anhang anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels
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ANHANG ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Tasmar 100 mg 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Filmtablette Tasmar 100 mg enthält 100 mg Tolcapon. 3. DARREICHUNGSFORM Tasmar 100 mg ist eine blaß- bis hellgelbe, sechseckige, bikonvexe Filmtablette. Sie trägt auf einer Seite die Prägungen “ROCHE” und “100”. 4. KLINISCHE ANGABEN Tasmar sollte nur in Kombination mit Levodopa/Benserazid und Levodopa/Carbidopa angewendet werden. Aus diesem Grund gilt deren Fachinformation auch für die Kombination mit Tasmar. 4.1 Anwendungsgebiete Tasmar wird in Kombination mit Levodopa/Benserazid oder Levodopa/Carbidopa bei Patienten mit Morbus Parkinson eingesetzt, bei denen die Erkrankung unter dieser Kombinationstherapie nicht stabilisiert werden kann, insbesondere bei Patienten mit Fluktuationen, die bereits „Endof-Dose“-Phänomene aufweisen. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Art der Anwendung Tasmar wird dreimal täglich oral verabreicht. Die erste tägliche Einnahme von Tasmar sollte mit der ersten Levodopa-Dosis des Tages erfolgen. Die weiteren Einnahmen sollten etwa 6 und 12 Stunden danach erfolgen. Tasmar kann sowohl vor, mit oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Pharmakokinetische Eigenschaften - Abschnitt 5.2). Tasmar Filmtabletten sollten als Ganzes geschluckt werden, da Tolcapon einen bitteren Geschmack aufweist. Tasmar kann mit allen Darreichungsformen von Levodopa/Benserazid und Levodopa/Carbidopa kombiniert werden (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen - Abschnitt 4.5). Dosierung Die Behandlung sollte mit dreimal täglich 100 mg Tasmar begonnen werden. In klinischen Prüfungen konnte gezeigt werden, daß bei der Mehrzahl der Patienten, deren tägliche Levodopa-Dosis über 600 mg lag, oder bei Patienten mit mäßigen oder schweren Dyskinesien eine Reduktion der Levodopa-Dosis erforderlich war. Diese Aspekte sowie die Empfindlichkeit des Patienten gegenüber Änderungen der Levodopa-Dosis sollten bei der Entscheidung beachtet werden, ob die tägliche Levodopa-Dosis zu Beginn der Behandlung mit Tasmar reduziert 2 werden soll. In klinischen Prüfungen betrug bei den Patienten, bei denen eine Dosisanpassung erforderlich wurde, die durchschnittliche Reduktion der täglichen Levodopa-Dosis circa 30 %. Während der Behandlung mit Tasmar sollte die Levodopa-Dosis des Patienten je nach Bedarf angepaßt werden, um den klinischen Nutzen der Kombinationstherapie zu optimieren. Nach Anpassung der Levodopa-Dosis kann die Dosis von Tasmar auf dreimal täglich 200 mg erhöht werden, wenn nach Beurteilung des Arztes weitere Verbesserungen ohne limitierende dopaminerge Nebenwirkungen zu erwarten sind. Nach Erhöhung der Dosis auf dreimal täglich 200 mg Tasmar kann eine weitere Anpassung der Levodopa-Dosis erforderlich werden. Die maximale therapeutische Dosis von dreimal täglich 200 mg sollte nicht überschritten werden, da es keine Hinweise für eine bessere Wirksamkeit der höheren Dosierung gibt. Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen: (siehe auch Pharmakokinetische Eigenschaften - Abschnitt 5.2) Bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen sollte die Dosis von Tasmar nicht auf dreimal täglich 200 mg erhöht werden. Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung von Tasmar erforderlich (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min). 4.3 Gegenanzeigen Tasmar ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Tolcapon oder einen seiner anderen Bestandteile kontraindiziert. Tasmar sollte nicht in Verbindung mit nicht-selektiven Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern (zum Beispiel Phenelzin und Tranylcypromin) verabreicht werden. Die Kombination von MAO-A- und MAO-B-Hemmern entspricht der nicht-selektiven MAO-Hemmung und sollte daher nicht gleichzeitig mit Tasmar und Levodopa verabreicht werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Tasmar sollten selektive MAO-B-Hemmer nicht über die empfohlene Dosierung hinaus (z.B. Selegilin 10 mg pro Tag) eingesetzt werden (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen - Abschnitt 4.5). 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Dyskinesien, Übelkeit sowie andere Levodopa-bedingte Nebenwirkungen: Unter Umständen kann es bei Patienten zu einer Zunahme von dopaminergen Nebenwirkungen kommen, die jedoch durch Reduktion der Levodopa-Dosis abgeschwächt werden können (siehe Dosierung – Abschnitt 4.2). Diarrhöe: In klinischen Prüfungen entwickelten 16 % bzw. 18 % der Patienten während der Behandlung mit Tasmar 100 mg bzw. Tasmar 200 mg eine Diarrhöe im Vergleich zu 8 % der Patienten unter Placebo. Eine Diarrhöe, die durch Tasmar bedingt war, setzte im allgemeinen 2 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn ein. Bei 5 % bzw. 6 % der Patienten, die Tasmar 100 mg bzw. Tasmar 200 mg erhielten, führte die Diarrhöe zum Abbrechen der Behandlung, im Vergleich zu 1 % der Patienten unter Placebo. Erhöhte Lebertransaminasewerte: Es wird empfohlen, die Lebertransaminasewerte vor Beginn der Behandlung mit Tasmar und in den ersten 6 Therapiemonaten in monatlichen Abständen zu bestimmen. Falls eine Erhöhung der Werte auftritt und die Behandlung weitergeführt werden soll, wird empfohlen, Prüfungen der gesamten Leberfunktion häufiger durchzuführen. Die Behandlung ist abzusetzen, falls der ALT/SGPT-Wert den oberen Normalgrenzwert um mehr als das Fünffache übersteigt oder ein klinisch manifester Ikterus auftritt. 3 Neuroleptisches Malignes Syndrom (NMS): Das NMS ist gekennzeichnet durch Rigor, erhöhte Körpertemperatur und Veränderungen im Bewußtseinszustand und erhöhte Werte der Kreatinphosphokinase (CPK) im Serum. Das NMS ist nach starker Dosisreduktion von Arzneimitteln zur Behandlung des Morbus Parkinson berichtet worden. Falls nach Absetzen von Tasmar Symptome auftreten, sollte der Arzt eine Erhöhung der täglichen Levodopa-Dosis für den betreffenden Patienten in Betracht ziehen. Das Neuroleptische Maligne Syndrom und das serotonerge Syndrom stehen vermutlich in Verbindung. Deshalb können Arzneimittel, die die Serotonin-Aktivität im Gehirn erhöhen, auch für diese Symptome verantwortlich sein. Benserazid-Interaktion: Aufgrund einer Interaktion zwischen hohen Dosen von Benserazid und Tolcapon (welches zu erhöhten Benserazid-Werten führt) sollte der Arzt, bis weitere Erfahrungen vorliegen, Dosis-bezogene Nebenwirkungen beobachten (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen - Abschnitt 4.5). MAO-A-Hemmer: Es liegen keine Angaben über die Kombination von Tasmar und MAO-AHemmern vor, weshalb solche Kombinationen mit Vorsicht zu verabreichen sind. Lactose-Intoleranz: Jede Tablette enthält 7,5 mg Lactose; diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, um Symptome der Lactose-Intoleranz auszulösen. Besondere Patientengruppen: Parkinson-Patienten mit schwerer Leber- und schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30ml / min) sollten mit Vorsicht behandelt werden. Es liegen keine Angaben über die Verträglichkeit von Tolcapon bei dieser Gruppe von Patienten vor. Leberinsuffizienz: siehe Pharmakokinetische Eigenschaften - Abschnitt 5.2 Niereninsuffizienz: siehe Pharmakokinetische Eigenschaften - Abschnitt 5.2 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Bindung an Proteine: Obwohl Tolcapon eine hohe Proteinbindung aufweist, haben In-vitroStudien ergeben, daß Tolcapon in therapeutischen Konzentrationen Warfarin, Tolbutamid, Digitoxin und Phenytoin nicht von deren Bindungsstellen verdrängt. Arzneimittel, die durch die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) metabolisiert werden: Es ist möglich, da_ Tolcapon die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflußt, die durch COMT metabolisiert werden. Es wurden keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik des COMTSubstrats Carbidopa beobachtet. Mit Benserazid wurde eine Interaktion beobachtet, die zu erhšhten Werten von Benserazid und seinem aktiven Metaboliten fŸhrte. Das Ausma§ dieser Wirkung ist von der Benserazid-Dosis abhängig. Die Plasmakonzentration von Benserazid nach Verabreichung von Tolcapon und Benserazid-25mg/Levodopa befand sich immer noch im Bereich der Werte, die mit Levodopa/Benserazid alleine beobachtet wurden. Nach Verabreichung von Tolcapon und Benserazid-50mg/Levodopa konnte jedoch eine Erhšhung der Benserazid-Plasmakonzentration beobachtet werden, die gewšhnlich Ÿber den Werten von Levodopa/Benserazid alleine lag. Die Auswirkung von Tolcapon auf die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln, die durch COMT metabolisiert werden, wie beispielsweise α-Methyldopa, Dobutamin, Apomorphin, Adrenalin und Isoprenalin, ist nicht untersucht worden. Die Kombination von Tasmar mit diesen Arzneimitteln kann zu einer Erhšhung der Plasmaspiegel führen, und der Arzt sollte dadurch bedingte Nebenwirkungen aufmerksam beobachten. Auswirkung von Tolcapon auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel: Aufgrund seiner Affinität zu Cytochrom CYP2C9 in vitro besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung von Tolcapon mit Arzneimitteln, deren Elimination von diesem Stoffwechselweg abhängig ist (z. B. Tolbut- 4 amid und Warfarin). In einer Interaktionsstudie veränderte Tolcapon die Pharmakokinetik von Tolbutamid nicht. Daher scheinen im Zusammenhang mit Cytchrom CYP2C9 klinisch bedeutsame Wechselwirkungen unwahrscheinlich. Da die klinischen Erfahrungen über eine Kombination von Warfarin mit Tolcapon beschränkt sind, sollten die Gerinnungsparameter überwacht werden, wenn diese Arzneimittel zusammen verabreicht werden. Tolcapon veränderte die Pharmakokinetik von Desipramin nicht, obwohl beide Arzneimittel hauptsächlich über den Stoffwechselweg der Glukuronidierung abgebaut werden. Arzneimittel, die eine Zunahme der Katecholamine bewirken: Da Tolcapon den Stoffwechsel der Katecholamine beeinträchtigt, sind theoretisch Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, welche die Katecholaminspiegel beeinflussen, denkbar. Tolcapon hatte in bezug auf hämodynamische Parameter und auf die Plasmaspiegel der Katecholamine weder im Ruhezustand noch unter Belastung Einfluß auf die Wirkung von Ephedrin, einem indirekten Sympathomimetikum. Da Tolcapon die Verträglichkeit von Ephedrin nicht beeinflu§te, kšnnen diese Arzneimittel zusammen verabreicht werden. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tasmar, Levodopa/Carbidopa und Desipramin gab es keine nennenswerten Veränderungen des Blutdrucks, der Pulsfrequenz oder der Plasmakonzentration von Desipramin. Insgesamt nahm die Häufigkeit der Nebenwirkungen geringfügig zu. Diese unerwünschten Wirkungen waren auf der Basis der bekannten Nebenwirkungen der drei einzelnen Präparate erklärbar. Daher ist Vorsicht geboten, wenn hochwirksame Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, wie Desipramin, Maprotilin oder Venlafaxin, Parkinson-Patienten verabreicht werden, die mit Tasmar und Levodopa-Präparaten behandelt werden. In klinischen Prüfungen hatten Patienten, die Tasmar und ein Levodopa-Präparat erhielten, ähnliche Nebenwirkungen, unabhängig davon, ob sie gleichzeitig Selegilin (einen MAO-BHemmer) einnahmen oder nicht. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft: Bei Ratten und Kaninchen konnte nach Verabreichung von Tolcapon eine Embryofetotoxizität beobachtet werden (siehe Präklinische Daten - Abschnitt 5.3). Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien über die Verwendung von Tasmar bei schwangeren Frauen vor. Tasmar sollte daher nur dann während der Schwangerschaft verwendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko für den Feten rechtfertigt. Stillzeit: In Tierversuchen trat Tolcapon in die Muttermilch über. Über die Unbedenklichkeit von Tolcapon bei Säuglingen ist nichts bekannt; Mütter sollten deshalb während der Behandlung mit Tasmar nicht stillen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es liegen aus klinischen Studien keine Anhaltspunkte vor, wonach Tasmar die Verkehrstüchtigkeit eines Patienten und seine Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Die Patienten sind jedoch darauf hinzuweisen, daß ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durch die Symptome des Morbus Parkinson vermindert sein können. 4.8 Nebenwirkungen 5 Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Tasmar, die öfter auftraten als bei Patienten unter Placebo, waren: Dyskinesien, Übelkeit, Schlafstörungen, Appetitverlust und Diarrhöe. Die Diarrhöe war die einzige Nebenwirkung, die in klinischen Prüfungen zum Abbruch der Behandlung mit Tasmar führte (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung - Abschnitt 4.4). In Einzelfällen wurde von Patienten mit Symptomen berichtet, die auf einen Symptomenkomplex des Neuroleptischen Malignen Syndroms hindeuteten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung – Abschnitt 4.4). Dies wurde nach Dosisreduktion oder Absetzen von Tasmar und anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln mit dopaminerger Wirkung beobachtet. Eine Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT/SGPT) auf mehr als das Dreifache der Normalbereichsobergrenze trat bei 1 % der Patienten auf, die dreimal täglich 100 mg Tasmar erhielten, bzw. bei 3 % der Patienten, die dreimal täglich 200 mg Tasmar erhielten. Dieser Anstieg erfolgte im allgemeinen 6 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn ohne klinische Symptomatik. Bei circa der Hälfte dieser Patienten kam es während der Therapie mit Tasmar zu einer spontanen Abnahme der Transaminasewerte auf das Niveau vor Behandlungsbeginn. Bei den übrigen Patienten gingen die Transaminasespiegel nach Absetzen der Behandlung wieder auf die ursprünglichen Werte zurück. Verfärbung des Urins: Tolcapon und seine Metaboliten sind gelb und können eine harmlose Gelbfärbung des Urins hervorrufen. Erfahrungen mit Tasmar aus Placebo-kontrollierten, randomisierten Parallelgruppen-Studien an Patienten mit Morbus Parkinson, sind in der folgenden Tabelle dargestellt, die Nebenwirkungen listet, die möglicherweise mit Tasmar in Verbindung gebracht werden können. 6 Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse, die möglicherweise mit Tasmar in Verbindung stehen (Rohdaten: Rohinzidenzraten aus Placebo-kontrollierten Phase III-Studien): Placebo N = 298 unerwünschte Ereignisse (%) 19.8 † Dyskinesien 17.8 † Übelkeit 18.1 † Schlafstörungen 17.1 † Dystonie 17.1 † übermäßiges Träumen 12.8 † Appetitverlust 13.8 † orthostatische Beschwerden 13.4 † Somnolenz Diarrhöe 7.7 Schwindel 9.7 8.7 † Verwirrtheit Kopfschmerzen 7.4 Halluzinationen 5.4 † 3.7 † Erbrechen Verstopfung 5.0 Infektion der oberen Atemwege 3.4 verstärktes Schwitzen 2.3 Mundtrockenheit 2.3 Bauchschmerzen 2.7 Synkope 2.7 † Verfärbung des Urins 0.7 Dyspepsie 1.7 grippeartige Beschwerden 1.7 Brustschmerzen 1.3 Hypokinesie 0.7 † Möglicherweise durch L-DOPA induzierte Symptome 4.9 100 mg Tolcapon N = 296 (%) 41.9 30.4 23.6 18.6 21.3 18.9 16.6 17.9 15.5 13.2 10.5 9.8 8.4 8.4 6.4 4.7 4.4 4.7 4.7 4.1 2.4 4.1 3.0 3.4 0.7 200 mg Tolcapon N = 298 (%) 51.3 34.9 24.8 22.1 16.4 22.8 16.8 14.4 18.1 6.4 10.4 11.4 10.4 9.7 8.4 7.4 7.4 6.4 5.7 5.0 7.4 3.0 4.0 1.0 2.7 Überdosierung Die Höchstdosis von Tolcapon, die an Menschen verabreicht wurde, betrug dreimal täglich 800 mg, mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Levodopa, in einer einwöchigen Studie mit gesunden älteren Probanden. Die Spitzenkonzentration von Tolcapon im Plasma betrug bei dieser Dosis durchschnittlich 30 µg/ml (verglichen mit 3 µg/ml bzw. 6 µg/ml bei 100 mg bzw. 200 mg Tolcapon). Übelkeit, Erbrechen und Schwindel wurden beobachtet, insbesondere bei der Kombination mit Levodopa. Der Schwellenwert der letalen Plasmakonzentration von Tolcapon liegt, basierend auf tierexperimentellen Daten, bei > 100 µg/ml. Atembeschwerden wurden bei Ratten nach Verabreichung hoher Dosen (oral mittels Sonde oder intravenös verabreicht) sowie bei Hunden nach rascher i.v. Injektion beobachtet. Behandlung einer Überdosierung: Es wird empfohlen, den Patienten zu hospitalisieren. Eine allgemeine unterstützende Behandlung ist angezeigt. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes ist die Hämodialyse kaum von Nutzen. 7 8 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Tolcapon ist ein oral wirksamer, selektiver und reversibler Catechol-O-Methyl-transferase (COMT)-Hemmer. Die gleichzeitige Verabreichung mit Levodopa und einem Decarboxylasehemmer aromatischer Aminosäuren (AADC-I) bewirkt stabilere Plasmaspiegel von Levodopa, indem es die Metabolisierung von Levodopa zu 3-Methoxy-4-hydroxy-L-phenylalanin (3OMD) verringert. Hohe Plasmakonzentrationen von 3-OMD sind mit einem schlechten Ansprechen von Patienten mit Morbus Parkinson auf Levodopa-Therapie in Verbindung gebracht worden. Tolcapon verringert die Bildung von 3-OMD wesentlich. 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel, ATC-Code: N04BX01 Klinische Pharmakologie: Studien an gesunden Probanden haben ergeben, da_ Tolcapon die COMT-Aktivität von Humanerythrozyten nach oraler Gabe reversibel hemmt. Das Ausmaß der Hemmung ist abhängig von der Tolcapon-Plasmakonzentration. Bei Verabreichung von 200 mg Tolcapon beträgt die maximale Hemmung der erythrozytŠren COMT-AktivitŠt durchschnittlich mehr als 80 %. Bei dreimal täglicher Gabe von 200 mg Tasmar liegen die Minima der Hemmung der erythrozytären COMT im Bereich von 30 % bis 45 % ohne Toleranzentwicklung. Nach Absetzen von Tolcapon wurde ein vorübergehender Anstieg der erythrozytären COMTAktivität auf ein höheres Niveau als vor Beginn der Behandlung beobachtet. Eine Studie mit Parkinson-Patienten bestätigte jedoch, daß nach Absetzen der Therapie keine signifikante VerŠnderung der Pharmakokinetik von Levodopa oder des Ansprechens des Patienten auf Levodopa gegenŸber den Ausgangswerten vor Behandlungsbeginn eintrat. Wird Tasmar zusammen mit Levodopa verabreicht, erhöht sich die relative Bioverfügbarkeit (AUC) von Levodopa um etwa das Doppelte. Dies ist in einer verringerten Clearance von Levodopa begründet, die zu einer Verlängerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit (t½â) von Levodopa führt. Im allgemeinen blieben die durchschnittliche Maximalkonzentration von Levodopa im Plasma (Cmax) und die Dauer bis zu ihrem Auftreten (tmax) unverändert. Die Wirkung tritt nach der ersten Verabreichung ein. Studien an gesunden Probanden und Parkinson-Patienten haben gezeigt, da§ die maximale Wirkung bei einer Dosis von 100 bis 200 mg Tolcapon eintritt. Die Plasmakonzentrationen von 3-OMD wurden durch Tolcapon in ausgeprägter und dosisabhängiger Weise verringert, wenn Tolcapon mit Levodopa/Decarboxylasehemmer AADC-I (Benserazid oder Carbidopa) verabreicht wurde. Die Wirkung von Tolcapon auf die Pharmakokinetik von Levodopa ist bei allen Darreichungsformen von Levodopa/Benserazid und Levodopa/Carbidopa Šhnlich: sie ist unabhŠngig von der Levodopa-Dosis, dem VerhŠltnis Levodopa/AADC-I (Benserazid oder Carbidopa) sowie von der Verwendung galenischer Formen mit verzšgerter Wirkstoffreisetzung. Klinische Studien: Klinische Studien zeigten eine wesentliche Reduktion der OFF-Zeit um circa 20-30% sowie eine vergleichbare Zunahme der ON-Zeit, begleitet von einer Verringerung des Schweregrades von Symptomen bei Patienten mit Fluktuationen, die mit Tasmar behandelt wurden. Auch die globale Beurteilung der Wirksamkeit durch den Prüfarzt wies auf eine bedeutende Verbesserung hin. 9 In einer klinischen Studie konnten die Aktivitäten des täglichen Lebens und die Beweglichkeit bei Patienten ohne Fluktuationen unter Tasmar im Vergleich zu Placebo wesentlich verbessert werden. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Im therapeutischen Bereich verläuft die Pharmakokinetik von Tolcapon linear und ist unabhängig von der gleichzeitigen Verabreichung von Levodopa/AADC-I (Benserazid oder Carbidopa). Resorption: Tolcapon wird rasch resorbiert und hat eine tmax von rund 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis liegt bei circa 65 %. Tolcapon kumuliert bei dreimal täglicher Verabreichung von 100 oder 200 mg nicht. Bei diesen Dosen beträgt der Cmax-Wert circa 3†µg/ml bzw. 6 µg/ml. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verzögert und verringert die Absorption von Tolcapon, doch beläuft sich die relative Bioverfügbarkeit einer während des Essens eingenommenen Dosis von Tolcapon immer noch auf 80 % bis 90 %. Distribution: Das Verteilungsvolumen (Vss) von Tolcapon ist klein (9 l). Tolcapon verteilt sich aufgrund seiner hohen Plasmaeiweißbindung (> 99,9%) nicht stark im Gewebe. In-vitro-Versuche haben ergeben, da_ Tolcapon hauptsächlich an Serumalbumin bindet. Metabolismus/Elimination: Tolcapon wird vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert, und nur ein ganz kleiner Teil (0,5 % der Dosis) gelangt unverändert in den Urin. Der hauptsächliche Stoffwechselweg von Tolcapon ist die Konjugation zu seinem inaktiven Glukuronid. Au§erdem wird der Wirkstoff durch COMT zu 3-O-Methyl-Tolcapon methyliert und durch Cytochrom P450 3A4 und P450 2A6 zu einem primären Alkohol (Hydroxylierung der Methylgruppe) metabolisiert, der anschließend zur Carbonsäure oxidiert wird. Die Reduktion zu einem Amin mit der anschließenden N-Acetylierung erfolgt in geringerem Umfang. Nach oraler Verabreichung werden 60 % des Wirkstoffs mit dem Urin und 40 % mit den Fäzes ausgeschieden. Tolcapon ist ein Wirkstoff mit niedrigem Extraktionsquotienten (0,15) und einer mittleren systemischen Clearance von rund 7 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit (t½â) von Tolcapon beträgt circa 2 Stunden. Leberinsuffizienz: Eine Studie bei Patienten mit Leberinsuffizienz hat gezeigt, da_ eine mäßige, nichtzirrhotische Lebererkrankung keinen Einflu_ auf die Pharmakokinetik von Tolcapon hat. Bei Patienten mit einer mäßigen zirrhotischen Lebererkrankung war die Elimination von ungebundenem Tolcapon jedoch um fast 50% reduziert. Diese Verringerung kann die durchschnittliche Konzentration an ungebundener Substanz um das Doppelte ansteigen lassen (siehe Dosierung - Kapitel 4.2). Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Tolcapon wurde nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht. Es wurde jedoch die Beziehung der Nierenfunktion und der TolcaponPharmakokinetik mit populationspharmakokinetischen Methoden während klinischen Studien untersucht. Die Daten von mehr als 400 Patienten bestŠtigen, da§ Ÿber eine gro§e Bandbreite der Kreatinin-Clearance-Werte (30 - 130 ml/min) die Pharmakokinetik von Tolcapon nicht durch die Nierenfunktion beeinflußt wird. Dies kann dadurch erklärt werden, daß nur eine vernachlässigbar geringe Menge an unverändertem Tolcapon mit dem Urin ausgeschieden wird. Der Hauptmetabolit von Tolcapon, sein Glukuronid, wird mit dem Urin und der Galle (Stuhl) ausgeschieden. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit 10 Karzinogenese, Mutagenese: In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie traten bei 3 % bzw. 5 % der Ratten, die mittlere oder hohe Dosen erhielten, Nierenepitheltumore auf (Nierenadenome oder -karzinome). Man nimmt an, daß die Entstehung der Tumore auf Einzelzellnekrosen sowie einen verlangsamten Reparaturmechanismus als Folge einer chronischen Epithelzellschädigung im proximalen Tubulus zurückzuführen ist. Erste Anzeichen einer proximalen Tubuluszelltoxizität wurden in einer 12-monatigen Toxizitätsstudie bei Ratten beobachtet, deren Plasma-AUC (basierend auf der freien Konzentration) ungefähr 10mal höher lag als die therapeutischen Plasma-AUC bei Patienten. Kein Hinweis auf Nierentoxizität wurde in der niedrigsten Dosisgruppe der Kanzerogenitätsstudie bei Ratten gefunden, wobei die AUC mindestens doppelt so hoch wie bei therapeutischer Anwendung war. Weder in der Kanzerogenitätsstudie bei der Maus noch in der 12-monatigen Toxizitätsstudie bei Hunden wurden bei Plasmakonzentrationen, die mindestens das Sechs- bzw. Siebenfache der therapeutischen Konzentration betrugen, ähnliche Befunde beobachtet. Eine erhöhte Inzidenz für Uterus-Adenocarcinome wurde in der höchsten Dosisgruppe in der Kanzerogenitätsstudie an Ratten festgestellt. Als Ursache ist mit hoher Wahrscheinlichkeit die pharmakodynamisch bedingte Verminderung der Prolaktinsekretion und als Folge eine Östrogendominanz zu sehen. Dieser Mechanismus ist rattenspezifisch. In einer vollständigen Serie von Mutagenitätsstudien wurde keine Genotoxizität von Tolcapon beobachtet. Reproduktionstoxizität: Tolcapon alleine zeigte weder Teratogenität noch Wirkungen auf die Fertilität. Resorptionen, eine verringerte Anzahl an Nachkommen pro Muttertier sowie eine verminderte Lernfähigkeit bei weiblichen Neugeborenen wurden bei Ratten im maternaltoxischen Dosisbereich beobachtet. Bei Kaninchen traten vermehrt Fehlgeburten auf. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Tablettenkern: Calciumhydrogenphosphat (wasserfrei), mikrokristalline Cellulose, Povidon K30, Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz, Lactose-Monohydrat, Talkum, Magnesiumstearat Filmüberzug: Methylhydroxypropylcellulose, Talkum, Eisenoxidhydrat Ethylcellulose, Titandioxid (E 171), Triacetin, Natriumdodecylsulfat 6.2 (E 172), Inkompatibilitäten Keine. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Die Haltbarkeit von Tasmar Filmtabletten beträgt 3 Jahre. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Keine. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Tasmar ist in PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen (Packungen zu 30 und 60 Filmtabletten) sowie in Glasflaschen (Packungen zu 100 Filmtabletten) erhältlich. 11 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich) Keine. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Großbritannien 8. NUMMERN IM GEMEINSCHAFT EU/1/97/044/001-3 ARNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 27 August 1997 10. STAND DER INFORMATION 12 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Tasmar 200 mg 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Filmtablette Tasmar 200 mg enthält 200 mg Tolcapon. 3. DARREICHUNGSFORM Tasmar 200 mg ist eine orange-gelb bis braun-gelb, sechseckige, bikonvexe Filmtablette. Sie trägt auf einer Seite die Prägungen “ROCHE” und “200”. 4. KLINISCHE ANGABEN Tasmar sollte nur in Kombination mit Levodopa/Benserazid und Levodopa/Carbidopa angewendet werden. Aus diesem Grund gilt deren Fachinformation auch für die Kombination mit Tasmar. 4.1 Anwendungsgebiete Tasmar wird in Kombination mit Levodopa/Benserazid oder Levodopa/Carbidopa bei Patienten mit Morbus Parkinson eingesetzt, bei denen die Erkrankung unter dieser Kombinationstherapie nicht stabilisiert werden kann, insbesondere bei Patienten mit Fluktuationen, die bereits „Endof-Dose“ Phänomene aufweisen. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Art der Anwendung Tasmar wird dreimal täglich oral verabreicht. Die erste tägliche Einnahme von Tasmar sollte mit der ersten Levodopa-Dosis des Tages erfolgen. Die weiteren Einnahmen sollten etwa 6 und 12 Stunden danach erfolgen. Tasmar kann sowohl vor, mit oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Pharmakokinetische Eigenschaften - Abschnitt 5.2). Tasmar Filmtabletten sollten als Ganzes geschluckt werden, da Tolcapon einen bitteren Geschmack aufweist. Tasmar kann mit allen Darreichungsformen von Levodopa/Benserazid und Levodopa/Carbidopa kombiniert werden (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen - Abschnitt 4.5). Dosierung Die Behandlung sollte mit dreimal täglich 100 mg Tasmar begonnen werden. In klinischen Prüfungen konnte gezeigt werden, daß bei der Mehrzahl der Patienten, deren tägliche Levodopa-Dosis über 600 mg lag, oder bei Patienten mit mäßigen oder schweren Dyskinesien eine Reduktion der Levodopa-Dosis erforderlich war. Diese Aspekte sowie die Empfindlichkeit des Patienten gegenüber Änderungen der Levodopa-Dosis sollten bei der Entscheidung beachtet werden, ob die tägliche Levodopa-Dosis zu Beginn der Behandlung mit Tasmar reduziert 13 werden soll. In klinischen Prüfungen betrug bei den Patienten, bei denen eine Dosisanpassung erforderlich wurde, die durchschnittliche Reduktion der täglichen Levodopa-Dosis circa 30 %. Während der Behandlung mit Tasmar sollte die Levodopa-Dosis des Patienten je nach Bedarf angepaßt werden, um den klinischen Nutzen der Kombinationstherapie zu optimieren. Nach Anpassung der Levodopa-Dosis kann die Dosis von Tasmar auf dreimal täglich 200 mg erhöht werden, wenn nach Beurteilung des Arztes weitere Verbesserungen ohne limitierende dopaminerge Nebenwirkungen zu erwarten sind. Nach Erhöhung der Dosis auf dreimal täglich 200 mg Tasmar kann eine weitere Anpassung der Levodopa-Dosis erforderlich werden. Die maximale therapeutische Dosis von dreimal täglich 200 mg sollte nicht überschritten werden, da es keine Hinweise für eine bessere Wirksamkeit der höheren Dosierung gibt. Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen: (siehe auch Pharmakokinetische Eigenschaften - Abschnitt 5.2) Bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen sollte die Dosis von Tasmar nicht auf dreimal täglich 200 mg erhöht werden. Bei Patienten mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung von Tasmar erforderlich (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min). 4.3 Gegenanzeigen Tasmar ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Tolcapon oder einen seiner anderen Bestandteile kontraindiziert. Tasmar sollte nicht in Verbindung mit nicht-selektiven Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern (zum Beispiel Phenelzin und Tranylcypromin) verabreicht werden. Die Kombination von MAO-A- und MAO-B-Hemmern entspricht der nicht-selektiven MAO-Hemmung und sollte daher nicht gleichzeitig mit Tasmar und Levodopa verabreicht werden. Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Tasmar sollten selektive MAO-B-Hemmer nicht über die empfohlene Dosierung hinaus (z.B. Selegilin 10 mg pro Tag) eingesetzt werden (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen - Abschnitt 4.5). 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Dyskinesien, Übelkeit sowie andere Levodopa-bedingte Nebenwirkungen: Unter Umständen kann es bei Patienten zu einer Zunahme von dopaminergen Nebenwirkungen kommen, die jedoch durch Reduktion der Levodopa-Dosis abgeschwächt werden können (siehe Dosierung – Abschnitt 4.2). Diarrhöe: In klinischen Prüfungen entwickelten 16 % bzw. 18 % der Patienten während der Behandlung mit Tasmar 100 mg bzw. Tasmar 200 mg eine Diarrhöe im Vergleich zu 8 % der Patienten unter Placebo. Eine Diarrhöe, die durch Tasmar bedingt war, setzte im allgemeinen 2 bis 4 Monate nach Behandlungsbeginn ein. Bei 5 % bzw. 6 % der Patienten, die Tasmar 100 mg bzw. Tasmar 200 mg erhielten, führte die Diarrhöe zum Abbrechen der Behandlung, im Vergleich zu 1 % der Patienten unter Placebo. Erhöhte Lebertransaminasewerte: Es wird empfohlen, die Lebertransaminasewerte vor Beginn der Behandlung mit Tasmar und in den ersten 6 Therapiemonaten in monatlichen Abständen zu bestimmen. Falls eine Erhöhung der Werte auftritt und die Behandlung weitergeführt werden soll, wird empfohlen, Prüfungen der gesamten Leberfunktion häufiger durchzuführen. Die Behandlung ist abzusetzen, falls der ALT/SGPT-Wert den oberen Normalgrenzwert um mehr als das Fünffache übersteigt oder ein klinisch manifester Ikterus auftritt. 14 Neuroleptisches Malignes Syndrom (NMS): Das NMS ist gekennzeichnet durch Rigor, erhöhte Körpertemperatur und Veränderungen im Bewußtseinszustand und erhöhte Werte der Kreatinphosphokinase (CPK) im Serum. Das NMS ist nach starker Dosisreduktion von Arzneimitteln zur Behandlung des Morbus Parkinson berichtet worden. Falls nach Absetzen von Tasmar Symptome auftreten, sollte der Arzt eine Erhöhung der täglichen Levodopa-Dosis für den betreffenden Patienten in Betracht ziehen. Das Neuroleptische Maligne Syndrom und das serotonerge Syndrom stehen vermutlich in Verbindung. Deshalb können Arzneimittel, die die Serotonin-Aktivität im Gehirn erhöhen, auch für diese Symptome verantwortlich sein. Benserazid-Interaktion: Aufgrund einer Interaktion zwischen hohen Dosen von Benserazid und Tolcapon (welches zu erhöhten Benserazid-Werten führt) sollte der Arzt, bis weitere Erfahrungen vorliegen, Dosis-bezogene Nebenwirkungen beobachten (siehe Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen - Abschnitt 4.5). MAO-A-Hemmer: Es liegen keine Angaben über die Kombination von Tasmar und MAO-AHemmern vor, weshalb solche Kombinationen mit Vorsicht zu verabreichen sind. Lactose-Intoleranz: Jede Tablette enthält 15 mg Lactose; diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, um Symptome der Lactose-Intoleranz auszulösen. Besondere Patientengruppen: Parkinson-Patienten mit schwerer Leber- und schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30ml / min) sollten mit Vorsicht behandelt werden. Es liegen keine Angaben über die Verträglichkeit von Tolcapon bei dieser Gruppe von Patienten vor. Leberinsuffizienz: siehe Pharmakokinetische Eigenschaften - Abschnitt 5.2 Niereninsuffizienz: siehe Pharmakokinetische Eigenschaften - Abschnitt 5.2 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Bindung an Proteine: Obwohl Tolcapon eine hohe Proteinbindung aufweist, haben In-vitroStudien ergeben, daß Tolcapon in therapeutischen Konzentrationen Warfarin, Tolbutamid, Digitoxin und Phenytoin nicht von deren Bindungsstellen verdrängt. Arzneimittel, die durch die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) metabolisiert werden: Es ist möglich, da_ Tolcapon die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflußt, die durch COMT metabolisiert werden. Es wurden keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik des COMTSubstrats Carbidopa beobachtet. Mit Benserazid wurde eine Interaktion beobachtet, die zu erhšhten Werten von Benserazid und seinem aktiven Metaboliten fŸhrte. Das Ausma§ dieser Wirkung ist von der Benserazid-Dosis abhŠngig. Die Plasmakonzentration von Benserazid nach Verabreichung von Tolcapon und Benserazid-25mg/Levodopa befand sich immer noch im Bereich der Werte, die mit Levodopa/Benserazid alleine beobachtet wurden. Nach Verabreichung von Tolcapon und Benserazid-50mg/Levodopa konnte jedoch eine Erhöhung der Benserazid-Plasmakonzentration beobachtet werden, die gewöhnlich über den Werten von Levodopa/Benserazid alleine lag. Die Auswirkung von Tolcapon auf die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln, die durch COMT metabolisiert werden, wie beispielsweise α-Methyldopa, Dobutamin, Apomorphin, Adrenalin und Isoprenalin, ist nicht untersucht worden. Die Kombination von Tasmar mit diesen Arzneimitteln kann zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel führen, und der Arzt sollte dadurch bedingte Nebenwirkungen aufmerksam beobachten. Auswirkung von Tolcapon auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel: Aufgrund seiner Affinität zu Cytochrom CYP2C9 in vitro besteht die Möglichkeit einer Wechselwirkung von Tolcapon mit Arzneimitteln, deren Elimination von diesem Stoffwechselweg abhängig ist (z. B. Tolbut- 15 amid und Warfarin). In einer Interaktionsstudie veränderte Tolcapon die Pharmakokinetik von Tolbutamid nicht. Daher scheinen im Zusammenhang mit Cytchrom CYP2C9 klinisch bedeutsame Wechselwirkungen unwahrscheinlich. Da die klinischen Erfahrungen über eine Kombination von Warfarin mit Tolcapon beschrŠnkt sind, sollten die Gerinnungsparameter Ÿberwacht werden, wenn diese Arzneimittel zusammen verabreicht werden. Tolcapon veränderte die Pharmakokinetik von Desipramin nicht, obwohl beide Arzneimittel hauptsächlich über den Stoffwechselweg der Glukuronidierung abgebaut werden. Arzneimittel, die eine Zunahme der Katecholamine bewirken: Da Tolcapon den Stoffwechsel der Katecholamine beeinträchtigt, sind theoretisch Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, welche die Katecholaminspiegel beeinflussen, denkbar. Tolcapon hatte in bezug auf hämodynamische Parameter und auf die Plasmaspiegel der Katecholamine weder im Ruhezustand noch unter Belastung Einfluß auf die Wirkung von Ephedrin, einem indirekten Sympathomimetikum. Da Tolcapon die Verträglichkeit von Ephedrin nicht beeinflu§te, kšnnen diese Arzneimittel zusammen verabreicht werden. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Tasmar, Levodopa/Carbidopa und Desipramin gab es keine nennenswerten Veränderungen des Blutdrucks, der Pulsfrequenz oder der Plasmakonzentration von Desipramin. Insgesamt nahm die Häufigkeit der Nebenwirkungen geringfügig zu. Diese unerwünschten Wirkungen waren auf der Basis der bekannten Nebenwirkungen der drei einzelnen Präparate erklärbar. Daher ist Vorsicht geboten, wenn hochwirksame Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, wie Desipramin, Maprotilin oder Venlafaxin, Parkinson-Patienten verabreicht werden, die mit Tasmar und Levodopa-Präparaten behandelt werden. In klinischen Prüfungen hatten Patienten, die Tasmar und ein Levodopa-Präparat erhielten, ähnliche Nebenwirkungen, unabhängig davon, ob sie gleichzeitig Selegilin (einen MAO-BHemmer) einnahmen oder nicht. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft: Bei Ratten und Kaninchen konnte nach Verabreichung von Tolcapon eine Embryofetotoxizität beobachtet werden (siehe Präklinische Daten - Abschnitt 5.3). Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien über die Verwendung von Tasmar bei schwangeren Frauen vor. Tasmar sollte daher nur dann während der Schwangerschaft verwendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko für den Feten rechtfertigt. Stillzeit: In Tierversuchen trat Tolcapon in die Muttermilch über. Über die Unbedenklichkeit von Tolcapon bei Säuglingen ist nichts bekannt; Mütter sollten deshalb während der Behandlung mit Tasmar nicht stillen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es liegen aus klinischen Studien keine Anhaltspunkte vor, wonach Tasmar die Verkehrstüchtigkeit eines Patienten und seine Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Die Patienten sind jedoch darauf hinzuweisen, daß ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durch die Symptome des Morbus Parkinson vermindert sein können. 4.8 Nebenwirkungen 16 Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Tasmar, die öfter auftraten als bei Patienten unter Placebo, waren: Dyskinesien, Übelkeit, Schlafstörungen, Appetitverlust und Diarrhöe. Die Diarrhöe war die einzige Nebenwirkung, die in klinischen Prüfungen zum Abbruch der Behandlung mit Tasmar führte (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung - Abschnitt 4.4). In Einzelfällen wurde von Patienten mit Symptomen berichtet, die auf einen Symptomenkomplex des Neuroleptischen Malignen Syndroms hindeuteten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung – Abschnitt 4.4). Dies wurde nach Dosisreduktion oder Absetzen von Tasmar und anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln mit dopaminerger Wirkung beobachtet. Eine Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT/SGPT) auf mehr als das Dreifache der Normalbereichsobergrenze trat bei 1 % der Patienten auf, die dreimal täglich 100 mg Tasmar erhielten, bzw. bei 3 % der Patienten, die dreimal täglich 200 mg Tasmar erhielten. Dieser Anstieg erfolgte im allgemeinen 6 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn ohne klinische Symptomatik. Bei circa der Hälfte dieser Patienten kam es während der Therapie mit Tasmar zu einer spontanen Abnahme der Transaminasewerte auf das Niveau vor Behandlungsbeginn. Bei den übrigen Patienten gingen die Transaminasespiegel nach Absetzen der Behandlung wieder auf die ursprünglichen Werte zurück. Verfärbung des Urins: Tolcapon und seine Metaboliten sind gelb und können eine harmlose Gelbfärbung des Urins hervorrufen. Erfahrungen mit Tasmar aus Placebo-kontrollierten, randomisierten Parallelgruppen-Studien an Patienten mit Morbus Parkinson, sind in der folgenden Tabelle dargestellt, die Nebenwirkungen listet, die möglicherweise mit Tasmar in Verbindung gebracht werden können. 17 Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse, die möglicherweise mit Tasmar in Verbindung stehen (Rohdaten: Rohinzidenzraten aus Placebo-kontrollierten Phase III-Studien): 100 mg Placebo Tolcapon N = 298 N = 296 unerwünschte Ereignisse (%) (%) 19.8 41.9 † Dyskinesien 17.8 30.4 † Übelkeit 18.1 23.6 † Schlafstörungen 17.1 18.6 † Dystonie 17.1 21.3 † übermäßiges Träumen 12.8 18.9 † Appetitverlust 13.8 16.6 † orthostatische Beschwerden 13.4 17.9 † Somnolenz Diarrhöe 7.7 15.5 Schwindel 9.7 13.2 8.7 10.5 † Verwirrtheit Kopfschmerzen 7.4 9.8 Halluzinationen 5.4 8.4 † 3.7 8.4 † Erbrechen Verstopfung 5.0 6.4 Infektion der oberen 3.4 4.7 Atemwege verstärktes Schwitzen 2.3 4.4 Mundtrockenheit 2.3 4.7 Bauchschmerzen 2.7 4.7 2.7 4.1 † Synkope Verfärbung des Urins 0.7 2.4 Dyspepsie 1.7 4.1 grippeartige Beschwerden 1.7 3.0 Brustschmerzen 1.3 3.4 Hypokinesie 0.7 0.7 † Möglicherweise durch L-DOPA induzierte Symptome 4.9 200 mg Tolcapon N = 298 (%) 51.3 34.9 24.8 22.1 16.4 22.8 16.8 14.4 18.1 6.4 10.4 11.4 10.4 9.7 8.4 7.4 7.4 6.4 5.7 5.0 7.4 3.0 4.0 1.0 2.7 Überdosierung Die Höchstdosis von Tolcapon, die an Menschen verabreicht wurde, betrug dreimal täglich 800 mg, mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Levodopa, in einer einwöchigen Studie mit gesunden älteren Probanden. Die Spitzenkonzentration von Tolcapon im Plasma betrug bei dieser Dosis durchschnittlich 30 µg/ml (verglichen mit 3 µg/ml bzw. 6 µg/ml bei 100 mg bzw. 200 mg Tolcapon). Übelkeit, Erbrechen und Schwindel wurden beobachtet, insbesondere bei der Kombination mit Levodopa. Der Schwellenwert der letalen Plasmakonzentration von Tolcapon liegt, basierend auf tierexperimentellen Daten, bei > 100 µg/ml. Atembeschwerden wurden bei Ratten nach Verabreichung hoher Dosen (oral mittels Sonde oder intravenös verabreicht) sowie bei Hunden nach rascher i.v. Injektion beobachtet. 18 Behandlung einer Überdosierung: Es wird empfohlen, den Patienten zu hospitalisieren. Eine allgemeine unterstützende Behandlung ist angezeigt. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes ist die Hämodialyse kaum von Nutzen. 19 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Tolcapon ist ein oral wirksamer, selektiver und reversibler Catechol-O-Methyl-transferase (COMT)-Hemmer. Die gleichzeitige Verabreichung mit Levodopa und einem Decarboxylasehemmer aromatischer Aminosäuren (AADC-I) bewirkt stabilere Plasmaspiegel von Levodopa, indem es die Metabolisierung von Levodopa zu 3-Methoxy-4-hydroxy-L-phenylalanin (3OMD) verringert. Hohe Plasmakonzentrationen von 3-OMD sind mit einem schlechten Ansprechen von Patienten mit Morbus Parkinson auf Levodopa-Therapie in Verbindung gebracht worden. Tolcapon verringert die Bildung von 3-OMD wesentlich. 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel, ATC-Code: N04BX01 Klinische Pharmakologie: Studien an gesunden Probanden haben ergeben, daß Tolcapon die COMT-AktivitŠt von Humanerythrozyten nach oraler Gabe reversibel hemmt. Das Ausma§ der Hemmung ist abhŠngig von der Tolcapon-Plasmakonzentration. Bei Verabreichung von 200 mg Tolcapon betrŠgt die maximale Hemmung der erythrozytären COMT-Aktivität durchschnittlich mehr als 80 %. Bei dreimal täglicher Gabe von 200 mg Tasmar liegen die Minima der Hemmung der erythrozytären COMT im Bereich von 30 % bis 45 % ohne Toleranzentwicklung. Nach Absetzen von Tolcapon wurde ein vorŸbergehender Anstieg der erythrozytŠren COMTAktivitŠt auf ein hšheres Niveau als vor Beginn der Behandlung beobachtet. Eine Studie mit Parkinson-Patienten bestŠtigte jedoch, da§ nach Absetzen der Therapie keine signifikante VerŠnderung der Pharmakokinetik von Levodopa oder des Ansprechens des Patienten auf Levodopa gegenüber den Ausgangswerten vor Behandlungsbeginn eintrat. Wird Tasmar zusammen mit Levodopa verabreicht, erhöht sich die relative Bioverfügbarkeit (AUC) von Levodopa um etwa das Doppelte. Dies ist in einer verringerten Clearance von Levodopa begrŸndet, die zu einer VerlŠngerung der terminalen Eliminationshalbwertszeit (t½â ) von Levodopa führt. Im allgemeinen blieben die durchschnittliche Maximalkonzentration von Levodopa im Plasma (Cmax) und die Dauer bis zu ihrem Auftreten (tmax) unverändert. Die Wirkung tritt nach der ersten Verabreichung ein. Studien an gesunden Probanden und Parkinson-Patienten haben gezeigt, daß die maximale Wirkung bei einer Dosis von 100 bis 200 mg Tolcapon eintritt. Die Plasmakonzentrationen von 3-OMD wurden durch Tolcapon in ausgeprŠgter und dosisabhŠngiger Weise verringert, wenn Tolcapon mit Levodopa/Decarboxylasehemmer AADC-I (Benserazid oder Carbidopa) verabreicht wurde. Die Wirkung von Tolcapon auf die Pharmakokinetik von Levodopa ist bei allen Darreichungsformen von Levodopa/Benserazid und Levodopa/Carbidopa ähnlich: sie ist unabhängig von der Levodopa-Dosis, dem Verhältnis Levodopa/AADC-I (Benserazid oder Carbidopa) sowie von der Verwendung galenischer Formen mit verzögerter Wirkstoffreisetzung. Klinische Studien: Klinische Studien zeigten eine wesentliche Reduktion der OFF-Zeit um circa 20-30% sowie eine vergleichbare Zunahme der ON-Zeit, begleitet von einer Verringerung des Schweregrades von Symptomen bei Patienten mit Fluktuationen, die mit Tasmar behandelt wurden. Auch die globale Beurteilung der Wirksamkeit durch den Prüfarzt wies auf eine bedeutende Verbesserung hin. 20 In einer klinischen Studie konnten die Aktivitäten des täglichen Lebens und die Beweglichkeit bei Patienten ohne Fluktuationen unter Tasmar im Vergleich zu Placebo wesentlich verbessert werden. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Im therapeutischen Bereich verläuft die Pharmakokinetik von Tolcapon linear und ist unabhängig von der gleichzeitigen Verabreichung von Levodopa/AADC-I (Benserazid oder Carbidopa). Resorption: Tolcapon wird rasch resorbiert und hat eine tmax von rund 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis liegt bei circa 65 %. Tolcapon kumuliert bei dreimal tŠglicher Verabreichung von 100 oder 200 mg nicht. Bei diesen Dosen betrŠgt der Cmax-Wert circa 3 µg/ml bzw. 6 µg/ml. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verzögert und verringert die Absorption von Tolcapon, doch beläuft sich die relative Bioverfügbarkeit einer während des Essens eingenommenen Dosis von Tolcapon immer noch auf 80 % bis 90 %. Distribution: Das Verteilungsvolumen (Vss) von Tolcapon ist klein (9 l). Tolcapon verteilt sich aufgrund seiner hohen Plasmaeiweißbindung (> 99,9%) nicht stark im Gewebe. In-vitro-Versuche haben ergeben, da_ Tolcapon hauptsächlich an Serumalbumin bindet. Metabolismus/Elimination: Tolcapon wird vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert, und nur ein ganz kleiner Teil (0,5 % der Dosis) gelangt unverändert in den Urin. Der hauptsächliche Stoffwechselweg von Tolcapon ist die Konjugation zu seinem inaktiven Glukuronid. Außerdem wird der Wirkstoff durch COMT zu 3-O-Methyl-Tolcapon methyliert und durch Cytochrom P450 3A4 und P450 2A6 zu einem primŠren Alkohol (Hydroxylierung der Methylgruppe) metabolisiert, der anschlie§end zur CarbonsŠure oxidiert wird. Die Reduktion zu einem Amin mit der anschlie§enden N-Acetylierung erfolgt in geringerem Umfang. Nach oraler Verabreichung werden 60 % des Wirkstoffs mit dem Urin und 40 % mit den Fäzes ausgeschieden. Tolcapon ist ein Wirkstoff mit niedrigem Extraktionsquotienten (0,15) und einer mittleren systemischen Clearance von rund 7 l/h. Die Eliminationshalbwertszeit (t½â) von Tolcapon beträgt circa 2 Stunden. Leberinsuffizienz: Eine Studie bei Patienten mit Leberinsuffizienz hat gezeigt, da_ eine mäßige, nichtzirrhotische Lebererkrankung keinen Einflu_ auf die Pharmakokinetik von Tolcapon hat. Bei Patienten mit einer mäßigen zirrhotischen Lebererkrankung war die Elimination von ungebundenem Tolcapon jedoch um fast 50% reduziert. Diese Verringerung kann die durchschnittliche Konzentration an ungebundener Substanz um das Doppelte ansteigen lassen (siehe Dosierung - Kapitel 4.2). Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Tolcapon wurde nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht. Es wurde jedoch die Beziehung der Nierenfunktion und der TolcaponPharmakokinetik mit populationspharmakokinetischen Methoden während klinischen Studien untersucht. Die Daten von mehr als 400 Patienten bestŠtigen, da§ Ÿber eine gro§e Bandbreite der Kreatinin-Clearance-Werte (30 - 130 ml/min) die Pharmakokinetik von Tolcapon nicht durch die Nierenfunktion beeinflu§t wird. Dies kann dadurch erklŠrt werden, daß nur eine vernachlässigbar geringe Menge an unverändertem Tolcapon mit dem Urin ausgeschieden wird. Der Hauptmetabolit von Tolcapon, sein Glukuronid, wird mit dem Urin und der Galle (Stuhl) ausgeschieden. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit 21 Karzinogenese, Mutagenese: In einer 24-monatigen Kanzerogenitätsstudie traten bei 3 % bzw. 5 % der Ratten, die mittlere oder hohe Dosen erhielten, Nierenepitheltumore auf (Nierenadenome oder -karzinome). Man nimmt an, daß die Entstehung der Tumore auf Einzelzellnekrosen sowie einen verlangsamten Reparaturmechanismus als Folge einer chronischen Epithelzellschädigung im proximalen Tubulus zurückzuführen ist. Erste Anzeichen einer proximalen Tubuluszelltoxizität wurden in einer 12-monatigen Toxizitätsstudie bei Ratten beobachtet, deren Plasma-AUC (basierend auf der freien Konzentration) ungefähr 10mal höher lag als die therapeutischen Plasma-AUC bei Patienten. Kein Hinweis auf Nierentoxizität wurde in der niedrigsten Dosisgruppe der Kanzerogenitätsstudie bei Ratten gefunden, wobei die AUC mindestens doppelt so hoch wie bei therapeutischer Anwendung war. Weder in der Kanzerogenitätsstudie bei der Maus noch in der 12-monatigen Toxizitätsstudie bei Hunden wurden bei Plasmakonzentrationen, die mindestens das Sechs- bzw. Siebenfache der therapeutischen Konzentration betrugen, ähnliche Befunde beobachtet. Eine erhöhte Inzidenz für Uterus-Adenocarcinome wurde in der höchsten Dosisgruppe in der Kanzerogenitätsstudie an Ratten festgestellt. Als Ursache ist mit hoher Wahrscheinlichkeit die pharmakodynamisch bedingte Verminderung der Prolaktinsekretion und als Folge eine Östrogendominanz zu sehen. Dieser Mechanismus ist rattenspezifisch. In einer vollständigen Serie von Mutagenitätsstudien wurde keine Genotoxizität von Tolcapon beobachtet. Reproduktionstoxizität: Tolcapon alleine zeigte weder Teratogenität noch Wirkungen auf die Fertilität. Resorptionen, eine verringerte Anzahl an Nachkommen pro Muttertier sowie eine verminderte Lernfähigkeit bei weiblichen Neugeborenen wurden bei Ratten im maternaltoxischen Dosisbereich beobachtet. Bei Kaninchen traten vermehrt Fehlgeburten auf. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Tablettenkern: Calciumhydrogenphosphat (wasserfrei); mikrokristalline Cellulose; Povidon K30; Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz; Lactose-Monohydrat; Talkum; Magnesiumstearat Filmüberzug: Methylhydroxypropylcellulose, Talkum, Eisenoxidhydrat Ethylcellulose, Titandioxid (E 171), Triacetin, Natriumdodecylsulfat 6.2 (E 172), Inkompatibilitäten Keine. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Die Haltbarkeit von Tasmar Filmtabletten beträgt 3 Jahre. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Keine. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Tasmar ist in PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen (Packungen zu 30 und 60 Filmtabletten) sowie in Glasflaschen (Packungen zu 100 Filmtabletten) erhältlich. 22 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich) Keine. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Großbritannien 8. NUMMERN IM GEMEINSCHAFT EU/1/97/044/004-6 ARNEIMITTELREGISTER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 27. August 1997 10. STAND DER INFORMATION 23 DER EUROPÄISCHEN
