Neue Arzneimittel für Kleintiere 2007
Werbung
Neue Arzneimittel für Kleintiere 2007 I. U. Emmerich, F. R. Ungemach Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie (Leiter: Prof. Dr. F. R. Ungemach), Veterinärmedizinische Fakultät der Universität Leipzig Tierärztl Prax 2008; 36 (K): 311–322 Einleitung Mit diesemArtikel soll wie bereits in vorangegangenen Jahren ein Überblick über interessante Neuzulassungen auf dem Arzneimittelmarkt für Kleintiere gegeben werden (3–6, 10–12). Für die Auswahl der Präparate waren folgende Kriterien entscheidend: 1. Präparate mit Wirkstoffen, die erstmals für die Veterinärmedizin zugelassen wurden: a) Präparate mit Wirkstoffen, die bislang ausschließlich in humanmedizinischen Präparaten zugelassen waren und jetzt erstmals als veterinärmedizinische Präparate zur Verfügung stehen: ■ Prilactone® 40 mg, 80 mg Tabletten für Hunde (Spironolacton, Zulassung für Hunde) b) Präparate mit Wirkstoffen, die bislang weder in Humannoch in Tierarzneimitteln zugelassen waren: ■ Cerenia® 16 mg, 24 mg, 60 mg, 160 mg Tabletten für Hunde und Cerenia® 10 mg/ml Injektionslösung für Hunde (Maropitant, Zulassung für Hunde) ■ Prac-tic® 56,25 mg, 137,5 mg, 275 mg, 625 mg Lösung zum Auftropfen für sehr kleine, kleine, mittelgroße und große Hunde (Pyriprol, Zulassung für Hunde) ■ ProMeris® 160 mg/ml, 320 mg/ml Lösung zum Auftropfen für kleine und große Katzen (Metaflumizon, Zulassung für Katzen) ■ ProMeris® Duo 100,5 mg + 100,5 mg, 199,5 mg + 199,5 mg, 499,5 mg + 499,5 mg, 799,5 mg + 799,5 mg, 999 mg + 999 mg Lösung zum Auftropfen für kleine, mittelgroße, mittelgroße/große, große und sehr große Hunde (Metaflumizon in Kombination mit Amitraz, Zulassung für Hunde) ■ Slentrol® 5 mg/ml Lösung zum Eingeben für Hunde (Dirlotapid, Zulassung für Hunde) ■ Yarvitan® 5 mg/ml Lösung zum Eingeben für Hunde (Mitratapid, Zulassung für Hunde) ■ Ypozane® 1,875 mg, 3,75 mg, 7,5 mg, 15 mg Tabletten für Hunde (Osateron, Zulassung für Hunde) 2. Präparate mit Wirkstoffen, die für weitere Tierarten zugelassen wurden: ■ Rapinovet® (Propofol, Zulassung für Katzen) 3. Präparate, die aufgrund ihrer neuen Darreichungsform, ihrer erweiterten Indikation oder anderer Kriterien interessant sind: ■ Cortavance® 0,584 mg/ml, Spray (Lösung) zur Anwendung auf der Haut für Hunde (Hydrocortisonaceponat, neuer Hydrocortisonester, bisher nur Hydrocortisonacetat in Dermamycin-Augencreme und Dermamycin-Hautcreme für Hunde zugelassen) ■ Metacam® 0,5 mg/ml Suspension zum Eingeben für Katzen (Meloxicam, neue Darreichungsform für Katzen: Suspension zur oralen Eingabe, bislang nur als Injektionslösung für Katzen) ■ Rilexine® 200 mg/g orale Paste (Cephalexin, neue Darreichungsform für Hunde: Paste zur oralen Eingabe, bislang nur als Tablette für Hunde) 4. Neu zugelassene humanmedizinische Präparate. Wirkstoffe, die nicht für Tiere zugelassen sind, dürfen nur im Therapienotstand für Kleintiere umgewidmet werden. Aufgrund fehlender Erfahrung in der Veterinärmedizin sind jedoch sowohl toxische als auch therapeutische Effekte nur schwer einschätzbar (12). Da aber Entwicklungen auf dem Humanarzneimittelmarkt mittelfristig Eingang in die Veterinärmedizin finden können, sollen auch interessante neue Humanarzneimittel vorgestellt werden: ■ Antibiotika Retapamulin (Altargo® Salbe): neues Pleuromutilin, topisch formuliert ■ Antidiabetika Exenatide (ByettaTM Injektionslösung): erstes Inkretinmimetikum; Sitagliptin (Januvia® Filmtablette): erster Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4)-Inhibitor ■ Antimykotika Anidulafungin (Ecalta® Infusionslösung): neues Echinocandin-Antimykotikum ■ Diagnostika Perflutren (OptisonTM Injektionssuspension): neues Kontrastmittel der Ultraschallbildgebung am Herzen ■ Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Aliskiren (Rasilez® Filmtablette): erster peroral bioverfügbarer Renin-Inhibitor ■ Zytostatika Nelarabin (Atriance® Infusionslösung): neuer Antimetabolit zur Therapie von akuter lymphoblastischer T-ZellLeukämie (T-ALL) und lymphoblastischem T-Zell-Lymphom (T-LBL); Trabectedin (Yondelis® Infusionslösungskonzentrat): neues Zytostatikum („orphan drug“) zur Therapie von Weichteilsarkomen Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 311 ALLGEMEINES © 2008 Schattauer GmbH ALLGEMEINES 312 Neue Arzneimittel für Kleintiere 2007 I. U. Emmerich, F. R. Ungemach Präparate mit Erstzulassung in der Tiermedizin Cerenia® Tabletten und Injektionslösung für Hunde Das Antiemetikum Maropitant ist der erste Neurokinin-1(NK1-)Rezeptorantagonist, der für Tiere zugelassen wurde. Maropitant gibt es in den zwei Darreichungsformen Tablette und Injektionslösung. Die Tabletten erhielten für Hunde eine Zulassung zur Vorbeugung von Erbrechen, einschließlich Erbrechen verursacht durch Chemotherapie sowie zur Behandlung von Erbrechen in Verbindung mit Cerenia® Injektionslösung und in Kombination mit anderen unterstützenden Maßnahmen und zur Vorbeugung von Erbrechen bei Reisekrankheit. Die Injektionslösung wurde zur Vorbeugung von Erbrechen mit Ausnahme von Erbrechen bei Reisekrankheit und zur Behandlung von Erbrechen in Kombination mit unterstützenden Maßnahmen für Hunde zugelassen (15). NK1-Rezeptorantagonisten repräsentieren ein relativ neues antiemetisches Wirkprinzip. Unter Antiemetika im engeren Sinn werden Wirkstoffe verstanden, die direkt im Zentralnervensystem (ZNS) am Brechzentrum und/oder an der damit verbundenen, außerhalb der Blut-Hirn-Schranke gelegenen Area postrema angreifen, wobei diese zentrale antiemetische Wirkung bei verschiedenen Verbindungen durch periphere Wirkungen auf die Magenmotilität unterstützt wird (25). In der Chemorezeptoren-TriggerZone (CTZ) der Area postrema wird die Erregung über DopaminD2-Rezeptoren, serotoninerge 5-Hydroxytryptamin(HT)3-Rezeptoren und Neurokinin-(NK)1-Rezeptoren vermittelt (25). Maropitant ist ein Vertreter der NK1-Rezeptorantagonisten und unterdrückt in der CTZ der Area postrema und im Gastrointestinaltrakt die emetische Wirkung des Neuropeptids Substanz P, dem eine zentrale Rolle im Brechvorgang zugeschrieben wird (15). Damit wirkt es als NK1-Rezeptorantagonist wie Neuroleptika und sonstige D2-Antagonisten sowie 5-HT3-Antagonisten bevorzugt bei Erbrechen, das durch in der Blutbahn befindliche emetisch wirksame Substanzen ausgelöst wird. Hierzu zählen das metabolische und arzneimittelinduzierte Erbrechen (25). Aufgrund der Wirkungsweise von Maropitant können Anzeichen der Übelkeit, die mit der Reisekrankeit einhergehen, einschließlich übermäßigem Speicheln und Lethargie, während der Behandlung bestehen bleiben (15). Für Hunde stehen neben Maropitant als antiemetisch wirksame Stoffe nur noch das Neuroleptikum Acepromazin und das H1-Antihistaminikum Diphenhydramin zur Verfügung. Von diesen besitzen nur Acepromazin als Sedalin® mite (Tabletten) und Maropitant als Cerenia® (Tabletten und Injektionslösung) eine Zulassung als Antiemetikum. Nach oraler Gabe von 2 mg Maropitant/kg KM an Hunde wurden wirksame Plasmaspiegel nach einer Stunde und maximale Plasmaspiegel von 81 ng/ml nach knapp 2 Stunden erreicht (15). Die Eliminationshalbwertszeit betrug dosisabhängig 4–5,5 Stunden, die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von 2 mg/kg 23,7%. Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Verabreichung lag bei 4,4–7 l/kg (15). Maropitant akkumulierte nach wiederholter oraler Verabreichung bei Hunden und wurde zu über 99% an Plasmaproteine gebunden (15). Es wird in der Leber des Hundes durch die Cytochrom-P450-Isoformen CYP2D15 und CYP3A12 abgebaut (15). Nur ein geringer Anteil des resorbierten Maropitant wurde von Hunden renal eliminiert (15). Cerenia® sollte nach einer Mahlzeit, jedoch nicht zusammen mit Futter verabreicht werden, da durch Verabreichung auf leeren Magen beim Hund Erbrechen auslöst werden könnte (15). Da keine Studien zur Embryo- und Reproduktionstoxizität an der Zielspezies vorliegen, sollte die Anwendung von Maropitant bei trächtigen oder laktierenden Hündinnen sowie bei Hunden, die jünger als 16 Wochen sind, nur nach vorheriger Nutzen-RisikoAbwägung durch den behandelnden Tierarzt erfolgen (15). Bei Überdosierung von mehr als 20 mg Maropitant/kg KM wurden Erbrechen, deutlich vermehrter Speichelfluss und wässriger Kot beobachtet (15). Zur Vorbeugung und Therapie von Erbrechen, das nicht durch die Reisekrankheit bedingt ist, wird Maropitant bei Hunden einmal täglich über maximal 5 Tage in einer Dosierung von 2 mg/kg KM eingegeben bzw. 1 mg/kg KM subkutan injiziert (15). Die antiemetische Wirkung der Einzeldois beträgt 24 Stunden (15). Zur Vorbeugung von Erbrechen bei Reisekrankheit beträgt die ausschließlich oral zu verabreichende Dosis für Hunde 8 mg/kg KM einmal täglich über maximal 2 Tage (15). Die Tabletten werden spätestens eine Stunde vor Reiseantritt verabreicht und wirken mindestens 12 Stunden (15). Aus tierschutzrechtlichen Gründen ist beachtenswert, dass Maropitant zwar effizient das Erbrechen, aber nicht ausreichend Übelkeit unterdrücken kann. Cerenia® Tabletten werden in vier Stärken (16, 24, 60 und 160 mg Maropitant) in einer Faltschachtel mit je vier geblisterten halbierbaren Tabletten angeboten, die Cerenia® Injektionslösung mit 10 mg Maropitant pro Milliliter in 20-ml-Flaschen. Vertreiber ist die Firma Pfizer. Prac-tic® Lösung zum Auftropfen für Hunde Das insektizid und akarizid wirkende Ektoparasitikum Pyriprol ist das zweite Phenylpyrazolderivat, dass nach Fipronil (Frontline®) für die Tiermedizin zugelassen wurde (12). In der Humanmedizin steht diese Wirkstoffklasse nicht zur Verfügung. Practic® wurde zur Behandlung und Vorbeugung eines Flohbefalls mit Ctenocphalides canis und C. felis sowie eines Zeckenbefalls mit Ixodes ricinus, Rhipicephalus sanguineus, Ixodes scapularis, Dermacentor reticulatus, Dermacentor variabilis und Amblyomma americanum bei Hunden zugelassen, wobei die insektizide und akarizide Wirkung mindestens 4 Wochen anhält (22). Das Arzneimittel eignet sich als Teil einer Behandlungsstrategie zur Kontrolle der Flohstichallergie (FAD) (22). Die antiparasitäre Wirkung von Pyriprol entspricht derjenigen des Fipronils und beruht auf einer nichtkompetitiven Blockade Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. von GABA-gesteuerten Chloridionenkanälen im Nervensystem der Arthropoden, die eine Übererregung, unkontrollierte ZNSAktivitäten und Tod des Parasiten zur Folge hat (27). Bei Vertebraten weisen entsprechende Rezeptoren eine deutlich geringere Affinität auf (27). Nach Kontakt mit Pyriprol tötet dieses Flöhe innerhalb von 24 Stunden und Zecken innerhalb von 48 Stunden ab (22). Nach Applikation des Arzneimittels wird innerhalb von 2 Tagen eine 99%ige Wirkung gegen Zecken und Flöhe auf- gebaut, die bis zu einen Monat anhält, da sich der Wirkstoff in den Talgdrüsen anreichert und kontinuierlich an Haare und obere Hautschichten abgegeben wird (22). Pyriprol besitzt keine repellierende Wirkung. Nach lokaler äußerlicher Anwendung bei Hunden wird Pyriprol langsam über die Haut resorbiert (22). Lokal verbliebenes Pyriprol verteilt sich innerhalb eines Tages im Haarkleid der Hunde und ist dort im gesamten Behandlungszeitraum nachweisbar (22). Tab. 1 Übersicht über die im Artikel besprochenen veterinärmedizinischen Arzneimittel. Die interessanten Neuerungen, die zur Aufnahme der Arzneimittel in den Artikel geführt haben, sind rot hervorgehoben. Wirkstoffgruppe Wirkstoff Präparat (geschützter Warenname) Wirkstoffkonzentration Darreichungsform und Art der Anwendung Tierart Vertreiber Slentrol® 005 mg/ml Lösung zum Eingeben Hunde Pfizer ® Yarvitan 005 mg/ml Lösung zum Eingeben Hunde Janssen-Cilag Ypozane® 001,875 mg 003,750 mg 007,500 mg 015,000 mg Tabletten zum Eingeben Hunde Virbac Tierarzneimittel Rilexine® 200 mg/g Paste zum Eingeben Hunde Virbac Tierarzneimittel Cerenia® 016 mg 024 mg 060 mg 160 mg Tabletten zum Eingeben Hunde Pfizer Cerenia® 010 mg/ml Injektionslösung zur subkutanen Injektion Hunde Pfizer Pyriprol Prac-tic® 056,25 mg 137,50 mg 275,00 mg 625,00 mg Lösung zum Auftropfen Hunde Novartis Tiergesundheit Metaflumizon ProMeris® 160 mg/ml 320 mg/ml Lösung zum Auftropfen Katzen Fort Dodge Veterinär Metaflumizon mit Amitraz ProMeris® duo 100,5 mg + 100,5 mg 199,5 mg + 199,5 mg 499,5 mg + 499,5 mg 799,5 mg + 799,5 mg 999,0 mg + 999,0 mg Lösung zum Auftropfen Hunde Fort Dodge Veterinär Prilactone® 40 mg 80 mg Tabletten zum Eingeben Hunde CEVA Tiergesundheit Rapinovet® 10 mg/ml Emulsion zur Injektion Hunde, Katzen Essex tierarznei Abmagerungsmittel Dirlotapid Mitratapid Antiandrogene Osateron Antibiotika Cephalexin Antiemetika Maropitant Antiparasitika Aldosteronantagonist Spironolacton Hypnotika Propofol Nichtsteroidale Antiphlogistika Hydrocortisonaceponat Cortavance® 0,584 mg/ml Spray (Lösung) zur Anwendung auf der Haut Hunde Virbac Tierarzneimittel Meloxicam Metacam® 0,5 mg/ml Suspension zum Eingeben Katzen Boehringer Ingelheim Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 313 ALLGEMEINES Neue Arzneimittel für Kleintiere 2007 I. U. Emmerich, F. R. Ungemach ALLGEMEINES 314 Neue Arzneimittel für Kleintiere 2007 I. U. Emmerich, F. R. Ungemach Prac-tic® darf nicht bei Hunden, die jünger als 8 Wochen sind oder weniger als 2 kg wiegen, bei Hunden mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Phenylpyrazolverbindungen und bei kranken oder rekonvaleszenten Tieren angewendet werden (22). Die Anwendung bei Kaninchen ist kontraindiziert (22). Katzen dürfen aufgrund der Gefahr einer Überdosierung nicht mit Prac-tic® behandelt werden (22). Hunde sollten 48 Stunden vor und 24 nach der Behandlung nicht schamponiert oder gebadet werden (22). Da keine Studien zur Embryo- und Reproduktionstoxizität an der Zielspezies durchgeführt wurden, sollte die Anwendung von Pyriprol bei trächtigen oder laktierenden Hündinnen nur nach vorheriger Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Tierarzt erfolgen (15). An der Behandlungsstelle können Fellverfärbungen, lokaler Haarausfall und Juckreiz auftreten (22). Kosmetische Effekte wie fettiges oder verklebtes Aussehen der Haare verschwinden innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung (22). Nach einmaliger zehnfacher Überdosierung kam es zu Symptomen wie Erbrechen, Appetitlosigkeit, Muskelzittern, Krämpfe, Unruhe und angestrengte Atmung, die bis auf den Appetitverlust innerhalb von 48 Stunden verschwanden (22). Nach Ablecken des Arzneimittels direkt nach der Behandlung kann für kurze Zeit vermehrtes Speicheln auftreten (22). Das Tierarzneimittel darf nicht in Gewässer gelangen, da es im Wasser lebende Organismen schädigen kann (22). Prac-tic® wird in der empfohlenen Mindestdosierung von 12,5 mg Pyriprol/kg KM auf die Haut der Hunde nach Scheiteln des Fells auf dem Rücken im Bereich der Schulterblätter aufgetropft (22). Prac-tic® ist in vier Konzentrationen zu 56,25 mg, 137,5 mg, 275 mg bzw. 625 mg Pyriprol pro Milliliter Lösung zum Auftropfen für sehr kleine, kleine, mittelgroße bzw. große Hunde in Faltschachteln mit ein bzw. zwei Blistern mit jeweils drei Pipetten bei der Firma Novartis erhältlich. Prilactone® Tabletten für Hunde Der Aldosteronantagonist Spironolacton wurde erstmals als Tierarzneimittel zugelassen. Als humanmedizinisches Arzneimittel ist er seit langem verfügbar und wurde in der Tiermedizin als kaliumsparendes Diuretikum mit mäßiger Diuresesteigerung eingesetzt (26). Jetzt erhielt Spironolacton eine Zulassung für Hunde zur Anwendung bei kongestiver Herzinsuffizienz durch valvuläre Regurgitation in Kombination mit einer Standardtherapie (und gegebenenfalls einer diuretischen Zusatzbehandlung) (23). Das synthetische Aldosteronanalogon Spironolacton verdrängt über seine aktiven Metaboliten 7α-Thiomethyl-Spironolacton und Canrenon das Mineralkortikoid Aldosteron kompetitiv von seinen Rezeptoren in Niere, Herz und Blutgefäßen (23). In der Niere wird im distalen Tubulus und den Sammelrohren die aldosteronvermittelte Natriumrückresorption gehemmt, die im Austausch gegen Kalium erfolgt (26). Dadurch kommt es zu einer geringgradig gesteigerten Natrium- und Wasserexkretion sowie einer Kaliumretention (26). Durch das so erniedrigte extrazelluläre Volumen nehmen die kardiale Vorlast und der linke atriale Druck ab (23), wodurch sich die Herzleistung verbessert. Im kardiovaskulären System beugt der Aldosteronantagonist Spironolacton den schädigenden, noch nicht vollständig erklärbaren Wirkungen von Aldosteron (wie myokardiale Fibrose, myokardiales und vaskuläres Remodelling und endotheliale Dysfunktion) vor (23). So ergab eine klinische Studie an Hunden, die mit Spironolacton in Kombination mit ACE-Hemmern behandelt wurden, im Vergleich zu Hunden, die nur ACE-Hemmer erhielten, eine Verringerung der Schäden durch kardiovaskuläre Erkrankungen (23). Aufgrund des Rückkopplungsmechanismus kann bei mit Spironolacton behandelten Tieren der Aldosteronspiegel leicht ansteigen, was jedoch keine klinischen Konsequenzen hat (23). Des Weiteren wurde bei hohen Dosen eine dosisabhängige Hypertrophie der adrenalen Zona glomerulosa beobachtet (23). Spironolacton wird nach oraler Resorption schnell in der Leber zu zwei wirksamen Hauptmetaboliten abgebaut. Gemessen an seinen Metaboliten ist es beim nüchternen Hund zu 32–49% bioverfügbar (23). Eine Fütterung erhöht die Bioverfügbarkeit auf 80–90% (23). Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration der Primärmetaboliten 7α-Thiomethyl-Spironolacton und Canrenon betrug 382 µg/l bzw. 94 µg/l nach 2 bzw. 4 Stunden (23). Spironolacton akkumulierte nach wiederholter oraler Gabe von 2 mg/kg KM über 10 Tage nicht (23). Das mittlere Verteilungsvolumen von 7α-Thiomethyl-Spironolacton bzw. Canrenon war mit ca. 153 l/kg bzw. 177 l/kg sehr hoch (23). Die Halbwertszeit der Metaboliten lag zwischen 9 und 14 Stunden, die Clearance betrug bei Canrenon ca. 1,5 l/h/kg und bei 7α-ThiomethylSpironolacton 0,9 l/h/kg. Oral verabreichtes Spironolacton wird zu 70% mit den Fäzes und zu 20% renal ausgeschieden (23). Spironolacton ist kontraindiziert bei Hypoadrenokortizismus, Hyperkaliämie, Hyponatriämie und schwerer Niereninsuffizienz (23, 26). Der Wirkstoff darf ebenfalls nicht während der Trächtigkeit oder Laktation angewendet werden, da bei Labortieren eine Fetotoxizität beobachtet wurde. Bei der Therapie niereninsuffizienter Hunde sollten regelmäßig die Nierenfunktion und der Serum-Kaliumspiegel überprüft werden, da ein erhöhtes Hyperkaliämierisiko besteht (23, 26). Ebenso kann die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und anderen kaliumsparenden Arzneimitteln (z. B. Angiotensin-Rezeptorantagonisten, β-Adrenolytika, Kalziumkanalblocker) eine Hyperkaliämie bewirken (23). Bei Kombination mit Digoxin ist aufgrund der sehr geringen therapeutischen Breite von Herzglykosiden zu beachten, dass Spironolacton die Digoxin-Plasmaspiegel erhöht (23, 26). NichtsteroidaleAntiphlogistika verringern die natriuretische Wirkung von Spironolacton (23, 26). Spironolacton kann den Abbau von Arzneimitteln beeinflussen, die über Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt werden (23). Bei Kombination von Spironolacton mit Furosemid und Pimobendan konnten keine Arzneimittelinteraktionen und damit zusammenhängende unerwünschte Wirkungen beobachtet werden (23). Aufgrund der antiandrogenen Wirkung von Spironolacton ist eine Anwendung bei heranwachsenden Hunden nicht empfehlenswert (23). Nach Einsatz bei unkastrierten Rüden kommt es häufig zu einer reversiblen Prostataatrophie (23). Bei bis zu 10-facher Überdosierung traten Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. bei gesunden Hunden dosisabhängige Nebenwirkungen auf (23). Da es kein spezifisches Antidot gibt, erfolgt nach Dekontamination eine symptomatische Behandlung (23). Spironolacton ist beim Menschen potenziell hautsensibilisierend (23). Auch wenn Prilactone® keine Zulassung als Diuretikum erhielt, ist es arzneimittelrechtlich gesehen das einzige für Tiere zugelassene kaliumsparende diuretische Arzneimittel, da Amilorid und Triamteren sowie der metabolisch wirksame Spironolactonmetabolit Canrenon nur als Humanarzneimittel erhältlich sind. Mit der Zulassung von Prilactone® dürfen die in der Tiermedizin bislang verwendeten humanmedizinischen spironolactonhaltigen Diuretika (z. B. Aldactone®) nicht mehr bei Tieren als Diuretikum angewendet werden, da vor der Umwidmung eines Humanarzneimittels zur Anwendung bei Tieren ein für Tiere zugelassenes geeignetes Arzneimittel angewendet werden muss, auch wenn es nicht für das beanspruchte Anwendungsgebiet bzw. für die zu behandelnde Tierart zugelassen wurde (§ 56a Abs. 2 Nr. 1 und 2 Arzneimittelgesetz [AMG]). Prilactone® Tabletten sind in zwei Konzentrationen (40, 80 mg Spironolacton) jeweils in Faltschachten mit drei Blistern zu 10 teilbaren Tabletten bei der Firma CEVA erhältlich. ProMeris® Lösung zum Auftropfen für Katzen Das Ektoparasitikum Metaflumizon ist das erste Semicarbazon, das mit ProMeris® allein in der Tiermedizin zur Verfügung steht. Es wurde für Katzen zur Behandlung und Vorbeugung von Flohbefall (Ctenocephalides canis und C. felis) zugelassen und eignet sich als Teil einer Behandlungsstrategie bei allergischer Flohdermatitis (FAD) (16). Metaflumizon stört als Natriumkanal-Antagonist die Reizleitung und führt so bei Insekten zu Paralyse und Tod (16). Nach einmaliger äußerlicher Anwendung verteilt es sich rasch auf der Haut, sodass die maximale topische Metaflumizonkonzentration nach 1–2 Tagen erreicht wird (16). Diese nimmt innerhalb von 56 Tagen nach der Behandlung allmählich ab (16). Metaflumizon wird nach der Anwendung auf der Haut resorbiert, sodass niedrige Plasmaspiegel auftreten (16). ProMeris® darf nicht bei Katzen unter 8 Wochen und bei kranken oder geschwächten Tieren nur nach Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden (16). Nach Ablecken des Arzneimittels direkt nach der Behandlung kann es kurzzeitig zu einer vermehrten Speichelsekretion kommen (16). Kosmetische Effekte wie öliges, verklebtes oder verkrustetes Aussehen der Haare verschwinden innerhalb von 1–4 Tagen nach der Anwendung (16). Da Studien zur Embryo- und Reproduktionstoxizität an der Zielspezies fehlen, sollte die Anwendung von Metaflumizon bei trächtigen oder laktierenden Katzen nur nach vorheriger NutzenRisiko-Abwägung erfolgen (16). Bei Überdosierung mit siebenmaliger Verabreichung des Fünffachen der empfohlenen Dosis in zweiwöchigen Intervallen wurden bei Katzen (Alter ≥ 8 Wochen) keine Nebenwirkungen beobachtet (16). ProMeris® wird in einer Dosierung von 40 mg Metaflumizon/ kg KM ausschließlich durch Auftropfen auf die Haut von Katzen in Intervallen von 4–6 Wochen während der Flohsaison verabreicht. ProMeris® ist in zwei Metaflumizonkonzentrationen zu 160 mg/ml und 320 mg/ml Lösung zum Auftropfen für kleine und große Katzen in Faltschachteln mit ein bzw. zwei Blistern mit jeweils drei Pipetten bei der Firma Fort Dodge erhältlich. ProMeris® Duo Lösung zum Auftropfen für Hunde In ProMeris® duo wurde Metaflumizon mit dem bekannten insektizid, akarizid und repellierend wirkenden Formamidinderivat Amitraz kombiniert, sodass das Produkt eine Zulassung zur Behandlung und Vorbeugung von Flohbefall mit Ctenocephalides canis, C. felis und Zeckenbefall durch Ixodes ricinus, Ixodes hexagonus, Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor reticulatus und Dermacentor variabilis bei Hunden erhielt. Des Weiteren kann es als Teil einer Behandlungsstrategie bei allergischer Flohdermatitis angewendet werden (17). Metaflumizon bewirkt wie oben beschrieben als Natriumkanal-Antagonist den Tod der Insekten durch Paralyse. Als antiparasitärer Wirkmechanismus wird bei Amitraz eine Wirkung auf Oktopaminrezeptoren im ZNS der Parasiten angenommen, die zur Übererregbarkeit, Paralyse und Tod der Insekten führt (28). Nach einmaliger äußerlicher Anwendung auf der Haut der Hunde werden Metaflumizon und Amitraz über die Hautoberfläche verteilt (17). Maximale Konzentration in den Haaren wurden 2–7 Tage nach der Behandlung erreicht, um dann allmählich abzunehmen (17). Beide Wirkstoffe waren bei Hunden auch 56 Tage post applicationem noch in den Haaren nachweisbar (17). Nach topischer Anwendung ergeben sich für Metaflumizon und Amitraz durch Resorption geringe systemische Plasmasiegel (17). ProMeris® duo darf nicht bei jungen Hunden (≤ 8 Wochen), kranken, geschwächten oder unter Hitzestress leidenden Hunden sowie bei Katzen anwendet werden (17). Bei häufiger Wasserexposition kann die Wirkungsdauer reduziert sein (17). 24 Stunden nach der Behandlung sollte Hunden der Zugang zu Fließgewässern verwehrt werden, da Amitraz eine hohe Fischtoxizität besitzt (17). Aufgrund der Amitraz-Wirkkomponente kann das Arzneimittel insbesondere bei Kindern neurologische Nebenwirkungen hervorrufen (17). Des Weiteren ist es für den Anwender potenziell hautsensibilisierend und allergen, weshalb bei der Anwendung Schutzhandschuhe getragen und jeder Kontakt mit Haut und Augen gemieden werden sollte (17). Durch das α2-agonistisch und schwach antiserotoninerg wirkende Amitraz kommt es bei Hunden zu Nebenwirkungen wie Sedation, Lethargie, Dämpfung des ZNS, Hyperglykämie, Bradykardie sowie verlangsamter, flacher Atmung (17, 28). Diese Nebenwirkungen sind in der Regel vorübergehend und innerhalb von 24 Stunden spontan reversibel (17). Bei schweren unerwünschten Wirkungen können diese mit dem α2-Adrenorezeptor-Antagonisten Atipamezol in Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 315 ALLGEMEINES Neue Arzneimittel für Kleintiere 2007 I. U. Emmerich, F. R. Ungemach ALLGEMEINES 316 Neue Arzneimittel für Kleintiere 2007 I. U. Emmerich, F. R. Ungemach einer Dosierung von 0,2 mg/kg KM i. m. aufgehoben werden (17). Nach Ablecken des Arzneimittels direkt nach der Behandlung kann bei Hunden kurz eine vermehrte Speichelsekretion auftreten (17). Kosmetische Effekte wie öliges, verklebtes oder verkrustetes Aussehen der Haare verschwinden innerhalb von einigen Tagen nach der Anwendung (17). ProMeris® duo kann bei Hunden während der Trächtigkeit und Laktation angewendet werden (17). Bei siebenmaliger Überdosierung des Fünffachen der empfohlenen Dosis in zweiwöchigen Intervallen wurden bei Hunden (Alter ≥ 8 Wochen) keine Nebenwirkungen beobachtet (17). ProMeris® duo wird in einer Dosierung von 20 mg Metaflumizon/kg KM und 20 mg Amitraz/kg KM monatlich während der Floh- und Zeckensaison verabreicht (17). Die Anwendung erfolgt ausschließlich durch Auftropfen auf die Haut der Hunde (17). Die einmalige Anwendung beugt einem Flohbefall bis zu 6 Wochen und einem Zeckenbefall für 4 Wochen vor (17). ProMeris® duo wird in vier Konzentrationen (Metaflumizon + Amitraz) mit 100,5 mg + 100,5 mg, 199,5 mg + 199,5 mg, 499,5 mg + 499,5 mg, 799,5 mg + 799,5 mg, 999 mg + 999 mg pro Milliliter Lösung zum Auftropfen für kleine, mittelgroße, mittelgroße/große, große und sehr große Hunde in Faltschachteln mit einem bzw. zwei Blistern mit jeweils drei Pipetten von der Firma Fort Dodge vertrieben. Slentrol® Lösung und Yarvitan® Lösung zum Eingeben für Hunde Die beiden peripher wirkenden Abmagerungsmittel Dirlotapid und Mitratapid aus der Gruppe der mikrosomalen TriglyzeridTransport-Protein-(MTP-)Inhibitoren wurden zur Unterstützung der Behandlung von Übergewicht und Fettleibigkeit bei erwachsenen Hunden zugelassen. Die MTP-Inhibitoren sind als Teil eines umfassenden Maßnahmenkatalogs zur Gewichtsreduzierung anzuwenden, der auch eine geeignete Ernährungsumstellung und ein Bewegungsprogramm beinhaltet (2, 18). Dirlotapid und Mitrataptid wirken primär lokal in den Enterozyten des Dünndarms, indem sie das mikrosomale MTP in der Darmwand hemmen und so den Aufschluss und die Resorption von Fettsäuren, Monoglyzeriden und Cholesterin aus den Nahrungsfettmizellen blockieren. Dadurch kommt es zu einer Lipidakkumulation in den Enterozyten, wodurch die Bildung und Freisetzung von Lipoproteinen (Chylomikronen) in die Blutzirkulation blockiert ist. Durch diese Blockade werden im Darm das Pepitid YY und das Glukagon-like-Peptid-1 freigesetzt, die im Hypothalamus binden und so sekundär zentral ein Sättigungsgefühl und eine Appetithemmung verursachen (2, 9, 30). Aus Letzterer und der damit verbundenen Verringerung der spontan aufgenommenen Futtermenge (2, 30) resultieren ca. 90% der Gewichtsabnahme. Lediglich 10% werden durch die partielle Hemmung der enteralen Fettresorption verursacht (9, 29). Aufgrund der Wirkungsweise der MTP-Inhibitoren kann der appetithemmende Effekt, der aus der Fettakkumulation in den Enterozyten resultiert, nur nach Aufnahme von fetthaltigem Futter erreicht werden. Dabei hat der prozentuale Fettgehalt einen signifikanten Einfluss auf die Effektivität von Dirlotapid (7) und Mitratapid (2). Dirlotapid wird nach oraler Applikation schnell resorbiert, sodass nach 0,5–4 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von 8,5–115 ng/ml erreicht werden (2). Die Plasmaproteinbindung von Dirlotapid betrug > 99%, die orale Bioverfügbarkeit bei gefütterten Hunden 24–41%, bei nüchternen 22% (2). Bei längerfristiger Verabreichung wurde eine vorübergehende Kumulation Tab. 2 Übersicht über für die Tiermedizin interessante, neu zugelassene humanmedizinische Arzneimittel Wirkstoffgruppe Wirkstoff Präparat Darreichungsform und Art der Anwendung Vertreiber Altargo® Salbe zum Auftragen auf die Haut Novartis Pharma Exenatide Byetta TM Injektionslösung (Fertigpen) zur subkutanen Injektion Lilly Deutschland Sitagliptin ® Januvia Filmtablette zum Einnehmen MSD Ecalta® Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung Pfizer Pharma Optison® Injektionssuspension GE Healthcare Buchler Antibiotika Retapamulin Antidiabetika Antimykotika Anidulafungin Diagnostika Perflutren Hemmstoffe des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Rasilez® Filmtablette zum Einnehmen Novartis Nelarabin Atriance® Infusionslösung zur intravenösen Infusion GlaxoSmithKline Trabectedin Yondelis® Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats Pharma Mar Aliskiren Zytostatika Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. von Dirlotapid bei Hunden beobachtet (2). Dirlotapid wird hauptsächlich über die Fäzes und nur zu < 1% renal ausgeschieden (2). Mitratapid wurde nach oraler Verabreichung rasch resorbiert und durch Sulfoxidation in drei aktive Metaboliten verstoffwechselt. Nach Verabreichung von 0,63 mg Mitratapid/kg KM ergab sich eine maximale Plasmakonzentration der Muttersubstanz von 0,012 µg/ml nach 3,5 Stunden (18). Die orale Bioverfügbarkeit von Mitratapid betrug 55–69%, das Verteilungsvolumen ca. 5 l/kg und die Plasmaproteinbindung war mit > 99% sehr hoch (18). Die terminale Plasmahalbwertszeit von Mitratapid lag bei 6,3 Stunden. Mitratapid wurde rasch und vorwiegend über die Fäzes ausgeschieden (18). Dirlotapid und Mitratapid dürfen nicht bei Hunden mit Leberfunktionsstörungen angewendet werden (2, 18). Treten während der Behandlung klinische Anzeichen einer Lebererkrankung oder -funktionsstörung auf, sollten die Leberfunktionswerte untersucht und bei fortschreitender Leberschädigung das Medikament abgesetzt werden (2). Beide Abmagerungsmittel dürfen nicht Hunden verabreicht werden, die sich noch in der Wachstumsphase befinden, die überempfindlich gegen die Wirkstoffe sind bzw. deren Übergewicht oder Fettleibigkeit durch das gleichzeitige Vorliegen eines Hypothyreoidismus oder eines Hyperkortizismus (Cushing-Syndrom) verursacht wird (2, 18). Eine Anwendung bei Katzen ist aufgrund des Risikos einer hepatischen Lipidose kontraindiziert (2). MTP-Hemmer dürfen nicht während der Trächtigkeit oder Laktation angewendet werden, da diese Wirkstoffklasse bei Ratten und Kaninchen Hinweise auf embryoletale und teratogene Wirkungen zeigte (2, 18). Während der Behandlung mit Dirlotapid bzw. Mitratapid können Lethargie, Erbrechen, Diarrhö bzw. weicher Stuhl oder stark verminderter Appetit auftreten. Ferner können sich während der Behandlung die Konzentration von Albumin, Globulin, Gesamtprotein und Kalzium sowie Aktivität der alkalischen Phosphatase verringern und die Aktivitäten von ALT und AST erhöhen (2, 18). Gelegentlich kam es zu einer Hyperkaliämie (2, 18). Diese Nebenwirkungen wurden typischerweise im ersten Behandlungsmonat beobachtet und bildeten sich während der weiteren Therapie bzw. bis 2 Wochen nach Behandlungsende zurück (2, 18). Fettlösliche Arzneimittel (z. B. Vitamin A, E) könnten aufgrund der Wirkungsweise der MTP-Inhibitoren in geringerem Umfang resorbiert werden. Eine Überdosierung von Dirlotapid mit dem 10-Fachen der zugelassenen Höchstdosis (1 mg/kg KM/d) führten zu Erbrechen, Durchfall und erhöhten ALT/AST-Werten (2). Nach drei- bzw. fünffacher Überdosierung von Mitratapid wurden bei Hunden weicher oder flüssiger Kot, Erbrechen, Speichelfluss, Anorexie, schwere Gewichtsabnahme, abgemagertes Aussehen, Dehydratation und blasse Schleimhäute beobachtet (18). Da kein spezifisches Antidot für MTP-Inhibitoren existiert, erfolgt nach Überdosierung eine symptomatische Therapie. Die Initialdosis von Dirlotapid beträgt 0,05 mg/kg KM/d. Nach 2 Wochen wird die Anfangsdosis verdoppelt (2). Anschließend wird monatlich der prozentuale Gewichtsverlust für die Dosisanpassung ermittelt. Liegt die Gewichtsreduktion unter 3% im Vergleich zum Vormonat, sollte die Dosis um 50% ohne An- passung auf die aktuelle Körpermasse erhöht werden. Sobald eine mindestens 3%ige Verringerung der Körpermasse im Monat erreicht wurde, sollte die Dosis bis zum Therapieende beibehalten werden. Dirlotapid wird einmal täglich entweder direkt oder mit etwas Futter eingegeben. Die Arzneimittelgabe kann unabhängig von der Fütterung erfolgen. Die maximale Therapiedauer beträgt 12 Wochen, die Höchstdosis 1 mg/kg KM/d. In klinischen Studien kam es nach sechsmonatiger Verabreichung zu einem durchschnittlichen Gewichtsverlust von 18–20% (2). Die Dosierung von Mitratapid beträgt 0,63 mg/kg KM/d. Anders als bei Dirlotapid erfolgt die Behandlung in zwei 21-tägigen Intervallen mit einer 14-tägigen Therapiepause (18). Zu Beginn des zweiten Behandlungszeitraums wird die Mitratapiddosierung anhand der aktuellen Körpermasse neu bestimmt (18). Mitratapid sollte zusammen mit dem Futter verabreicht werden. Um eine langfristige Reduktion der Körpermasse zu gewährleisten, muss nach Abschluss der Behandlung mit den MTP-Inhibitoren die Futtermenge unbedingt auf den Erhaltungsbedarf reduziert und spätestens zu diesem Zeitpunkt ein geeignetes Ernährungs- und Bewegungsprogramm begonnen werden (2, 18). Slentrol® (5 mg Dirlotapid/ml) wird als Lösung zum Eingeben für Hunde in drei Packungsgrößen zu 20, 50 und 150 ml von der Firma Pfizer vertrieben. Yarvitan® Lösung (5 mg Mitratapid/ ml) zum Eingeben für Hunde ist in drei Packungsgrößen zu 55, 120 und 210 ml bei der Firma Janssen erhältlich. Grundsätzlich ist vor der Anwendung von MTP-Inhibitoren abzuwägen, ob die erwünschte Gewichtsreduktion nicht durch diätetische Maßnahmen allein erreicht werden kann. Ypozane® Tabletten für Hunde Das Steroid Osateronacetat ist ein Antiandrogen, das für Rüden zur Behandlung der benignen Prostatahypertrophie zugelassen wurde. Damit steht neben Tardastrex® ad us. vet., einer Delmadinonacetat-haltigen Injektionslösung, nun ein weiteres, oral zu verabreichendes Tierarzneimittel zur Behandlung der Prostatahypertrophie bei Rüden zur Verfügung. Osateronacetat ist chemisch eng mit Progesteron verwandt und stellt ein Analogon des Chlormadinonacetats dar. Osateronacetat hemmt die Testosteronaufnahme in die Prostatazellen. Durch einen konzentrationsabhängigen, kompetitiven Androgenrezeptorantagonismus verringert sich durch die verminderte Androgenwirkung die Aktivität der 5α-Reduktase in der Prostata, einem Enzym, dasTestosteron in die potentere Form Dihydrotestosteron umwandelt (20). Die antigonadotrope Wirkung von Osateronacetat ist im Gegensatz zu Delmadinonacetat nur marginal, da die Testosteronplasmakonzentration zeitlich begrenzt nur leicht abfällt. Somit hat die Anwendung von Osateronacetat keine Auswirkungen auf die männlichen Sexualfunktionen der Rüden (20). Osateronacetat wird nach oraler Verabreichung von 0,25 mg/ kg KM an Hunde zusammen mit Futter schnell resorbiert, sodass maximale Plasmakonzentrationen von 60 µg/l nach 2 Stunden erreicht werden (20). Der Wirkstoff unterliegt einem starken FirstPass-Effekt und wird wie alle Steroidhormone in der Leber meta- Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 317 ALLGEMEINES Neue Arzneimittel für Kleintiere 2007 I. U. Emmerich, F. R. Ungemach ALLGEMEINES 318 Neue Arzneimittel für Kleintiere 2007 I. U. Emmerich, F. R. Ungemach bolisiert. Einer der Hauptmetaboliten, das 15β-OH-Osateronacetat, ist pharmkologisch aktiv (20). Sowohl die Muttersubstanz als auch der Metabolit unterliegen einer starken Plasmaproteinbindung, die nicht durch andere poteinbindende Pharmaka beeinträchtigt wird (20). Osateronacetat wird beim Hund sehr langsam mit einer Eliminationshalbwertszeit von ca. 80 Stunden ausgeschieden und ist nach einer Einzeldosis von 0,25 mg/kg KM 14 Tage in Fäzes und Urin nachweisbar. Es wird zu 60% biliär über die Fäzes und zu 25% über den Urin ausgeschieden (20). Osateron akkumuliert nach wiederholter Verabreichung von 0,25 mg/kg KM über 7 Tage mit dem Faktor 3–4 (20). Da Osateronacetat bei weiblichen Labortieren schwerwiegende Nebenwirkungen auf die Fortpflanzungsfunktionen verursachte, sollten Frauen im gebärfähigen Alter den direkten Kontakt mit dem Arzneimittel meiden (20). Während der Behandlung mit Osateronacetat trat sehr häufig eine vorübergehende Appetitsteigerung auf (20). Häufig änderte sich das Verhalten der Tiere in Form einer erhöhten oder verminderten Aktivität und eines sozialeren Verhaltens (20). Andere Nebenwirkungen wie vorübergehendes Erbrechen und/oder Durchfall, Polyurie/Polydipsie, Lethargie oder Feminisierung einschließlich einer Hyperplasie der Milchleiste traten selten auf (20). Eine vorübergehende Abnahme des Plasma-Kortisolspiegels wurde bei den meisten Tieren beobachtet (20). In klinischen Studien führte Osateronacetat bei Hunden mit Lebererkrankungen zu einem reversiblen Anstieg der Aktivität der ALT und AP (20). Nach fünffacher Überdosierung über 10 Tage, die nach einem Monat wiederholt wurde, zeigten sich mit Ausnahme einer Abnahme der Plasma-Kortisolkonzentration keine unerwünschten Wirkungen (20). Die Dosierung von Osateronacetat beträgt bei Hunden 0,25–0,5 mg/kg KM einmal täglich oral über 7 Tage. Die durchschnittliche Reduktion der Prostatagröße beträgt bei dieser Dosierung durchschnittlich 62,6%, wobei die maximale Reduktion bereits 2 Wochen nach Therapiebeginn erreicht ist (24). Anschließend nimmt das Prostatavolumen langsam zu, um nach einem halben Jahr wieder Ausgangsgröße zu erreichen (24). Daher sollte 5 Monate nach der Behandlung bzw. früher, wenn klinische Symptome auftreten, eine erneute Beurteilung durch den Tierarzt erfolgen (20). Eine Entscheidung, den Hund nochmals zu behandeln, sollte nur nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen werden (20). Ypozane® Tabletten zum Eingeben für Hunde werden in vier Konzentrationen zu 1,875 mg, 3,75 mg, 7,5 mg, 15 mg Osateronacetat in Faltschachteln mit einem Blister, der sieben Tabletten enthält, von der Firma Virbac Tierarzneimittel vertrieben. Wirkstoffe, die für eine weitere Tierart zugelassen wurden Rapinovet® Emulsion zur Injektion für Katzen Mit Rapinovet® wurde das erste propofolhaltige Tierarzneimittel für Katzen zugelassen. Arzneimittelrechtlich bedeutet das, dass dieAnwendung von Propofol bei Katzen nur noch mit Rapinovet® erfolgen darf. Rapinovet® ist wie bei Hunden für Katzen zugelassen zur Einleitung einer Narkose, die durch Inhalationsanästhetika aufrechterhalten wird, als einmalige Injektion für kleinere, wenig schmerzhafte Eingriffe von kurzer Dauer (bis zu 5 Minuten) und zur Einleitung und Aufrechterhaltung einer Narkose für wenig schmerzhafte Eingriffe durch Verabreichung aufeinanderfolgender Injektionen (21). Propofol bewirkt nach intravenöser Gabe einen innerhalb von 30 Sekunden schnell und sanft einsetzenden Bewustseinsverlust, der abhängig von der Prämedikation 4–8 Minuten anhält. Bei Nachinjektionen kumuliert es im Gegensatz zu den Thiobarbituraten, die dem Propofol in der kurzzeitigen, schnell einsetzenden Wirkung ähneln, nicht und kann daher problemlos zur Wirkungsverlängerung nachinjiziert bzw. in Form einer Infusion auch für länger anhaltende Maßnahmen verwendet werden (13, 21). Propofol hat als reines Hypnotikum keine klinisch relevanten analgetischen Eigenschaften (13). Die Halbwertszeit von Propofol (2,6-Diisopropylphenol) ist bei Katzen mit 16–55 Minuten etwas länger als bei Hunden (21). Propofol wird schnell über Glukuronidierung metabolisch inaktiviert, sodass keine Anreicherung in Muskulatur- und Fettgewebe erfolgt (13, 21). Dies erklärt die fehlende Kumulation nach wiederholter Gabe und die kurze Erholungszeit (13). Die Dosierung von Propofol für Katzen beträgt 5–8 mg/kg KM zur Narkoseeinleitung ohne Prämedikation mit Sedativa, 2–6 mg/kg KM zur Narkoseeinleitung mit Prämedikation und Sedation, 0,1–0,2 mg/kg KM/min zur Aufrechterhaltung der Narkose ohne Prämedikation und 0,1 mg/kg KM mit Prämedikation (21). Propofol darf nur intravenös verabreicht werden (21). Rapinovet® 10 mg/ml Propofol wird als Emulsion zur Injektion für Hunde und Katzen in Faltschachteln mit 10 Durchstechflaschen zu 20 ml von der Firma Essex Tierarznei vertrieben. Weitere interessante Neuzulassungen Neue Darreichungsform Das Glukokortikoid Hydrocortison stand als Acetat (Ester) bislang für Hunde nur kombiniert mit Neomycin, Lidocain und Retinol als Augen- und Hautcreme (Dermamycin®-Augencreme, -Hautcreme) zur Verfügung. Jetzt ist der Wirkstoff, formuliert als aceponathaltiges Spray, unter der Bezeichnung Cortavance® 0,584 mg/ml Spray (Lösung) zur Anwendung auf der Haut von Hunden bei der Firma Virbac in Monopräparation erhältlich. Das Arzneimittel wurde zur symptomatischen Behandlung von entzündlichen und juckenden Dermatosen bei Hunden zugelassen. Hydrocortisonaceponat ist ein Diester und besitzt bei dermaler Anwendung eine stärkere entzündungshemmende Wirkung als Hydrocortisonacetat (1). Hydrocortisonaceponat verfügt bei äußerlicher Anwendung über einen hohen therapeutischen Index, Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. ALLGEMEINES 320 Neue Arzneimittel für Kleintiere 2007 I. U. Emmerich, F. R. Ungemach d. h. hohe lokale Wirksamkeit bei verringerten systemischen Nebenwirkungen (8). Das nichtsteroidale Antiphlogistikum Metamizol war bislang nur als Injektionslösung für Katzen verfügbar. Jetzt erhielt der Wirkstoff auch eine Zulassung als Suspension zur oralen Eingabe für Katzen. Er ist unter der Bezeichnung Metacam® 0,5 mg/ml Suspension zum Eingeben für Katzen bei der Firma Boehringer Ingelheim erhältlich und wurde zur Linderung von Entzündung und Schmerzen bei chronischen Erkrankungen des Bewegungsapparates zugelassen. Für das Cephalosporin-Antibiotikum Cephalexin, das bereits als Tablette für Hunde von vielen Anbietern erhältlich ist, hat die Firma Virbac Tierarzneimittel die Zulassung für eine Paste zur oralen Eingabe erhalten. Rilexine® 200 mg/g orale Paste ist zur Behandlung von Hautinfektionen, einschließlich oberflächlicher Pyodermie, die durch cephalexinempfindliche Bakterien hervorgerufen werden, zugelassen. Humanmedizinische Präparate Antibiotika Das überwiegend bakteriostatisch gegen grampositive Bakterien wirkende Antibiotikum Retapamulin (Altargo® 1% Salbe) gehört zur Klasse der Pleuromutiline. Pleuromutiline hemmen auf mehreren Wegen selektiv die bakterielle Proteinsynthese durch Bindung an die ribosomale 50S-Untereinheit (19). Für die Tiermedizin stehen bereits die halbsynthetischen Derivate Tiamulin und Valnemulin als oral zu verabreichende Arzneimittel bei Geflügel, Schweinen und Rindern zur Verfügung. Retapamulin ist das erste humanmedizinisch zugelassene Pleuromutilin. Es wurde als 1%ige Salbe zur Kurzzeittherapie bei Kindern ab 9 Monaten mit oberflächlichen Hautinfektionen wie Impetigo, infizierte kleine Hautverletzungen, Schürfwunden oder genähte Wunden zugelassen, wobei die Salbe zweimal täglich über 5 Tage aufgetragen wird. In fünf Studien an mehr als 3000 Patienten war Retapamulin bei Impetigo deutlich wirksamer als ein Plazebo und half mindestens so gut wie topisch verabreichte Fusidinsäure, die für Tiere (Hunde) als Fuciderm® zur topischen Verabreichung zugelassen ist. Bei infizierten Hautwunden war die topische Therapie mit Retapamulin genauso effektiv wie die orale Gabe von Cefalexin, wobei 90% der Patienten auf die Behandlung ansprachen. Häufigste Nebenwirkung waren beim Menschen Irritationen am Applikationsort (19). Antidiabetika Das erste zugelassene Inkretinmimetikum Exenatide (ByettaTM 5/-10 Mikrogramm Injektionslösung) ist die synthetische Form des Peptidhormons Exendin-4, das im Speichel der nordamerikanischen Krustenechse Heloderma suspectum vorkommt. Diese Echse, die nur viermal im Jahr Nahrung aufnimmt und de- ren Pankreas den Rest der Zeit nicht sezerniert, schaltet das Organ mithilfe von Exendin-4 wieder an. Dieses Hormon stimuliert bei der Echse ähnlich wie das humane Glucagon-like-Peptide-1 (GLP-1) beim Menschen glukoseabhängig unter anderem die Insulinsekretion des Pankreas. Exenatide, dessen Aminosäuresequenz teilweise mit der von humanem GLP-1 übereinstimmt, wirkt in gleicher Weise wie Exendin-4 (19). Exenatide wird in Kombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoff-Präparaten bei Typ-2-Diabetikern eingesetzt, deren Blutzucker mit der maximal verträglichen Dosis dieser oralen Therapeutika nur unzureichend eingestellt werden konnte. Exenatide wird nach subkutaner Applikation schnell resorbiert, sodass maximale Blutspiegel beim Menschen nach 2 Stunden erreicht werden. Die relative Bioverfügbarkeit beträgt zwischen 93 und 97%, die Halbwertszeit 2,4 Stunden. Exenatide wird beim Menschen vorwiegend renal metabolisiert. Da Exenatide beim Menschen die Magenentleerung verlangsamt, können gleichzeitig oral eingenommene Arzneimittel in geringerem Umfang resorbiert werden. Die humane Anfangsdosis beträgt 5 µg Exenatide zweimal täglich über mindestens einen Monat. Anschließend kann die Dosis auf zweimal täglich 10 µg gesteigert werden. Sie wird vor zwei Hauptmahlzeiten subkutan injiziert. Als häufigste Nebenwirkungen unter der zusätzlichen Exenatide-Therapie traten beim Menschen Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Zu Hypoglykämie kam es vor allem bei der Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (19). Mit dem Antidiabetikum Sitagliptin (Januvia® 100 mg Filmtablette) wurde der erste Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4-)Inhibitor zugelassen. DPP-4-Inhibitoren verhindern bzw. verzögern den Abbau von GLP-1 und verstärken so den Inkretineffekt, der glukoseabhängig zur Stimulation der Insulinsekretion aus den Betazellen führt. Sitagliptin wurde beim Menschen im Kombination mit Metformin oder einem Thiazolidindion zur Therapie des Typ-II-Diabetes zugelassen, wenn der Blutzuckerspiegel durch Diät und Bewegung plus einer Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert werden kann (19). Nach oraler Applikation wird Sitagliptin beim Menschen rasch resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden nach 1–4 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit betrug 87%. Sitagliptin wird vorwiegend unverändert renal eliminiert. Die Dosierung beträgt beim Menschen 100 mg Wirkstoff einmal täglich unabhängig von der Mahlzeit. Bei der Kombinationstherapie waren Übelkeit, Flatulenz, Obstipation, periphere Ödeme und Hypoglykämie die häufigsten Nebenwirkungen (19). Antimykotika Das Lipopeptid Anidulafungin (Ecalta® 100 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung) ist ein neues halbsynthetisches Echinocandin, das zur Behandlung einer invasiven Candidiasis bei erwachsenen, nicht neutropenischen Menschen zugelassen wurde (19). Anidulafungin wird aus einem Fermentationsprodukt von Aspergillus nidulans hergestellt und hemmt selektiv das in der Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. Pilzzelle, nicht aber in der Säugetierzelle vorkommende Enzym 1,3-β-D-Glucansynthase. Dadurch kommt es zur Synthesehemmung eines essenziellen Bestandteils der Pilzzellwand, dem 1,3-β-D-Glucan, was zum Absterben von Pilzzellen führt (19). Beim Menschen werden am ersten Tag 200 mg Anidulafungin und ab dem zweiten Tag 100 mg infundiert. Die Therapie sollte mindestens 2 Wochen nach dem letzten positiven Kulturergebnis des Pilzes im Blut des Patienten fortgesetzt werden. In einer Phase-III-Studie sprachen 76% der mit Anidulafungin behandelten Pobanden im Gegensatz zu 60% der Patienten der Vergleichsgruppe an, die mit Fluconazol therapiert wurden. Häufigste Nebenwirkungen waren Blutgerinnungsstörungen, Kopfschmerzen, gastrointestinale Störungen, Hautausschlag, Juckreiz, Hypokaliämie, Hitzewallungen sowie erhöhte Werte verschiedener Leberenzyme. Des Weiteren wurde bei Ratten bei gleichzeitiger Applikation von Anidulafungin mit Anästhetika eine Zunahme infusionsbedingter Reaktionen beobachtet (19). Diagnostika Die Anwendung des neuen Kontrastmittels Perflutren (OptisonTM Injektionssuspension) zur Echokardiographie ist bei Patienten mit vermuteter oder gesicherter koronarer Herzkrankheit indiziert, wenn das ohne Kontrastmittel erhaltene Ultraschallbild nicht genügend aussagekräftig ist (19). Die Injektionssuspension enthält neben einer Lösung aus fetthaltigen Substanzen (z. B. Phospholipiden) das Gas Perflutren. Sie wird unmittelbar vor der Anwendung mithilfe eines mechanischen Schüttlers aktiviert, wodurch eine milchig-weiße Dispersion aus lipidumhüllten Mikrophären entsteht, die das Gas enthalten. Die Bläschen sind klein und stabil genug, um nach intravenöser Applikation mit dem venösen Blut zum Herzen zu gelangen. Dort erzeugen sie aufgrund ihrer stark vom Weichteilgewebe abweichenden Ultraschalleigenschaften ein starkes Echosignal und erhöhen so den Kontrast zwischen den Bereichen, in denen sie sich befinden (19). Perflutren wird beim Menschen schnell über die Lunge eliminiert, sodass es bereits nach wenigen Minuten nicht mehr in Blut und Atem nachweisbar war. Die Phospholipide verteilen sich im endogenen Fett des Körpers. In Studien konnte die Darstellung des linken Herzventrikels durch Perflutren im Vergleich zur Aufnahme ohne Kontrastmittel oder nach Plazebogabe deutlich verbessert werden. Häufigste Nebenwirkungen beim Menschen waren Kopfschmerzen, Gesichtsrötung und Rückenschmerzen (19). Hemmstoffe des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems Aliskiren (Rasilez® 150 mg/-300 mg Filmtablette) ist der erste oral bioverfügbare Renin-Inhibitor und wurde beim Menschen zur Behandlung der essenziellen Hypertonie zugelassen. Aliskiren repräsentiert ein neues Wirkprinzip, indem es am Startpunkt der RAAS-(Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-)Kas- kade eingreift, die eine Schlüsselrolle bei der Regulation des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens, des Natriumgleichgewichts und der Herz-Kreislauf-Funktion spielt. Der Wirkstoff besetzt das aktive Zentrum des Enyms Renin und verhindert so dasAndocken vonAngiotensinogen und damit dessen Spaltung inAngiotensin I. Im Gegensatz dazu unterbrechen die ACE-Hemmer die Überführung von Angiotensin I in das aktive Oktopepid Angiotensin II, einen der stärksten vasokonstriktorischen Mediatoren bei gleichzeitiger Inaktivierung von Bradykinin, eines stark wirksamen endogenen Vasodilatators (14). Aliskiren wird beim Menschen einmal täglich in einer Dosierung von 150 mg, die bei Bedarf auf 300 mg erhöht werden kann, verabreicht. Obwohl die absolute Bioverfügbarkeit mit 2–3% gering ist, reicht sie beim Menschen für einen klinischen Effekt aus. Nicht resorbiertesAliskiren wird beim Menschen unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. Die mittlere Halbwertszeit beträgt beim Menschen 40 Stunden. Da in Tierversuchen beobachtet wurde, dass der Transporter P-Glykoprotein (P-gp) die Bioverfügbarkeit von Aliskiren wesentlich beeinflusst, könnten Substanzen, die das P-gp induzieren, wie z. B. Johanniskraut und Rifampicin, die Bioverfügbarkeit weiter verringern (19). In Studien war die Blutdrucksenkung von Aliskiren beim Menschen vergleichbar gut wie etablierter Antihypertensiva einschließlich ACE-Hemmern und Sartanen und stärker als bei Gabe von Hydrochlorothiazid (HCT). In Kombination mit HCT oder Ramipril wirkt Aliskiren additiv. Ferner wurde es beim Menschen erfolgreich mit Amlodipin, Valsartan und Atenolol kombiniert. Aliskiren ist sehr gut verträglich, da die Gesamtinzidenz an Nebenwirkungen bis zu einer Dosierung von 300 mg auf Plazeboniveau lag. Am häufigsten kam es zur Diarrhö, Husten oder peripheren Ödemen. Außerdem kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sein. Bei Menschen mit Herzinsuffizienz soll Aliskiren vorerst nur mit Vorsicht eingesetzt werden (19). Zytostatika Das Purinanalogon Nelarabin (Atriance® 5 mg/ml Infusionslösung) ist ein neuer Antimetabolit zur Behandlung der akuten lymphoblastischen T-Zell-Leukämie (T-ALL) und des lymphoblastischen T-Zell-Lymphoms (T-LBL) bei Menschen, deren Erkrankung auf mindestens zwei Chemotherapieregime nicht oder nur vorübergehend angesprochen hat. Nelarabin ist eine Vorstufe des Desoxyguanosin-Analogons ara-G (Guanosin-Arabinosid). Es wird nach der Resorption rasch zu ara-G demethyliert und anschließend zu ara-GTP umgewandelt, das nach Kumulation in leukämischen Blasten in die DNA eingebaut wird und so über die Hemmung der DNA-Synthese zum programmierten Zelltod führt (19). Zwei offene Studien zeigten, dass ein Jahr nach der Behandlung mit Nelarabin noch 29% der Erwachsenen (n = 39) sowie 14% der Kinder und Jugendlichen (n = 151) lebten, was einem medianen Gesamtüberleben von ca. 20 bzw. 13 Wochen entspricht (19). Nelarabin wird alle 21 Tage in einer Dosierung von 1500 mg/m2 Körperoberfläche dreimal jeden zweiten Tag an Er- Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 321 ALLGEMEINES Neue Arzneimittel für Kleintiere 2007 I. U. Emmerich, F. R. Ungemach ALLGEMEINES 322 Neue Arzneimittel für Kleintiere 2007 I. U. Emmerich, F. R. Ungemach wachsene und von 650 mg/m2 Körperoberfläche täglich über 5 Tage alle 21 Tage an Kinder und Jugendliche verabreicht. Nach der Anwendung kommt es am häufigsten zu Müdigkeit, MagenDarm-Störungen, hämatologischen und zentralnervösen Störungen, Atemwegserkrankungen und Fieber. Die dosislimitierende Nebenwirkung ist die Neurotoxizität (19). Das neue Zytostatikum Trabectedin (Yondelis® 0,25 mg/ -1 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats) wurde als “orphan drug” eingestuft und zur Therapie von Weichteilsarkomen bei Menschen zugelassen, bei denen es unter der Standardtherapie mit Anthrazyklinen und Ifosfamid zur Progression oder Rezidiven kam. Der Wirkstoff leitet sich aus einem Inhaltsstoff der Seescheide Ecteinascidia turbinata ab, einem zu den Manteltieren zählenden Meerestier. Trabectedin bindet an die DNA und triggert mit dieser Bindung eine Kaskade von Ereignissen, die zur Störung des Zellzyklus und letztendlich zum Absterben der Zelle führen. Trabectedin wirkt antiproliferativ gegen verschiedene humane Tumorzelllinien und experimentelle Tumoren einschließlich Malignome wie Sarkome (19). Als Dosierung werden beim Menschen 1,5 mg/m2 Körperoberfläche als 24-stündige Infusion alle 3 Wochen empfohlen. In einer randomisierten Studie mit 266 Patienten mit Liposarkom oder Leiomyosarkom überlebten die Behandelten durchschnittlich knapp 14 Monate. Bei mehr als 90% der mit Trabectedin behandelten Patienten kam es zu Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Neutropenie und erhöhter Leberenzymaktivität (19). Literatur 1. Daniels R. Topika bei Neurodermitis – Richtige Basispflege ist wichtig. Pharm Ztg 2003; 46: 26–31. 2. Dirlotapid. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels Slentrol® 5 mg/ml Lösung zum Eingeben für Hunde. 2007. 3. Emmerich IU, Kluge K, Ungemach FR. Neue Arzneimittel für Kleintiere 2000/2001. Tierärztl Prax 2002; 30 (K): 81–87. 4. Emmerich IU, Ungemach FR. Neue Arzneimittel für Kleintiere 2002/2003. Tierärztl Prax 2004; 32 (K): 266–275. 5. Emmerich IU, Ungemach FR. Neue Arzneimittel für Kleintiere 2004/2005. Tierärztl Prax 2006; 34 (K): 231–244. 6. Emmerich IU, Ungemach FR. Neue Arzneimittel für Kleintiere 2006. Tierärztl Prax 2007; 35 (K): 403–411. 7. Gossellin J, et al. Evaluation of dirlotapide for sustained weight loss in overweight Labrador retrievers. JVet PharmacolTher 2007; 30 (Suppl. 1): 55–65. 8. Hydrocortisonaceponat. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels Cortavance® 0,584 mg/ml, Spray (Lösung) zur Anwendung auf der Haut für Hunde, 2007. 9. Kirk CA, et al. Influence of dirlotapide, a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, on the digestibility of a dry expanded diet in adult dogs. J Vet Pharmacol Ther 2007; 30 (Suppl. 1): 66–72. 10. Kluge K, Ungemach FR. Neue Arzneimittel für Kleintiere 1999. Tierärztl Prax 2000; 28 (K): 209–215. 11. Kluge K, Ungemach FR. Veränderungen auf dem Arzneimittelmarkt 1996/1997. Tierärztl Prax 1998; 26 (K): 150–153. 12. Kluge K, Ungemach FR. Veränderungen auf dem Arzneimittelmarkt 1998. Tierärztl Prax 1999; 27 (K): 218–223. 13. Löscher W. Propofol. In: Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren. Löscher W, Ungemach FR, Kroker R, Hrsg. Berlin: Parey 2006; 82–83. 14. Löscher W, Ungemach FR. Hemmstoffe des Angiotensin-Knversionsenzyms (ACE-Hemmer). In: Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren. Löscher W, Ungemach FR, Kroker R, Hrsg. Berlin: Parey 2006; 152–155. 15. Maropitant. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels Cerenia® 16 mg, 24 mg, 60 mg, 160 mg Tabletten und 10 mg/ml Injektionslösung für Hunde, 2006. 16. Metaflumizon. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels ProMeris® 160 mg/ml und 320 mg/ml Lösung zum Auftropfen für kleine und große Katzen, 2006. 17. Metaflumizon und Amitraz. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels ProMeris® duo 100,5 mg + 100,5 mg, 199,5 mg + 199,5 mg, 499,5 mg + 499,5 mg, 799,5 mg + 799,5 mg, 999 mg + 999 mg Lösung zum Auftropfen für kleine, mittelgroße, mittelgroße/große, große und sehr große Hunde, 2006. 18. Mitratapid. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels Yarvitan® 5 mg/ml Lösung zum Eingeben für Hunde, 2007. 19. Neue Arzneistoffe 2007. Pharmazeutische Zeitung online. http://www.pharmazeutische-zeitung.de, zugegriffen am 4. August 2008. 20. Osateronacetat. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels Ypozane 1,875 mg, 3,75 mg, 7,5 mg, 15 mg Tabletten für Hunde, 2007. 21. Propofol. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels Rapinovet® 10 mg/ml Emulsion zur Injektion für Hunde und Katzen, 2007. 22. Pyriprol. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels Prac-tic® 56,25 mg, 137,5 mg, 275 mg, 625 mg Lösung zumAuftropfen für sehr kleine, kleine, mittelgroße und große Hunde, 2006. 23. Spironolacton. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Tierarzneimittels Prilactone® 10 mg, 40 mg, 80 mg Tabletten für Hunde, 2007. 24. TsutsuiT, et al. Effect of osaterone acetate administration on prostatic regression rate, peripheral blood hormone levels and semen quality in dogs with benign prostatic hypertrophy. J Vet Med Sci 2001; 63(4): 453–456. 25. Ungemach FR. Antiemetika und Prokinetika. In: Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren. Löscher W, Ungemach FR, Kroker R, Hrsg. Berlin: Parey 2006; 211–217. 26. Ungemach FR. Kaliumsparende Diuretika. In: Pharmakotherapie bei Hausund Nutztieren. Löscher W, Ungemach FR, Kroker R, Hrsg. Berlin: Parey 2006; 186–187. 27. Ungemach FR. Phenylpyrazolverbindungen. In: Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren. Löscher W, Ungemach FR, Kroker R, Hrsg. Berlin: Parey 2006; 324. 28. Ungemach FR. Trizapentadiene. In: Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren. Löscher W, Ungemach FR, Kroker R, Hrsg. Berlin: Parey 2006; 323–324. 29. Wren JA, et al. Biologic activity of dirlotapide, a novel microsomal triglyceride transfer protein inhibitor, for weight loss in obese dogs. J Vet Pharmacol Ther 2007; 30 (Suppl. 1): 33–42. 30. Wren JA, et al. Dirlotapide: a review of its properties and role in the management of obesity in dogs. J Vet Pharmacol Ther 2007; 30 (Suppl. 1): 11–16. Dr. Ilka Ute Emmerich Prof. Dr. Fritz Rupert Ungemach Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie Veterinärmedizinische Fakultät der Universität Leipzig An den Tierkliniken 15 04103 Leipzig www.vetidata.de Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved.
