Studie: 25%ige Reduktion der Mortalität in 4 J. bei LVH-Regression − LVH-Regression abhängig von: ∗ RRsyst.↓ ∗ RRdiast.↓ ∗ Therapiedauer ∗ LVH-Ausmaß ∗ Medikamentenklassen: unter A II – Antagonisten ist die LVH-Regression stärker als unter β-Blockern A II - Antagonisten fördern die NO-Freisetzung Wirkung der Sartane tritt sehr langsam ein (~ 3 Wochen) Klinischer Wert der ambulanten Blutdruckmessung (ABPM), J.M. Mallion (Frankreich) Klinik-Hochdruck: klinische Relevanz? G. Mancia (Italien), Th. Pickering (USA) • • • 24-h-RR-Geräte − heute praktikablere Geräte − neue Entwicklungen: ∗ Positionsbestimmungen (Lagesensoren) →Dg. e. hypostat. Hypotension ∗ Aktimeter − Einschränkungen: ∗ diskontinuierliche Messung ∗ keine Messung während körperl. Betätigung „white coat hypertension“ (wch) − normaler RR bei 24-h-Messung und bei Selbstmessung und noch keine vorliegenden Endorganschädigungen − einige Studien belegen, daß der wch ∗ nicht zu Endorganschädigungen und ∗ nicht zu vermehrten cardiovasculären Ereignissen führt ∗ und nicht behandelt werden sollte ⇒ nur wenn Endorganschädigungen vorliegen, ABDM/Selbstmessungswerte erhöht sind und/oder weitere Risikofaktoren vorliegen, sollte behandelt werden − wch spricht jedoch auf Antihypertensiva kaum an – wenn man sich nicht für eine med. Therapie entscheidet, sollten Änderungen der Lebensführung empfohlen werden − es gibt jedoch Hinweise, daß der wch in einem hohen Prozentsatz in eine „richtige“ art. Hypertonie übergeht: wahrscheinlich sind die wch-Patienten eine heterogene Gruppe mit z. B. einem höheren Risiko f. cardiovasc. Ereignisse bei einem erhöhten Bodymass-Index − lt. PAMELA-Studie sind 15% der Hypertoniker „white-coat-hypertensives“ − es gibt auch Fälle, bei denen die RR-Werte in der Klinik niedriger als bei der ABDM sind − die Behandlung von wch ändert nicht die ABDM-Werte zirkadiane Blutdruckrhythmik − nächtl. RR-Abfall - bei ∗ „Non-Dippern“ < 10% ∗ „extremen Dippern“ > 20% − die Apoplexie-Rate ist bei Non-Dippern wesentlich höher als bei Dippern Antihypertensive Behandlung und Prävention der Demenz bei älteren Patienten mit isoliertem systol Bluthochdruck: die Syst-Eur-Ergebnisse (F. A. Forette, Frankreich) • Doppelblindstudie an nicht-dementen älteren (> 60 J.) Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie, die antihypertensiv mit Nitrendipin (+ evtl. Enalapril und Hydrochlorothiazid) behandelt wurden und anschließend jährlich mit dem MMSE- (mini mental state examination) Test untersucht wurden. ⇒ Die Inzidenz Demenz war in der behandelten Gruppe 57% niedriger!! 6 The Dutch renal artery stenosis intervention cooperative (DRASTIC) study (B. C. Van Jaarsveld, Niederlande) • Vergleich der Effektivität von PTRA (transluminaler renaler Angioplastie) mit medikamentöser antihypertensiver Behandlung bei Nierenarterienstenosen > 50% bzgl. der RR-Einstellung. ⇒ Bzgl. der Hypertonie-Einstellung hatte die PTRA keinen Vorteil gegenüber der medikamentösen Einstellung, jedoch erhält und verbessert die PTRA die Nierenfunktion. ⇒ Also ist eine Diagnostik zum Ausschluß einer Nierenarterienstenose bei art. Hypertonie nur dann sinnvoll, wenn die Nierenfunktion herabgesetzt ist. The Captopril Prevention Project (CAPPP) in hypertension (L. Hansen, Niederlande) • Die Studie verglich eine antihypertensive Behandlung mit Captopril vs. Diuretika und/oder βBlocker bzgl.cardiovasculärer Mortalität und Morbidität. ⇒ Die Rate von nicht-tödlichen TIA und Apoplexien lag in der Captopril-Gruppe höher – in allen anderen Endpunkten war Captopril günstiger. The Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study (L. Hansen, Niederlande) • • • Design: Prospektive, randomisierte, multizentrische Studie an 19.000 Patienten in 26 Ländern in Europa, Nord- und Südamerika, Asien. Ziel: a) Verhältnis von 3 diastolischen Ziel-Blutdruckwerten nach Behandlung (< 90, < 85 oder < 80 mm Hg) zur cardiovasculären Morbidität und Mortalität von Hypertonikern. b) Beurteilung der Wirkung von zusätzlich gegebener niedrig dosierten (75 mg) ASS oder Placebo Medikation: Antihypertensive Basismedikaton war 5 mg Felodipin, bei unzureichender Wirkung Zulage eines niedrig dosierten ACE-Hemmers oder β-Blockers → → stufenweise Steigerung, in der letzten Stufe Zulage eines zusätzlichen Antihypertensivums Ergebnisse − die größte Reduktion der Inzidenz cardiovasculärer Ereignisse (um 30%) trat bei einem diastol. RR-Wert von 82 mm Hg und einem systol. RR-Wert von 138 mm Hg auf − eine weitere Absenkung der RR-Werte hatte keine negativen Implikationen − durch die Zulage von 75 mg ASS konnte das Myocardinfarktrisiko um 30% und das Risiko von größeren cardiovasculären Ereignissen um 15% gesenkt werden bei einer erhöhten Indidenz von nicht tödlichen Blutungen (aber nicht von cerebralen Blutungen) − die Patientengruppe mit dem niedrigsten distol RR hatte die höchste Verbesserung der Lebensqualität (ermittelt mit dem PGWB- [psychological general well-being] Score) jedoch: die behandelten Hypertoniker wurden nicht in Untergruppen (z. B. Pat. mit einer KHK) untergliedert
