Nicht-opioide Analgetika – Wirkungen und Gefahren
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Diplomarbeit Nicht-opioide Analgetika – Wirkungen und Gefahren eingereicht von Peter Hofer zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie unter der Anleitung von Univ.-Prof .i.R. Mag. pharm. Dr. phil. Eckhard BEUBLER und ao. Univ.-Prof. Dr. med. univ. Josef DONNERER Graz, Januar 2017 i Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am 12.Januar 2017 Peter Hofer eh. ii Vorwort Um dem/der LeserIn ein Grundverständnis über das Thema zu geben und ihm zu ermöglichen Wirkungen und Gefahren nicht-opioider Analgetika verstehen zu können, werden zuerst Themen wie die Prävalenz von Schmerzen aber auch das WHO-Stufenschema der Schmerztherapie sowie die pathophysiologischen Grundlagen abgehandelt. Da es den Rahmen dieser Diplomarbeit sprengen würde alle in der Literatur beschriebenen Wirkungen und Nebenwirkungen zu behandeln, habe ich beschlossen eine Auswahl zu treffen. Das Hauptaugenmerk habe ich daher für die Beschreibung von Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre System, das gastrointestinale System sowie das renale System gelegt. Außerdem wird in meiner Arbeit das Interaktionspotential zwischen Acetylsalicylsäure und Ibuprofen erläutert und die Gefahr der Kombination von NSAR und Antikoagulantien unter die Lupe genommen. iii Danksagungen Ich möchte mich bei Herrn Univ. Prof. i.R. Mag. pharm. Dr. phil. Eckhard Beubler für die Möglichkeit der Erstellung dieser Diplomarbeit, die Bereitstellung dieses Themas und die freundliche und stets unproblematische Betreuung bedanken. Außerdem danke ich Herrn Univ. Prof. Dr. med. univ. Josef Donnerer für seine Begutachtung als Zweitbetreuer der Arbeit. Da der Abschluss dieser Arbeit auch den erfolgreichen Abschluss meines Medizinstudiums bedeutet, gebührt an dieser Stelle ein ganz besonderer Dank meinen Eltern. Sie haben es mir durch ihre großzügige finanzielle Unterstützung, und auch durch ihre Hilfe und Rückhalt in allen anderen Lebensbereichen, ermöglicht mich stets auf meinen Studienerfolg konzentrieren zu können und so unproblematisch das Studium abzuschließen. Vielen herzlichen Dank! iv Zusammenfassung Titel Nicht-opioide Analgetika – Wirkungen und Gefahren Hintergrund Schmerz ist in der Medizin ein so zentrales Thema, dass man tagtäglich damit konfrontiert wird. Nicht-opioide Analgetika bilden die erste Stufe des WHOSchemas der Schmerztherapie und sind neben ihrer Rolle im ersten Therapieversuch bei Schmerzpatienten auch wegen ihrer antiphlogistischen und antipyretischen Wirkungskomponente von Interesse. Um vernünftige Therapieentscheidungen zu treffen ist es unabdingbar den Wirkmechanismus zu verstehen und gefährliche Nebenwirkungen zu kennen. Methoden Diese Arbeit versteht sich als Literaturrecherche, in welcher aktuelle und frühere Literatur analysiert wird. Die Quellen sind Publikationen aus der medizinischen Datenbank „PubMed“, Studien aus Fachzeitschriften und diverse Lehrbücher. Schlussfolgerung Mit dem Wissen über Wirkungen und Nebenwirkungen ist es wichtig von PatientIn zu PatientIn abzuwägen welche Therapie notwendig und sinnvoll ist. Je nach Vorerkrankungen, Anamnese und individuellem Risiko einer Patientenperson sollte von den zur Verfügung stehenden Substanzen die geeignetste gewählt werden. Beispielsweise wäre in Bezug auf das kardiovaskuläre Risiko aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) Naproxen zu bevorzugen. Schlüsselwörter Analgetika, nicht-opioide Analgetika, nichtsteroidale Antirheumatika, NSAR, Cyclooxygenase, COX v Abstract Title Non-opioid analgetics – Effects and risks Background Pain is a vital topic in medical science since it concerns you everyday. Non-opioid analgetics form the fundament of the WHO’s pain ladder. Their use in the first therapeutic attempt in pain patients, as well as their antiphlogistic and antipyretic effects are only two aspects which you have to put into consideration when dealing with this topic. In order to make adequate therapeutic decisions it is indispensable to have an understanding of the mechanism of action as well as being aware of dangerous side effects. Methods This thesis regards itself as literature research, in which prior and contemporary literature will be analyzed. The sources are publications from the medical database „PubMed“, studies out of professional journals and various educational books. Conclusion With the knowledge of effects and side-effects it is of high importance to distinguish between various methods of medical treatment according to the patient. Previous illness, anamnesis and individual risk of each patient should be points of consideration when choosing the most appropriate of the available substances. For example regarding cardiovascular risk of all NSAIDs Naproxen would be the substance of choice. Keywords analgetics, non-opioid analgetics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs, cyclooxygenase, COX vi Inhaltsverzeichnis Vorwort ............................................................................................................................. iii Danksagungen.................................................................................................................. iv Zusammenfassung ............................................................................................................ v Abstract ............................................................................................................................ vi 1. Schmerz und seine Prävalenz ...................................................................................... 1 2. Das WHO-Stufenschema zur Schmerztherapie ............................................................ 4 2.1 Aufbau ..................................................................................................................... 4 2.2 Aktualität ................................................................................................................. 6 3. Klassifizierung der nicht-opioiden Analgetika ................................................................ 8 3.1 Einteilung nach der Struktur und Wirkungsqualität .................................................. 8 3.2 Einteilung der NSAR nach COX-Selektivität ............................................................ 9 4. Prostanoide und das Schlüsselenzym Cyclooxygenase ...............................................13 5. Wirkung nicht-opioider Analgetika ................................................................................17 5.1 Analgetische Wirkung .............................................................................................17 5.2 Antipyretische Wirkung ...........................................................................................18 5.3 Antiphlogistische Wirkung ......................................................................................19 6. Nebenwirkungen und Gefahren nicht-opioider Analgetika ............................................20 6.1 Gastrointestinale Nebenwirkungen .........................................................................21 6.1.1 Mechanismus ...................................................................................................22 6.1.2 Risiko und Prävention ......................................................................................23 6.2 Kardiovaskuläre Nebenwirkungen ..........................................................................29 6.2.1 Mechanismus ...................................................................................................29 6.2.2 Risiko und Prävention ......................................................................................31 6.3 Renale Nebenwirkungen ........................................................................................37 6.3.1 Mechanismus ...................................................................................................37 6.3.2 Risiko und Prävention ......................................................................................38 6.4 Interaktionen nicht-opioider Analgetika mit anderen Pharmaka ..............................40 6.4.1 Acetylsalicylsäure und Ibuprofen......................................................................40 6.4.2 NSAR und Antikoagulantien .............................................................................41 7. Material und Methoden ................................................................................................44 8. Diskussion ...................................................................................................................45 Glossar und Abkürzungen ...............................................................................................46 Literaturverzeichnis ..........................................................................................................47 Abbildungsverzeichnis .....................................................................................................53 vii 1. Schmerz und seine Prävalenz Wenn man Schmerzen therapiert, sollte man über die verschiedenen Arten des Schmerzes Bescheid wissen. Eine Möglichkeit Schmerzen einzuteilen, kann nach ihrer Dauer sein. Als akuten Schmerz bezeichnet man einen kürzer als drei Monate andauernden Schmerz, als chronischen Schmerz den länger als diesen Zeitraum anhaltenden. Um die Wichtigkeit der Schmerztherapie begreifen zu können, ist es kein Fehler sich ein paar Daten zur Häufigkeit unterschiedlicher Schmerzen vor Augen zu führen. Vor allem bei chronischen SchmerzpatientInnen sollte nicht darauf vergessen werden, dass die Ursache des Schmerzes durchaus eine Tumorerkrankung sein könnte. In einer Studie zur Prävalenz chronischer Schmerzen in Deutschland ergab sich ein Anteil von 5% aller chronischen Schmerzen, die auf einen malignen Tumor zurückzuführen sind. Die Prävalenz für chronische Schmerzen im Allgemeinen liegt nach dieser Studie bei knapp 30%. Von den Personen mit nichtbeeinträchtigendem, nichttumorbedingtem Schmerz war in etwa jede vierte Person mit der Therapie nicht zufrieden. Erwähnt werden sollte, dass die Studie 2508 Personen umfasste, die zu ihren Schmerzen nach festgelegtem Schema befragt wurden. Die Stichprobe wurde so gewählt, dass sie bezüglich Alters- und Geschlechtsverteilung die deutsche Bevölkerung gut widerspiegelt. (1) Die Häufigkeit akuter Schmerzen wurde in einer 2006 veröffentlichten Studie untersucht, als die Prävalenz von muskuloskelettalen Schmerzen in der österreichischen Bevölkerung aufgrund von eigenen Angaben der befragten Personen erhoben wurde. 500 Personen ab 15 Jahren, welche die österreichische Bevölkerung repräsentieren sollten, wurden in persönlichen Interviews zu Hause befragt. Es gaben 36,4% der Befragten – das entspricht 182 von 500 Personen – an, in den letzten drei Wochen vor der Befragung Schmerzen am Bewegungsapparat gehabt zu haben. Es zeigte sich, dass ab einem gewissen Alter – nämlich ab 55 Jahren – mehr Personen an akuten Schmerzen litten als in derselben Altersgruppe schmerzfrei waren. Abbildung 1 zeigt die Auftragung der absoluten Werte nach Altersgruppen aus der zitierten Arbeit von Friedrich et al. 1 Bezüglich der Schmerzlokalisation brachte diese Studie das Ergebnis, dass die meisten Personen – nämlich 28,7% – drei zugleich schmerzhafte Lokalisationen angaben. An zweiter Stelle standen die 25,4%, die nur eine Lokalisation als schmerzhaft bezeichneten und an dritter Stelle jene 22,5%, die an zwei Regionen Schmerzen empfanden. Die möglichen Schmerzregionen werden in Abbildung 2 gezeigt, wo auch ersichtlich ist, dass die drei Regionen der Wirbelsäule – Nacken, Rücken und Kreuz – gemeinsam mit über 50% die häufigsten Lokalisationen für Schmerzen darstellen. (2) Abbildung 1: Schmerzhäufigkeit nach Altersgruppen, aufgetragen in absoluten Werten (2) 2 Abbildung 2: Schmerzlokalisationen und ihre Häufigkeit (2) 3 2. Das WHO-Stufenschema zur Schmerztherapie 2.1 Aufbau Im Jahr 1982 fand eine Konsultation der World Health Organization (WHO) in Mailand statt, bei der von ExpertInnen in der Behandlung von Krebsschmerzen festgestellt wurde, dass Schmerzfreiheit für einen Großteil der KrebspatientInnen das anzustrebende Ziel sei. Die bei diesem Zusammentreffen beschlossenen Richtlinien waren später auch Grundlage für das 1986 erschienene Buch „Cancer pain relief“. Darin wird erstmals das bis heute angewandte Stufenschema der Schmerzmedizin genannt. Zuerst soll eine Schmerztherapie mit nicht-opioiden Substanzen wie Acetylsalicylsäure (ASS), Paracetamol oder anderen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) begonnen werden. Besteht der Schmerz weiterhin, soll mit Codein oder einem anderen schwachen Opioid therapiert werden. Erst bei besonders schweren Schmerzen ist ein starkes Opioid wie Morphin zur Therapie angezeigt. Jede/r Ärztin/Arzt sollte der drei Medikamente Aspirin, Codein und Morphin kundig sein. Diese drei sind notfalls durch Substanzen derselben Stufe austauschbar. Eine Kombination von Opioiden mit Nicht-Opioiden ist, wie in Abbildung 3 erkennbar, möglich. Erstgenannte wirken zentral an den Opioidrezeptoren, nicht-opioide Analgetika hingegen sind über eine Hemmung der Cyclooxygenase und folglich auch der Prostaglandinbildung wirksam. (3) Abbildung 3: Das WHO-Stufenschema der Schmerztherapie (4) 4 In diesem Therapieschema spielen neben den eigentlichen Schmerzmedikamenten adjuvante Substanzen eine Rolle. Das sind Medikamente, die nicht zu den eigentlichen Analgetika gezählt werden, aber in der Situation des/der jeweiligen Patienten/Patientin notwendig sein können. Ein Grund für die Gabe von Adjuvantien ist die Beeinflussung von Symptomen, die mit dem Schmerz des/der Patienten/Patientin – im diesem Fall speziell des/der Krebspatienten/-patientin – assoziiert sind. Ein anderer Grund wäre eine von vielen speziellen Formen des Schmerzes wie Phantomschmerz, Migräne und andere. Nach der Meinung der WHO im Jahr 1986 können Antikonvulsiva, psychotrope Substanzen oder Glucocorticoide notwendig werden. (3) Mittlerweile sind weitere Substanzen bekannt, die als Adjuvantien Verwendung finden. Es können beispielsweise zentrale Muskelrelaxantien wie Diazepam oder Baclofen gegen Schmerzen durch Muskelverspannungen gegeben werden. Das Antiarrhythmikum Lidocain kann bei zentralen Schmerzen oder chronischen neuropathischen Schmerzen als zweite Wahl herangezogen werden. Lokalanästhetika beugen bei interventionellen Techniken dem Schmerz vor. Calcitonin kann bei Osteoporose, Knochenmetastasen oder Phantomschmerz hilfreich sein, jedoch reagiert auf diese Therapieoption nur ein Teil der Patienten. Bisphosponate reduzieren einen erhöhten Calciumspiegel und führen zur Schmerzreduktion. Cannabinoide können hauptsächlich bei Schmerzen im Rahmen der multiplen Sklerose oder neuropathischen Schmerzen indiziert sein. Klassisch ist auch bei Migräneattacken die Verschreibung von Triptanen, das sind Serotonin-Agonisten, die zu einer Vasokonstriktion führen. Darüber hinaus gibt es noch viele weitere Substanzen, die als Adjuvantien in der Schmerztherapie angewendet werden. (5) In der zweiten Ausgabe von „Cancer pain relief“ im Jahr 1996 werden die wichtigsten Behandlungsprinzipien, die teilweise bereits 1986 beschrieben wurden, zu fünf Punkten formuliert: „By mouth“ – Eine orale Therapie ist nach Möglichkeit anzustreben. „By the clock“ – Die Gabe der Analgetika soll immer im selben Zeitintervall erfolgen, so dass die neue Dosis gegeben wird, bevor die vorherige Dosis ihre 5 Wirkung verliert. Für manche PatientInnen ist das Mitführen einer Notfalldosis möglich, um auf Durchbruchschmerzen reagieren zu können. „By the ladder“ – Das Stufenschema soll eingehalten werden. Kombinationen von Substanzen derselben Gruppe sind verboten. „For the individual“ – Die Therapie und die Dosis sollen an den/die Patienten/Patientin und seine Schmerzen angepasst werden. „Attention to detail“ – Der/die PatientIn und seine Familie sollen mit dem Therapieplan umgehen können. Wichtig ist, den Tagesablauf des/der Patienten/Patientin zu berücksichtigen, um die Einnahmezeitpunkte vernünftig festzulegen. (4) 2.2 Aktualität Jahre nach der Veröffentlichung des „Cancer pain relief“ begann Zweifel an der Effektivität des Stufenschemas aufzukommen. In einer 2006 veröffentlichten Arbeit von Azevedo São Leão Ferreira und KollegInnen werden in Form eines Reviews sechs retrospektive und elf prospektive Studien zur Behandlung von Schmerzen bei KrebspatientInnen anhand des WHO-Stufenplans untersucht. Die Studie evaluiert den Anteil der PatientInnen mit ausreichender Schmerztherapie und erfasst auch beobachtete Nebenwirkungen sowie die verwendeten Substanzen. In den analysierten Studien werden allerdings weder die Zeitpunkte der Schmerzfreiheit gezählt, noch eine Erhöhung der schmerzfreien Schlafstunden erwähnt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es aufgrund der zahlreichen Unterschiede der Studien nicht möglich ist, die Effektivität des Stufenplans zu bestimmen. (6) Dadurch dass laut Schema die Therapie immer auf der ersten Stufe mit nichtopioiden Substanzen beginnt, darf nur bei Therapieinsuffizienz ein Wechsel zur nächsten Stufe erfolgen. Es gibt immer wieder Vorschläge und Empfehlungen diverser AutorInnen eine Anpassung dieser WHO-Richtlinie vorzunehmen und eine Adaptation an andere – akute, chronische, nichtkrebsbedingte – Schmerzformen zu erreichen. (7) 6 Aufgrund der besseren Erkenntnisse zur Pathophysiologie des Schmerzes und der diversen Schmerzarten, wäre es sinnvoll, jene Substanz auszuwählen, die mit ihrem Wirkungsmechanismus pathophysiologisch am richtigen Punkt angreift. Eine Verbesserung des Stufenplans würde also die neuen Therapiemöglichkeiten – und auch die größere Auswahl an analgetisch wirksamen Substanzen – besser widerspiegeln. Raffa und Pergolizzi schlagen in ihrer Publikation im Jahr 2014 eine Schmerz-Pyramide vor, um mit mehr Flexibilität und Individualisierung ein besseres Schmerzmanagement zu bewerkstelligen. Darin soll ein Wechseln zwischen Substanzen derselben Stufe, beispielsweise von einem nichtsteroidalen Antirheumatikum auf ein anderes oder auch zwischen verschiedenen Opioiden, erlaubt sein. Auch der Rückschritt von einer höheren Stufe auf eine niedrigere soll erlaubt sein. Adjuvante Behandlungen und nicht-medikamentöse Interventionen werden ebenfalls verankert. Obwohl es für Spezialfälle evidenzbasierte Leitlinien gibt, würde die Pyramide wegen der vielen Richtungsmöglichkeiten zwischen den Stufen und Substanzen eine gute und individuelle Therapieanpassung ermöglichen. Individuelle Unterschiede in der Pharmakokinetik und daraus resultierende Probleme wären besser behandelbar. (8) Vargas-Schaffer geht in ihrer Übersichtsarbeit zur Gültigkeit des Stufenplans auf einen Vier-Stufen-Plan ein, der als vierte Stufe invasive und interventionelle Möglichkeiten wie Nervenblockaden nennt. Die Bewegung auf den Stufen soll nach oben und unten zulässig sein. Die Möglichkeit des transdermal wirkenden Pflasters, das es 1986 noch nicht gab, wird ebenfalls erwähnt. (7) 7 3. Klassifizierung der nicht-opioiden Analgetika 3.1 Einteilung nach der Struktur und Wirkungsqualität Abhängig von der Struktur des jeweiligen pharmakologischen Wirkstoffes und der Wirkungsqualitäten ist eine Einteilung in Gruppen sinnvoll. Unterschieden wird, ob es sich um ein saures oder nicht saures Analgetikum handelt und ob zusätzlich zur analgetischen eine antipyretische oder antiphlogistische Wirkung vorhanden ist. Anschließend folgt die resultierende Einteilung: - Nicht saure, antipyretische Analgetika o Paracetamol Der Name der Substanz leitet sich, wie auch der in Nordamerika übliche Name Acetaminophen, von ihrer chemischen Bezeichnung Paraacetylaminophenol ab. o Metamizol Die Substanz wird in Nordamerika als Dipyrone bezeichnet. o Phenazon - In Nordamerika ist der Wirkstoffname Antipyrine üblich. Nicht-Opioid-Analgetika ohne antipyretische und antiphlogistische Wirkung o Flupirtin - Saure, antiphlogistisch und antipyretisch wirkende Analgetika o Acetylsalicylsäure o Arylessigsäuren Diclofenac Indomethacin o Arylpropionsäuren Ibuprofen Dexibuprofen Ketoprofen Naproxen o Anthranilsäuren Mefenaminsäure o Heterozyklische Ketoenolsäuren 8 - Meloxicam (9) Selektive COX-2 Hemmer o Definitionsgemäß müssten Inhibitoren zur Gruppe zugeordnet werden. Sie die der sind selektiven Cyclooxygenase-2- nichtsteroidalen keine Antirheumatika Steroide und wirken antiphlogistisch. Sie werden nicht aufgrund der Struktur, sondern aufgrund der gemeinsamen Eigenschaft der selektiven COX-2Hemmung und der klinisch irrelevanten COX-1-Hemmung, als Coxibe bezeichnet. (5) Bei dieser Einteilung ist zu beachten, dass alle genannten Gruppen gemeinsam die Gruppe der nicht-opioiden Analgetika bilden. Dieser Begriff ist kein Synonym für nichsteroidale Antirheumatika – abgekürzt NSAR. Letztgenannte umfassen die sauren, antiphlogistisch-antipyretisch wirksamen Analgetika und die selektiven COX-2-Hemmer. Im Gegensatz zu anderen nicht-opioiden Schmerzmitteln wirken diese Substanzen entzündungshemmend. Entzündetes Gewebe ist saurer als das restliche Gewebe, wodurch sich die sauren Substanzen besser anreichern und dort gut entzündungshemmed wirken. (10) 3.2 Einteilung der NSAR nach COX-Selektivität Die Untergruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika lässt sich nicht nur nach der chemischen Struktur einteilen, sondern nach der Selektivität für die Hemmung der Isoenzyme 1 und 2 der Cyclooxygenase, was für den klinischen Alltag sinnvoller erscheint. Byron Cryer und Mark Feldman untersuchten in ihrer 1998 veröffentlichten Studie die COX-Selektivität gängiger NSAR und anderer Substanzen wie Paracetamol oder dem Kortikosteroid Dexamethason. Die Blutproben und auch Magenschleimhautproben von 16 nichtrauchenden, gesunden Freiwilligen im Alter von 23 bis 46 Jahren wurden mit sechs definierten Konzentrationen der 25 zu untersuchenden Substanzen in Reagenzgläsern zusammengebracht. So war es möglich, für jede Substanz den IC50-Wert zu bestimmen. Dieser Wert charakterisiert jene Konzentration der Substanz, welche 50% der COX-1, der 9 COX-2 bzw. der COX-Aktivität in der Magenschleimhaut hemmt. Demnach ist Diclofenac der potenteste Inhibitor der COX-2 im Blut. Ketoprofen weist hingegen für die COX-1 den niedrigsten IC50 auf und ist folglich deren potentester Inhibitor im Blut. Abbildung 4 zeigt die Tabelle der Arbeit von Cryer und Feldman mit den jeweiligen IC50-Werten. Stellt man die IC50-Werte der Inhibition der COX1 in Relation zu den Werten der COX-2-Inhibition, so ergibt sich ein Verhältnis, das die relative Selektivität widerspiegelt. Eine Ratio von unter 1 bedeutet eine relative Selektivität für COX-2, über 1 für COX-1. Werte um eine Ratio von etwa 1, würden bedeuten, dass die Substanz relativ unselektiv ist. Diclofenac mit einer Ratio von 0,05 ist beispielsweise etwa 20-mal stärker selektiv für eine Hemmung der COX-2 als der COX-1. Abbildung 5 zeigt die entsprechende Tabelle der Arbeit. Die Arbeit zeigte außerdem eine signifikante Korrelation zwischen den IC 50Werten der COX-1 und jenen der Magenschleimhaut, was die Annahme untermauert, dass in der Magenschleimhaut vorwiegend COX-1 gebildet wird. (11) Die Selektivität betreffend fällt auf, dass sich die Daten von Cryer und Feldman von den Daten vorheriger ähnlicher Studien, wie zum Beispiel jener von Mitchell et al., unterscheiden. Mitchell et al. hatten mit ihrer 1993 publizierten Studie eine 166-fache Selektivität von Aspirin für die COX-1 beobachtet und für Diclofenac keine Selektivität – die Ratio betrug 0,7 – nachweisen können. (12) Der Unterschied der beiden Studien liegt wahrscheinlich am verwendeten Material. Mitchell et al. verwendeten Endothelzellen von Rindern und Makrophagen von Mäusen, wohingegen Cryer und Feldman menschliches Blut benützten. Ein möglicher Grund für die differierenden Ergebnisse könnte in einem Unterschied des COX-Proteins zwischen den verschiedenen Spezies liegen. (11) 10 Abbildung 4: Tabelle der IC50-Werte der von Cryer und Feldman untersuchten Substanzen (11) 11 Abbildung 5: Tabelle von Cryer und Feldman, welche die Selektivität der untersuchten NSAR widerspiegelt (11) 12 4. Prostanoide und das Schlüsselenzym Cyclooxygenase Die Eikosatetraensäure, bekannter unter dem Namen Arachidonsäure, ist eine vierfach ungesättigte, aus 20 Kohlenstoffatomen bestehende Fettsäure. Die zytosolische Phospholipase A2 ist notwendig, um aus Membran-Phospholipiden die Arachidonsäure freizusetzen. Erhöhte Konzentration von Ca 2+-Ionen – zum Beispiel noxisch bedingt – bewirkt eine Aktivitätserhöhung der Phospholipase A 2. Mit Hilfe der Cyclooxygenase, einem im gesamten menschlichen Körper vorkommenden Enzym, wird Arachidonsäure zu bestimmten Gewebehormonen metabolisiert. Es entstehen Prostaglandine und Prostazyklin, Thromboxane und Leukotriene, welche alle für physiologische und pathophysiologische Prozesse von entscheidender Bedeutung sind. Diese Arachidonsäure-Metabolite werden in den Ursprungszellen erst bei Bedarf gebildet und aus der Zelle abgegeben, wobei ihre Biosynthese grundsätzlich abhängig von der Arachidonsäure-Verfügbarkeit durch die Aktivität der Phospholipase A2 ist. (13, 14) Das Schlüsselenzym, die Cyclooxygenase, verfügt neben der CyclooxygenaseFunktion auch über die separate Eigenschaft als Peroxidase zu arbeiten. Aufgrund dieser Bifunktionalität ist es dem Enzym möglich, aus Arachidonsäure die Bildung von Prostaglandin G2 und daraus Prostaglandin H2 zu katalysieren, wobei letzteres anschließend, von der Enzymausstattung jeder spezifischen Zelle abhängig, weiterverarbeitet wird. Auf diese Weise wird beispielsweise in den Zellen des Gefäßendothels vorwiegend Prostazyklin, in den Thrombozyten Thromboxan A2 gebildet. Prostaglandin D2 und F2α sowie Prostaglandin E2 werden in beinahe allen Zellen synthetisiert. (14, 15) Für Prostaglandin E 2, welches das für proinflammatorische Prozesse bedeutendste Prostaglandin signifiziert, sind drei verschiedene Synthasen bekannt. (16) Prostaglandine sind wichtig für die normale Nierenfunktion, sie regulieren den arteriellen Gefäßtonus und schützen die Zellen der Magenschleimhaut vor schädigendem Magensaft. Prostazyklin erweitert Blutgefäße und hemmt die Aggregation von Thrombozyten. Thromboxan A2 beeinflusst die Blutgerinnung, indem es zu einer Gefäßkonstriktion führt, eine Interaktion der Bluttplättchen mit der Gefäßwand fördert und zu Aggregation führt. Die Wirkung an der Gefäßwand betreffend, antagonisieren sich Thromboxan A2 und Prostazyklin. (5, 14) 13 Abbildung 6: Synthese der Arachidonsäurederivate (14) 14 In der Mediatorfunktion für Schmerz, Entzündung und Fieber spielen neben dem wichtigen Prostaglandin E2, welches seine Wirkungen über vier Rezeptoren entfaltet, alle weiteren Arachidonsäure-Metabolite ebenso eine Rolle, indem sie die Gefäßpermeabilität erhöhen oder beispielweise über Chemotaxis andere Entzündungsmediatoren wie Kinine, Serotonin oder Histamin verstärken. Über eine Hemmung der Prostaglandinsynthese Cyclooxygenase ergibt zu und reduzieren sich dem die Möglichkeit, die Entzündungsgeschehen, Schmerzen oder Fieber gegenzusteuern. Nebenwirkungen können entstehen, weil die physiologische Funktion der Prostaglandine, wie etwa der Schutz der Magenschleimhaut, ebenfalls gehemmt wird. (5, 14) Seit den 90er-Jahren gelten zwei Isoformen des Enzyms Cyclooxygenase als identifiziert. Die Cyclooxygenase 1 wird konstitutiv nahezu im gesamten Körper exprimiert und ist an der Regulation der physiologischen Aufgaben, wie der Thromboxan A2-Synthese in Plättchen oder der Prostaglandin E 2-Synthese in der Mukosa des Magens, maßgeblich beteiligt, spielt aber auch für das Entzündungsgeschehen eine Rolle. Bei der Cyclooxygenase 2 wird für bestimmte Gewebe ebenfalls eine konstitutive Expression beschrieben. Darüber hinaus ist diese Isoform durch Entzündungen, Traumata, Ischämie oder mechanische Beanspruchung stark induzierbar. Proinflammatorische Zytokine führen im Rahmen der Entzündung zur Bildung von Prostaglandinen. Prostazyklin wird im Gefäßendothel, Prostaglandin E2 sowie Thromboxan A2 in aktivierten Makrophagen synthetisiert. Die erhöhte induzierte Produktion von Prostaglandinen und somit die Entzündung lassen die Cyclooxygenase 2 als interessanten Angriffspunkt für eine selektive Hemmung erscheinen. (5, 13, 14) Die 1999 eingeführten selektiven magenverträglicher als Hemmer die der Cyclooxygenase unselektiven 2 galten als Cyclooxygenase-Hemmer. Die Cyclooxygenase 2 dürfte einen Teil der konstitutiven Prostaglandin E 2- und Prostazyklin-Produktion vermitteln und spielt im Heilungsprozess eines Magenulkus eine beträchtliche Rolle, was man daran sieht, dass bei Gabe von selektiven COX-2-Hemmern ein bestehendes Ulkus nicht abheilen kann. (17, 18) 2004 musste der COX-2-Hemmer Rofecoxib vom Hersteller Merck weltweit vom Markt genommen werden, da sich in Studien ein erhöhtes Myokardinfarktrisiko herausstellte. (5, 17) 15 Im Jahr 2002 wurde von Chandrasekharan et al. eine dritte Isoform, die Cyclooxygenase 3, beschrieben, die für die Wirkungsweise von Paracetamol, die bis dato nicht genau erklärt werden konnte, verantwortlich sein soll. Die neue Isoform wird von dem selben Gen wie die Cyclooxygenase 1 kodiert und ist im Zentralnervensystem, speziell im zerebralen Kortex, auffindbar. (19) Kis et al. bezeichnen dieses Enzym, welches nur eine Splice-Variante der Cyclooxygenase 1 darstellt, als COX-1b. Die Expression im Menschen sei zu gering, um eine klinische Relevanz für eine selektive Interaktion von Paracetamol mit dieser Cyclooxygenase-Isoform annehmen zu können. (20) 16 5. Wirkung nicht-opioider Analgetika Der genaue Wirkmechanismus ist nicht für alle Wirkstoffe bekannt. Die Wirkmechanismen der nicht-opioiden Analgetika unterscheiden sich vor allem nach Gruppenzuteilung einer Substanz. Die sauren, antiphlogistisch- antipyretischen Analgetika – kurz NSAR genannt – und die COX-2-selektiven Coxibe wirken über eine Inhibition des Enzyms Cyclooxygenase. Unterschieden wird dabei, wie selektiv COX-1 beziehungsweise COX-2 gehemmt wird. Messbar ist die Selektivität anhand des Quotienten der IC50-Werte von COX-1 und COX-2. (siehe Kapitel 3.2) (5, 14) Mit Ausnahme der Acetylsalicylsäure – welche irreversibel hemmt – sind alle nichtsteroidalen Antirheumatika reversible kompetitive Inhibitoren der Cyclooxygenase-Isoenzyme 1 und 2. (14) Grundsätzlich wird zwischen den drei Wirkungsqualitäten analgetisch, antiphlogistisch und antipyretisch unterschieden, im Folgenden werden diese genauer erläutert. 5.1 Analgetische Wirkung Durch die Hemmung der Cyclooxygenase wird in der Folge auch die Biosynthese von Prostaglandinen gehemmt. Prostaglandine sensibilisieren natürlicherweise die Nozizeptoren über den EP4-Rezeptor im peripheren Gewebe und erleichtern die afferente spinale Reizweiterleitung von Schmerzen über den EP2-Rezeptor. Die Signaltransduktion erfolgt bei beiden genannten Rezeptoren G-Protein-gekoppelt. Neben dem wichtigsten Schmerzmediator von allen Prostaglandinen, dem PGE2, ist auch PGE1 in der Lage die beiden genannten Rezeptoren zu aktivieren, welche über den Schmerz hinaus zahlreiche andere Wirkungen vermitteln. Im Fall einer COX-Hemmung und dem konsequenten Fehlen von Prostaglandinen, ist dieser natürliche Mechanismus unterbrochen und die Schmerzentstehung im peripheren Gewebe sowie die Schmerzweiterleitung im Rückenmark blockiert. (14) Mit dem Wissen der Grundlagen ist es verständlich, dass COX-Inhibitoren in erster Linie nozizeptiven und inflammatorischen Schmerz reduzieren können. Bei 17 neuropathischem Schmerz oder zentraler Sensibilisierung sind Substanzen aus den Gruppen der Antidepressiva oder Antikonvulsiva erfolgversprechender. (21) Der Wirkmechanismus der COX-Hemmung trifft nicht uneingeschränkt auf alle nicht-opioiden Analgetika zu. Paracetamol ist kein nichtsteroidales Antirheumatikum im eigentlichen Sinn. Es ist nicht sauer und gehört wie auch Metamizol zu den antipyretischen Analgetika mit – wenn überhaupt – minimaler antiphlogistischer Wirkungskomponente. (22) Die Substanz hat eine ähnliche Wirkung wie COX-2-Inhibitoren, allerdings weniger stark analgetisch. Auch die gastrointestinale Toleranz würde für eine COX-2-Hemmung sprechen. (23) Dass die Substanz sich in bestimmten Gewebetypen anreichert, wie im Zentralnervensystem, wo es seinen Hauptwirkungsort haben dürfte, wurde 1972 von Flower und Vane beschrieben. Sie beobachteten, dass die COX im Gehirn eines Hundes stärker gehemmt wurde als in der Milz. (24) Ouellet und Percival konnten für Paracetamol nur eine sehr schwache Inhibition gereinigter COX-1 und COX-2 nachweisen. Sie bezeichnen Paracetamol als gutes Reduktionsmittel für beide Cyclooxygenasen, die jeweils funktionell in eine Cyclooxygenase- und eine Peroxidaseeinheit zu unterteilen sind, welche sich in demselben Protein befinden und zusammenarbeiten. (22)Paracetamol dient als Elekronendonor und ersetzt somit den intramolekularen Elektronentransfer eines Tyrosinrestes, der eigentlich diese Aufgabe vollbringen soll. Die Cyclooxygenasereaktion wird dadurch unterbrochen und die Prostaglandinbildung verhindert. (22, 23) Die Entdeckung einer COX-3 galt als mögliche Erklärung für die Wirkungsweise von Paracetamol. Laut Kis et al. sei aber die Expression dieser Isoform im Menschen zu gering, um die Paracetamol-Wirkung zu erklären. (20) Von Autoren wie beispielsweise Graham et al. wird außerdem über eine Wirkung über das serotonerge oder das cannabinoide System diskutiert. (23) 5.2 Antipyretische Wirkung Im Rahmen einer Infektion, einer Entzündung oder eines Gewebeschadens wird die Bildung von Interleukin-6 angeregt, welches über das Blut zum Hypothalamus ins ZNS gelangt. Dort führt es zur Expression von COX-2. Das Enzym führt dort zur Bildung von PGE2, welches über seine Wirkung an G-Protein-gekoppelten 18 EP3-Rezeptoren den Sollwert der Körpertemperatur im Hypothalamus erhöht. Über eine Inhibition der Cyclooxygenase kann dieser Mechanismus unterbrochen werden. Der Sollwert wird zurückgestellt und die Körpertemperatur sinkt. (14) 5.3 Antiphlogistische Wirkung Im Gegensatz zu den ersten beiden Wirkungsqualitäten, welche alle Nicht-Opioide – mit Ausnahme des nur analgetisch wirksamen Flupirtin – aufweisen, gilt die antiphlogistische Wirkung nur für die sauren, nichtsteroidalen Antirheumatika und die selektiven COX-2-Hemmer. Das bedeutet Paracetamol und Metamizol sind nicht entzündungshemmend wirksam. (5, 14) Die antiinflammatorische Wirkung der COX-Inhibitoren ist begrenzt. Bei lokalen und systemischen Entzündungen ist zwar eine Symptomlinderung möglich, jedoch kommt es zu keiner Unterbrechung des Entzündungsprozesses und zu keiner Verzögerung der Progression. Die Dosierung für eine antiphlogistische Wirkung ist jeweils höher als die analgetische Dosis. (14) Wenn auch eine umfassende Erklärung für die antiphlogistische Wirkung aussteht, so gibt es zumindest einen Erklärungsansatz. Die erhöhte Anreicherung der sauren Pharmaka im sauren entzündlichen Gewebe und die folglich erreichte hohe Konzentration macht es möglich, die aufgrund der Entzündung induzierte COX-2 ausreichend zu hemmen. Offen bleibt allerdings die Frage, wie die antiphlogistische Wirkung bei selektiven COX-2-Hemmern funktioniert, welche nicht sauer, sondern schwach basisch sind. (14) Für die nicht ausreichende Therapie vor allem systemischer Entzündungen gibt es zum einen die Erklärung, dass die Wirkung von Prostaglandinen begrenzt ist, da es neben ihnen noch viele weitere Entzündungsmediatoren gibt. Vor allem Rötung und Schwellung durch Vasodilatation und gesteigerte Gefäßpermeabilität liegen im Zuständigkeitsbereich der Prostaglandine und sind medikamentös kontrollierbar. Zum anderen besteht eine weitere Erklärung darin, dass durch die Hemmung der Prostaglandin-Synthese über die COX-Hemmung mehr Arachidonsäure für Leukotrienbildung verfügbar ist. Die vermehrt gebildeten Leukotriene wirken proinflammatorisch. (14) 19 6. Nebenwirkungen und Gefahren nicht-opioider Analgetika Ein im Jahr 1999 im New England Journal of Medicine veröffentlichtes Review von Wolfe et al., greift die Toxizität der nichtsteroidalen antiinflammatorischen Analgetika auf. Besonders gastrointestinale Beschwerden sind häufig, wobei es schwierig ist, die Prävalenz zu bestimmen, da die verwendeten Substanzen und Dosierungen variieren und die Einnahmedauer ebenso unterschiedlich ist. Ebenso sind die unspezifischen Definitionen für gastrointestinale Beschwerden problematisch. Generell kann jedoch davon ausgegangen werden, dass zumindest 10-20% der PatientInnen unter Einnahme eines nichtsteroidalen Antirheumatikums an dyspeptischen Beschwerden leiden, wobei die Prävalenz zwischen fünf und 50 Prozent liegen dürfte. In einem sechsmonatigen Behandlungszeitraum kann erwartet werden, dass bei 5-15% der PatientInnen mit rheumatoider Arthritis die Therapie aufgrund dyspeptischer Beschwerden nicht fortgeführt werden kann. Bei 13 von 1000 PatientInnen würden innerhalb eines Behandlungsjahres sogar ernsthafte Komplikationen auftreten, wobei die Hospitalisierungsrate aufgrund solcher Ereignisse nach Informationskampagnen rückläufig wurde. Schätzungen zufolge gab es in den USA jährlich 16500 Todesfälle bei PatientInnen mit rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis, welche mit nichtsteroidalen Antirheumatika behandelt wurden. Das entspricht gleich vielen Menschenleben, wie die Krankheit AIDS in den USA zu dieser Zeit jährlich forderte. (25) Nach der Einführung der selektiven COX-2-Inhibitoren und dem freiwilligen Rückzug der Substanz Rofecoxib der Firma Merck aufgrund des erhöhten kardiovaskulären Risikos vom Markt, wurde auch dieses Gefahrenpotential verstärkt diskutiert. (17) Der Grundgedanke der COX-2-Hemmer war das gastrointestinale Risiko zu reduzieren, was auch gelang. Die VIGOR-Studie zeigte eine 50-prozentige Reduktion von ernsthaften gastrointestinalen Zuständen, jedoch auch eine fünffache Erhöhung von thromboembolischen kardiovaskulären Ereignissen – in erster Linie akute Myokardinfarkte. Den Patienten wurde 50mg Rofecoxib bzw. 1000mg Naproxen in der Kontrollgruppe verabreicht. Der freiwillige Rückzug des Medikaments von Merck erfolgte erst, als in einer zweiten 20 Studie, der APPROVe-Studie, der zweifache Anstieg des kardiovaskulären Risikos für 25mg Rofecoxib pro Tag im Vergleich mit einem Placebo gezeigt wurde. (26) Da Cyclooxygenase-Inhibitoren aufgrund ihrer Wirkung bedeutende Medikamente in der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, posttraumatischen Schmerzen, Dysmenorrhoe oder primären Kopfschmerzen sind, ist es wichtig, das Risiko der möglichen Nebenwirkungen einschätzen zu können. Wichtige Fragen sind beispielsweise, welche Substanzen in Bezug auf gewisse Gefahren sicherer sind als andere oder ob wie man das Nebenwirkungsrisiko verringern kann. (27) Anhand einer Kategorisierung in die betroffenen Organsysteme ist es einfach die Nebenwirkungen zu überblicken. Im Folgenden werden ausgewählte Organsysteme bezüglich der Nebenwirkungen betrachtet. 6.1 Gastrointestinale Nebenwirkungen Aufgrund unspezifischer Definitionen, gibt es zahlreiche Krankheitsbegriffe, die unter den gastrointestinalen Nebenwirkungen von nichtsteroidalen Antirheumatika einzuordnen sind. (25) In folgender Abbildung werden mögliche durch NSAR induzierte gastrointestinale Pathologien genannt. Abbildung 7: Spektrum NSAR-induzierter gastrointestinaler Mukosaschäden (28) 21 6.1.1 Mechanismus Für das Verständnis der Mukosaschädigung sind die pathophysiologischen Grundlagen um die Funktion der Prostanoide nötig. Prostanoide, welche vom bifunktionellen Enzym Cyclooxygenase gebildet werden, wirken unter physiologischen Bedingungen zytoprotektiv auf die Mukosa im Gastrointestinaltrakt. Bewiesen wurde diese Zytoprotektivität durch topische Applikation von Säuren oder Ethanol und gleichzeitige Gabe verschiedener Prostaglandine. (13) Die Funktion der Prostanoide ist also, im Gegensatz zu dem Entzündungsgeschehen oder der Schmerzentstehung, in diesem Fall erwünscht und sollte medikamentös möglichst nicht gehemmt werden, um die Zytoprotektion aufrechtzuerhalten und Nebenwirkungen zu vermeiden. Die konstitutiv exprimierte, nicht-induzierbare COX-1 gilt als hauptverantwortlich für die Bildung der notwendigen Prostanoide. (25) Prostaglandin E2 (PGE2) und Prostazyklin (PGI2) spielen die Hauptrolle, wobei sich die zellschützende Wirkung aus verschiedenen Mechanismen zusammensetzt. Beide genannten reduzieren über die Wirkung am EP3-Rezeptor beziehungsweise am IP-Rezeptor die Magensäuresekretion der Parietalzellen. Intravenöse Gabe der beiden Prostanoide führt zur Vasodilatation in der Magenmukosa und somit zu einer verstärkten Durchblutung, was sich gut auf den Erhalt der funktionellen Integrität auswirkt. PGE 2 wird im Magen vom Epithel und glatten Muskelzellen gebildet. Es zeigte sich, dass die intragastrale Gabe von PGE2 beim Menschen die Freisetzung zähen Schleims induziert, welcher eine schützende Funktion gegen die Magensäure haben dürfte. (13) Obwohl das Bestreben in die Richtung geht, durch COX-2-selektive Inhibitoren das gastrointestinale Risiko zu senken, muss gesagt werden, dass der exakte Mechanismus dieser Nebenwirkungen komplexer sein könnte, als angenommen wird. (25) Erstaunlich ist zum Beispiel die in einer Studie von Langenbach et al. entdeckte Tatsache, dass Tiere ohne COX-1-Gen keine spontane Ulkusbildung zeigten. Das könnte darauf hindeuten, dass beide Cyclooxygenasen von Bedeutung sind. (29) In einer anderen Studie von Morteau et al. wurden Ratten entweder mit selektiven COX-1- oder COX-2-Hemmern behandelt. Es zeigte sich in keiner der beiden Gruppen eine Ulkusbildung. Weitere Ratten wurde mit beiden Substanzen behandelt, woraufhin alle Ratten dieser Gruppe Ulzera entwickelten. (30) Peskar beschreibt eine Up-Regulation von COX-2 bei einem chronischen 22 Ulkus und als Folge die Unmöglichkeit der Ulkusheilung unter COX-2-HemmerTherapie. (18) 6.1.2 Risiko und Prävention Das Risiko für die Entwicklung gastrointestinaler Nebenwirkungen im Lauf der Therapie mit NSAR ist nicht nur abhängig von der verwendeten Substanz und ihrer Dosierung, sondern auch von weiteren Risikofaktoren wie dem Alter, Ulzera in der Vergangenheit sowie auch der Kortikosteroiden und Antikoagulantien. (25) gleichzeitigen Einnahme von Shorr et al. untersuchten in einer Studie, die im Jahr 1993 veröffentlich wurde, die gleichzeitige Verwendung von oralen Antikoagulantien mit NSAR bei alten PatientInnen. Die eingeschlossenen PatientInnen waren älter als 65 Jahre und wurden über einen Zeitraum von zwei Jahren beobachtet. Es wurden verschiedene orale Antikoagulantien wie Warfarin oder Phenprocoumon sowie auch diverse NSAR wie Ibuprofen, Sulindac oder Naproxen von den PatientInnen eingenommen. Es zeigte sich, dass PatientInnen, die NSAR und Antikoagulantien zur Therapie erhielten, eine zirka dreimal höhere Hospitalisierungsrate aufgrund von Komplikationen wegen Ulzera aufgewiesen hatten als jene, welche nur NSAR einnahmen. (31) Helicobacter pylori wurde als Risikofaktor für die Entwicklung gastrointestinaler Ulzera mehrfach untersucht. Eine Studie von Chan et al., in welcher Helicobacter pylori mit einer Bismuth beinhaltenden Kombinationstherapie eradiziert wurde, brachte das Ergebnis hervor, dass die Ulkusentstehung bei den PatientInnen nach Eradikationstherapie viermal seltener war als bei jenen PatientInnen ohne Eradikation. (32) Es sei zu bedenken, dass Bismuth sich in der Magenschleimhaut anreichert und die Prostaglandinsynthese stimuliert. Das würde auch den Unterschied zu Ergebnissen anderer Studien erklären, in denen das Bakterium mit anderen Medikamenten bekämpft wurde. (25) Präventiv gibt es zwei Möglichkeiten des Vorgehens: Einerseits wäre eine Begleittherapie mit dem Ziel die Magenschleimhaut zu schützen möglich, wobei andererseits angestrebt werden sollte, die schädigenden Medikamente durch andere zu ersetzen. (25) 23 Eine Alternative die magenschädigenden NSAR zu ersetzen wäre Paracetamol. Towheed et al. verglichen in ihrem Review 15 Studien miteinander, um Unterschiede zwischen Paracetamol und NSAR bei Osteoarthritis-PatientInnen beurteilen zu können. Bezüglich der gastrointestinalen Sicherheit hat sich gezeigt, dass sich 13% der Paracetamol-PatientInnen mit gastrointestinalen Nebenwirkungen präsentierten, während es bei den NSAR-PatientInnen 19% waren. Es soll allerdings erwähnt werden, dass die durchschnittliche Studiendauer mit sechs Wochen relativ kurz war. (33) Neben Paracetamol war vor allem die Entwicklung hochselektiver COX-2-Hemmer zunächst äußerst vielversprechend. Im Rahmen der VIGOR-Studiengruppe wurde das gastrointestinale Outcome des Präparates Vioxx – der Handelsname für Rofecoxib der Firma Merck – untersucht. Bombardier et al. verglichen dabei den hochselektiven COX-2-Hemmer Rofecoxib mit Naproxen. Bei den über 8000 eingeschlossenen PatientInnen handelte es sich um über 50-Jährige – in bestimmten Fällen auch nur über 40-Jährige –, welche an rheumatoider Arthritis litten. Personen der einen Gruppe wurden mit je 50mg Rofecoxib pro Tag behandelt, die der Kontrollgruppe erhielten zweimal am Tag 500mg Naproxen. Die Effizienz beider Substanzen gegen rheumatoide Arthritis war in etwa gleich. Bei einer mittleren Beobachtungsdauer von 9 Monaten zeigte sich jedoch, dass die mit Rofecoxib behandelten PatientInnen nur halb so viele gastrointestinale Beschwerden entwickelten. Gezählt wurden gastroduodenale Perforationen oder Obstruktionen, Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt sowie symptomatische gastroduodenale Ulzera. Diese Reduktion des gastrointestinalen Risikos passierte bekanntlich auf Kosten eines erhöhten kardiovaskulären Risikos: fünfmal häufiger kam es in der Rofecoxib-Gruppe zu Myokardinfarkten als in der Naproxen-Gruppe. (34) 2004, nach einer weiteren bestätigenden Studie, wurde das Präparat von Merck freiwillig vom Markt genommen. (26) Die zusätzliche Gabe diverser Substanzen zum Schutz des Magens stellt eine weitere Alternative in der Verringerung der Nebenwirkungswahrscheinlichkeit im Verdauungstrakt dar. Wolfe nimmt in seinem Review zu möglichen Medikamentengruppen Stellung. (25) Der H2-Rezeptor-Antagonist Ranitidin wurde in zwei großen Placebo-kontrollierten, prospektiven Studien auf seinen protektiven Effekt bei Arthritis-PatientInnen, welche mit NSAR behandelt wurden, untersucht. Zweimal pro Tag wurden 150mg 24 Ranitidin gegeben, wodurch zwar das Auftreten von Duodenalulzera auf 0% und 1,5% im Vergleich zu 8% in der Placebo-Gruppe gesenkt werden konnte. Diese Dosis war allerdings nicht in der Lage das Auftreten von Magenulzera zu senken. (25) Taha et al. untersuchten in ihrer Studie den H2-Rezeptor-Antagonist Famotidin auf seine Ulkus-Reduktion. Dabei wurde die Dosis von 40mg zweimal täglich mit selbiger Substanz zu 20mg zweimal täglich sowie Placebo verglichen. Die Studie dauerte 24 Wochen und wurde doppelblind durchgeführt. Zwei Ärzte führten die endoskopischen Kontrolluntersuchungen durch. Das Ergebnis war, dass das Risiko für Magen- und Duodenalulzera besonders durch die hohe Dosis von Famotidin gesenkt werden konnte. Auch dyspeptische Symptome konnten reduziert werden. (35) Dadurch dass der Nutzen nur moderat war und die Kosten für solch hohe Dosen H2-Rezeptor-Antagonisten durchaus beträchtlich wären, bezeichnet Wolfe die Verwendung dieser Medikamente zur Prävention NSARassoziierter Ulzera als nicht empfehlenswert. (25) Protonenpumpeninhibitoren wurden auf eine Reduktion der gastrointestinalen Nebenwirkungen mehrfach untersucht. In einem Cochrane Review von Rostom et al. wurden sechs randomisierte kontrollierte Studien verglichen und für die insgesamt über 1200 PatientInnen das Ergebnis gefunden, dass durch die Gabe von Protonenpumpeninhibitoren eine signifikante Reduktion des Risikos für NSAR-assoziierte Ulzera im Vergleich zu Placebo stattfindet. Für das Auftreten von endoskopisch sichtbaren duodenalen Ulzera wurde eine fünffache – für das Auftreten von Magenulzera eine 2,5-fache Reduktion des Risikos beobachtet. Die Resultate für Primär- und Sekundärprophylaxe waren dabei ähnlich. Vier der sechs Studien, welche dyspeptische Symptome als einen Endpunkt definiert hatten, konnten auch eine Reduktion dieser zeigen. In diesem Review wird auch eine Studie erwähnt, in welcher 20mg Omeprazol pro Tag mit 150mg Ranitidin pro Tag verglichen wurden. Es zeigte sich für diese Standarddosen ein deutlicher Vorteil des Protonenpumpeninhibitors Omeprazol. (36) Eine Prostaglandin-Gabe ist ebenfalls eine Option der Co-Medikation, um bei NSAR-Gabe die Nebenwirkungen im oberen Verdauungstrakt zu reduzieren. Im Cochrane Review von Rostom et al. werden elf Studien angeführt, welche über einen Zeitraum von mindestens drei Monaten die Inzidenz endoskopisch sichtbarer Ulzera zwischen Misoprostol und Placebo verglichen. Duodenale Ulzera 25 wurden um 74% reduziert, Magenulzera um 58%. In den jeweiligen Studien wurden Dosierungen zwischen 400µg und 800µg verabreicht. 800µg verringerten das Risiko eines endoskopisch sichtbaren Magenulkus am stärksten. Das Risiko wurde im Vergleich zu Placebo um über 80% gesenkt. Geringere Dosierungen waren weniger wirksam. Für die Risikoreduktion der duodenalen Ulzera zeigten sich für die verschiedenen Dosierungen keine statistischen Unterschiede. Das Risiko wurde um fast 80% reduziert. Studien, welche das Risiko für eine unter drei Monate dauernde Co-Therapie untersuchten, brachten ähnliche Ergebnisse hervor. Ebenfalls um knapp über 80% wurde das Risiko für Magenulzera gesenkt und um 70% für duodenale Ulzera. Als Kontrolle diente wie bei den länger dauernden Studien ein Placebo. Die Ulkus-Komplikationen wurden in diesen Studien allerdings nicht untersucht. (36) Es gibt jedoch eine1995 publizierte Studie von Silverstein et al., welche eine Risiko-Reduktion ernsthafter gastrointestinaler Ereignisse um 40% unter 800µg Misoprostol pro Tag angibt. Die Dauer dieser Studie betrug 6 Monate und über 8800 PatientInnen waren eingeschlossen. (37) Misoprostol hat kein unwesentliches Risiko für Nebenwirkungen, sodass in dieser Studie von Silverstein et al. sogar 20% der Personen aus der Misoprostol-Gruppe ausgetreten waren, wohingegen das bei nur 15% der Personen der PlaceboGruppe der Fall war. (37) Nebenwirkungen von Misoprostol können Übelkeit, Durchfall oder Bauchschmerzen sein. Die Nebenwirkungen scheinen dosisabhängig zu sein, da nur bei der Dosis von 800µg pro Tag ein statistisch signifikanter Anstieg des Risikos für einen Drop-Out aufgrund von Durchfall oder Bauchschmerzen beobachtet werden konnte. Das Risiko, Durchfall zu bekommen, wäre bei 800µg Misoprostol im Vergleich zu Placebo verdreifacht (relatives Risiko 3,16), für 400µg Misoprostol nicht einmal verdoppelt (relatives Risiko 1,76). (36) Abschließend ist zu sagen, dass Misoprostol in der hohen Dosis von 800µg zwar gut präventiv wirksam ist, aber auch viele Nebenwirkungen mit sich bringt. H 2Rezeptor-Antagonisten sind teuer und der Effekt zu gering, außer man verdoppelt die Dosis. Protonenpumpeninhibitoren sind gut wirksam und aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils vor Mistoprostol zu stellen. (36) Alter und Begleitmedikation sind wesentliche Risikofaktoren. Glukokortikoide und Antikoagulantien können beispielsweise das Auftreten von Ulzera bzw. die Blutungswahrscheinlichkeit erhöhen. Es sollte bei der Wahl der Therapie das 26 kardiovaskuläre Risiko miteinbezogen werden, insbesondere der Umstand, ob eine Thrombozytenaggregationshemmung nötig ist, da dies COX-2-Hemmer und NSAR ausschließen kann beziehungsweise Naproxen zu bevorzugen wäre. (38) 27 Abbildung 8: zusammengefasste Empfehlungen der NSAR-Ulkus-Prävention (38) 28 6.2 Kardiovaskuläre Nebenwirkungen Abhängig von der eingesetzten Substanz aus der Klasse der NSAR kann das Risiko eines Myokardinfarkts oder Schlaganfalls geringfügig bis deutlich erhöht sein. Auch das Gegenteil eines Infarkts oder Insults, nämlich eine erhöhte Blutungsneigung, kann bei Verabreichung von COX-Hemmern beobachtet werden. Hier ist Acetylsalicylsäure das einzige dieser Medikamente, das zur Thrombozytenaggregationshemmung und somit zur Thromboseprophylaxe verwendet wird. (14, 39) Auch ein Anstieg des arteriellen Blutdrucks sowie ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz werden mit NSAR in Verbindung gebracht. (14, 40) Für ein Verständnis dieser Nebenwirkungen ist die Kenntnis über das Zusammenspiel der beteiligten Prostanoide nötig. 6.2.1 Mechanismus Im pathophysiologischen Mechanismus, der die Grundlage für das Verständnis der kardiovaskulären Nebenwirkungen darstellt, nehmen die Thrombozyten und die Gefäße und die Möglichkeiten diese zu beeinflussen die zentralen Rollen ein. Thromboxan (TXA2) und Prostazyklin (PGI2) sind die wichtigen Prostanoide für die Regulierung des Gefäßtonus und die Thrombozytenaggregation. (5, 14) Von vaskulären Zellen werden neben PGI2, PGE2 oder PGF2α noch viele weitere Prostanoide sezerniert, wobei das von Endothelzellen gebildete PGI 2 das wichtigste darstellt. Über verschiedene Rezeptoren kann die Gefäßwand auf eine Vielzahl verschiedener Prostanoide reagieren. An IP-Rezeptoren der glatten Gefäßwandmuskulatur entfaltet beispielsweise das genannte PGI2 seine Wirkung und hemmt die Kontraktion, was eine Dilatation zur Folge hat. Durch dasselbe Prostanoid werden bei Thrombozyten über den IP-Rezeptor die Thrombozytenaggregation und folglich die Thromboseentstehung inhibiert. PGE 2 ist hauptverantwortlich für die starke Vasodilatation und die Hautrötung im Rahmen einer akuten Entzündung. Der EP2-Rezeptor, über den diese dilatierende Wirkung vermittelt wird, dürfte auch eine Rolle beim salzsensitiven Bluthochdruck spielen. In einem Versuch zeigte sich, dass Mäuse ohne das EP2-Gen bei 29 salzreicher Ernährung einen Bluthochdruck entwickelten. Als Kontrollgruppe dienten nicht-genbehandelte Mäuse. In Thrombozyten wird nur COX-1 exprimiert. Das führt unter physiologischen Bedingungen größtenteils zur Bildung von TXA2. Dieses spezielle ArachidonsäureProdukt wirkt gegenteilig zum PGI2 aggregationsfördernd und vasokonstriktiv. Die Aggregation wird über den TP-Rezeptor der Blutplättchen vermittelt. Als Beweis dient ein Versuch an Mäusen mit entferntem TP-Gen, in welchem eine verlängerte Blutungszeit beobachtet werden konnte. Bei Mäusen ohne COX-1 konnte in vitro trotz genügend Arachidonsäureangebot eine Beeinträchtigung der Aggregation gefunden werden. TXA2 führt, neben diesem Effekt an Thrombozyten, ebenfalls über Stimulation des TP-Rezeptors zu einer Kontraktion der glatten Muskulatur der Gefäße sowie der Atemwege. In Endothel- und glatten Gefäßmuskelzellen wird wie in Thrombozyten COX-1 exprimiert – COX-2 kann aber durch Scher-Stress des normalen Blutflusses induziert werden. Eine Studie, bei welcher den Probanden COX-2-Hemmer verabreicht wurden, brachte hervor, dass die physiologische PGI2-Produktion nicht nur von der COX-1 abhängig sein kann, sondern COX-2 eine beträchtliche Rolle spielen müsste. Immunhistochemisch ist in normalen Blutgefäßen COX-2 vernachlässigbar gering nachweisbar, COX-1 hingegen vergleichsweise in großen Mengen. In kleinsten angiogenetisch aktiven Gefäßen oder in atherosklerotisch geschädigten Gefäßen ist auch COX-2 in größeren Mengen nachweisbar. Die normale Produktion von PGI2 ist wichtig für das physiologische Gleichgewicht. Der Effekt von TXA2 muss durch Vasodilatation und Antiaggregation kompensiert werden, um thrombotische beziehungsweise gefäßokklusive Erkrankungen zu vermeiden. Dadurch ist prinzipiell der Wirkmechanismus von Acetylsalicylsäure bereits erklärt. Es hemmt beide Cyclooxygenasen, wobei die COX-1 der Plättchen – wegen des fehlenden Nukleus und der konsekutiven Unfähigkeit das Enzym nachzubilden – ein ganzes Thrombozyten-Leben lang blockiert werden. Die Hemmung in den vaskulären Zellen ist nur vorübergehend. Daher wird das vasodilatative antithrombotische PGI2 nach Stunden bereits wieder gebildet, während das vasokonstriktorische aggregationsfördernde TXA 2 erst mit der Bildung neuer Thrombozyten wieder gebildet werden kann. (13) 30 Wegen dieser Abhängigkeit von der Lebensdauer der Thrombozyten ist für einen Zeitraum von knapp über einer Woche das Blutungsrisiko erhöht und sind Operationen kontraindiziert. (14) 6.2.2 Risiko und Prävention Das erhöhte kardiovaskuläre Risiko, aufgrund dessen Rofecoxib von der Firma Merck 2004 vom Markt genommen werden musste (26), betrifft nicht nur selektive COX-2-Hemmer, sondern ist auch für andere NSAR nachzuweisen. (41) In den meisten Studien wird als Endpunkt das Risiko eines Myokardinfarkts oder Schlaganfalls untersucht – von einem Hypertonus ist schließlich kein Leben direkt abhängig. Insofern ist dieser aber relevant, dass er als Risikofaktor für die Herzinsuffizienz oder den Infarkt gilt. Snowden und Nelson verglichen in ihrem Review (42) zwei Metaanalysen und 10 randomisierte kontrollierte klinische Studien auf die Effekte von NSAR auf den Blutdruck. Bei PatientInnen mit normalem Blutdruck ist der Effekt von NSAR geringer als bei HypertonikerInnen. Ein Anstieg des arteriellen Mitteldrucks von 1,12mmHg konnte gezeigt werden. Dieser Wert wurde als Durchschnittswert für 111 PatientInnen und nur für die Substanzen Indomethacin, Sulindac und Acetylsalicylsäure errechnet. PatientInnen mit einem medikamentös behandelten Bluthochdruck zeigten variable Veränderungen des Blutdrucks, wobei ein Anstieg um bis zu 14,3mmHg systolisch und 2,3mmHg diastolisch bei Gabe von nichtselektiven NSAR zu beobachten war. Für diese Werte wurden eine randomisierte kontrollierte Studie und zwei Metaanalysen betrachtet, die jeweils eine relativ junge und gesunde Patientenpopulation aufweisen konnten. Es gab keine Hinweise auf grobe Organerkrankungen wie Leberzirrhose oder chronische Nierenerkrankungen. verwendeten Jedoch Substanzen variierten und ihre die Dosis Dauer sowie der Behandlung, auch die Art die der Blutdruckmessung. Das dürfte den Unterschied der gemessenen Ergebnisse erklären. Auch selektive COX-2-Hemmer wurden auf ihren blutdrucksteigernden Effekt bei therapierten Hypertonie-PatientInnen untersucht. Eine Vielzahl dieser PatientInnen wurde wegen Osteoarthritis oder rheumatoider Arthritis dauerhaft mit 31 Celecoxib (Maximaldosis 200mg pro Tag) oder Rofecoxib (Maximaldosis 25mg pro Tag) behandelt. Die Höhe des Blutdruckanstiegs war in erster Linie substanzabhängig. Rofecoxib erhöhte den Blutdruck in allen Studien signifikant. Im Vergleich dazu steigerte Celecoxib den Blutdruck deutlich schwächer, aber immerhin stärker als Placebo. Es konnte in keiner Studie, die Celecoxib untersuchte, eine statistische Signifikanz für eine Blutdrucksteigerung nachgewiesen werden. Für beide COX-2-Inhibitoren gemeinsam beobachtete man eine systolische Blutdrucksteigerung von bis zu 6,5mmHg und eine diastolische von bis zu 3,5mmHg, dies dürfte wohl Rofecoxib zuzuschreiben sein. (42) Die Aufhebung der blutdrucksenkenden Wirkung bei gegen Hypertonie therapierten PatientInnen zeigte eine Studie von Whelton et al. (43), in welche 1092 PatientInnen eingeschlossen wurden. Es wurden die Auswirkungen auf den systolischen Blutdruck durch Celecoxib und Rofecoxib untersucht. Rofecoxib steigerte den Blutdruck im Gegensatz zu Celecoxib deutlich bei PatientInnen, welche β-Blocker oder ACE-Hemmer einnahmen. Auf die Therapie mit Calciumkanalblockern haben selektive COX-2-Hemmer keinen erwähnenswerten Einfluss. (41) Abbildung 9: Effekte von Rofecoxib und Celecoxib auf den systolischen Blutdruck bei Patienten unter Einnahme von β-Blockern, ACE-Hemmern oder Calciumkanalblockern (41) 32 Für 50- bis 60-jährige PatientInnen ohne Dauermedikation wurde in einer kleinen einwöchigen klinischen Studie von Hinz et al. das interessante Ergebnis gefunden, dass Diclofenac die COX-2 offenbar stärker hemmt – nämlich zu 99% – als Celecoxib und Rofecoxib. Auch der Blutdruckanstieg war in der Diclofenac-Gruppe etwas höher. Für Rofecoxib konnte kein wesentlicher Blutdruckanstieg von Tag eins bis Tag acht nachgewiesen werden. Zu bedenken ist allerdings, dass insgesamt nur 24 Personen an dieser Studie teilnahmen. (44) Neben Krankheiten wie Bluthochdruck, Diabetes oder Nierenversagen, die als Risikofaktor für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz bekannt sind, spielt auch die NSAR-Therapie als Risikofaktor eine Rolle. García Rodríguez und HernándezDíaz führten im Jahr 1996 eine Studie in Großbritannien durch, um diese Problematik genauer zu untersuchen. Ein angepasstes relatives Risiko von 1,6 besteht für PatientInnen, welche NSAR einnehmen im Vergleich zu PatientInnen der Kontrollgruppe. Wenn zusätzlich zur NSAR-Einnahme Hypertonus, Diabetes oder Nierenversagen vorliegt, erhöht sich das relative Risiko auf 1,9. Das bedeutet beinahe eine Verdoppelung des Risikos, eine Herzinsuffizienz zu bekommen. Die in diese Studie eingeschlossenen PatientInnen waren alle zwischen 40 und 84 Jahre alt und wurden ab 1. Januar 1996 für ein Jahr beobachtet. Endpunkt war entweder eine aufgetretene Herzinsuffizienz, Krebs oder der 31. Dezember 1996. Ursprünglich waren fast 700.000 Personen eingeschlossen, Ausschlussgründe waren übrigens bekannte Herzinsuffizienz, Krebs oder Schwangerschaft. Für die Datenverarbeitung konnten 857 Fälle von Herzinsuffizienz verwendet werden. 5000 Kontrollen wurden aus den ursprünglich erfassten Personen ausgewählt, welche in Bezug auf Alter und Geschlecht ähnlich der Fallgruppe waren. 15% der PatientInnen der Fallgruppe waren NSAR-PatientInnen, während es in der Kontrollgruppe nur 9% gab. Diese Zahlen beziehen sich auf den mit Studienbeginn gegenwärtigen Gebrauch von NSAR. Einbezogen wurden alle, welche die letztverschriebenen NSAR zu diesem Zeitpunkt einnahmen oder im letzten Monat die NSAR-Therapie beendet hatten. Weitere Parameter bezüglich der NSAR-Therapie wurden erhoben. Zum Beispiel zeigte sich, dass von den 15% gegenwärtigen NSAR-PatientInnen aus der Fallgruppe die meisten offenbar langzeittherapiert waren. Fast die Hälfte von diesen nahm bereits seit über einem 33 Jahr NSAR ein. Ziemlich genau ein Viertel dieser PatientInnen war erst seit weniger als 30 Tagen mit der gegenwärtigen NSAR-Therapie eingestellt. (40) Der kardiovaskulär bedingte Tod stellt eine äußerst beunruhigende Nebenwirkung von unselektiven NSAR und selektiven COX-2-Hemmer dar, die vermieden werden sollte. Olsen et al. publizierten im Jahr 2013 eine in Dänemark durchgeführte Kohortenstudie, bei welcher über 30-Jährige, die zwischen 1997 und 2009 aufgrund aufgenommen eines wurden, erstmaligen bezüglich ihres Myokardinfarkts nachfolgenden im Krankenhaus NSAR-Gebrauches retrospektiv untersucht wurden. Wesentlich für die Durchführung der Studie war das Faktum, dass in Dänemark die Patientenaufzeichnungen sehr streng erledigt werden, so dass sich über jede/n EinwohnerIn sogar die ausgehändigten Medikamente jederzeit nachprüfen lassen. Die tägliche Dosis wird dabei zwar nicht aufgezeichnet, jedoch lässt sich diese einigermaßen genau nachrechnen, wenn man die Verschreibungszeiträume und die Menge der Medikamente heranzieht. PatientInnen wurden bis zum erstmaligen Auftreten eines definierten Ereignisses (kardiovaskulärer Tod, plötzlicher Herztod oder nichttödlicher Myokardinfarkt, tödlicher oder nichttödlicher Schlaganfall) beobachtet. Tod aufgrund anderer Ursache oder Auswanderung sowie das Ende der Beobachtung am 31. Dezember 2009 waren weitere Endpunkte in der Beobachtung. Um falsche Schlussfolgerungen zu vermeiden, wurden nur jene PatientInnen in die Kohorte aufgenommen, welche 30 Tage nach Entlassung wegen des ersten Myokardinfarkts – dieser weist bekanntlich eine hohe Mortalität auf – noch am Leben waren. Nachdem zirka ein Viertel der ursprünglichen MyokardinfarktPatientInnen den ersten Monat nach Entlassung nicht überlebt hatte, blieben 97698 PatientInnen der Studie erhalten. 44% von ihnen waren zumindest einmal während der Follow-Up-Periode mit NSAR therapiert worden. Analysiert wurden die Substanzen Rofecoxib, Celecoxib, Diclofenac, Ibuprofen und Naproxen. Für die statistische Analyse wurde die Einnahmezeit der NSAR beachtet. So wurden NSAR nur dann als Ursache für ein Ereignis gewertet, wenn eine zeitliche Kausalität gegeben war. (45) Bei der Beurteilung der Ergebnisse ist zu beachten, dass der Endpunkt „plötzlicher Herztod oder nichttödlicher Myokardinfarkt“ genauso wie der SchlaganfallEndpunkt nicht zwingend Todesfälle zu bedeuten hat. Insgesamt zeigte sich für 34 den Gebrauch von NSAR ein erhöhtes Risiko für alle drei Endpunkte. Besonders erhöhtes Risiko zeigte sich aber für den kardiovaskulären Tod (Hazard-Ratio 1,42) und für den gemeinsamen Endpunkt des plötzlichen Herztodes und nichttödlichen Myokardinfarkts (Hazard-Ratio 1,37). Als am gefährlichsten stellten sich Rofecoxib und Diclofenac heraus. Erstgenannte Substanz steigerte das Risiko für einen kardiovaskulären Tod im Vergleich zu keinem Schmerzmittelgebrauch um 66% (Hazard-Ratio 1,66). Die Hazard-Ratio für den plötzlichen Herztod wurde mit 1,65 angegeben. Für Ibuprofen und Diclofenac wurde eine stärkere Dosis-Abhängigkeit für das Risiko der Endpunkte gefunden. Insgesamt birgt Diclofenac beinahe eine Verdoppelung des Risikos für einen kardiovaskulären Tod (Hazard-Ratio 1,96) und eine Erhöhung von 66% (Hazard Ratio 1,66) für einen plötzlichen Herztod. Das Risiko für den kardiovaskulären Tod oder den plötzlichen Herztod oder nichttödlichen Herzinfarkt war für Ibuprofen und alle anderen kontrollierten Substanzen zwar erhöht, jedoch nicht in dem Ausmaß, wie es bei Diclofenac und Rofecoxib der Fall war. (45) Als zu bevorzugende Substanz wird Naproxen erwähnt, welches das geringste Risiko darstellte. Es wird in der Studie auch darauf hingewiesen, dass diese Erkenntis über das vergleichsweise schwache ursachenspezifische Risiko von Naproxen im Einklag mit ähnlichen Studien steht. (45) Abbildung 10: Substanzspezifisches Risiko für den kardiovaskulären Tod (45) 35 Abbildung 11: Substanzspezifisches Risiko für den plötzlichen Herztod und den nichttödlichen Herzinfarkt (45) In einer ähnlichen Studie (46) wurde ebenfalls in Dänemark das kardiovaskuläre Risiko von unselektiven NSAR und selektiven Coxiben bei gesunden PatientInnen untersucht. Diese durften fünf Jahre vor der erstmaligen NSAR-Verschreibung keine Hospitalisierung aufweisen. Außerdem wurden definierte Medikamente in einem Zeitraum zwei Jahre vor der erstmaligen NSAR-Verschreibung als weiterer Ausschlussgrund festgelegt. Diclofenac (Odds-Ratio 1,91) und Rofecoxib (OddsRatio 1,66) zeigten ein erhöhtes Risiko für einen kardiovaskulären Tod. Das Risiko soll dosisabhängig sein. Ibuprofen zeigte nur ein leicht erhöhtes Risiko für einen kardiovaskulären Tod. Celecoxib konnte sogar eine Odds-Ratio von unter 1 für den kardiovaskulären Tod aufweisen, war dafür aber für das Risiko eines plötzlichen Herztodes oder nichttödlichen Infarktes die gefährlichste unter den untersuchten Substanzen. Naproxen erwies sich auch in dieser Studie als kardiovaskulär relativ sicher, da es kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bedingen dürfte. Eine Odds-Ratio von 0,84 für den kardiovaskulären Tod sowie eine Odds-Ratio von < 1 für den gemeinsamen Endpunkt eines plötzlichen 36 Herztodes und nichttödlichen Myokardinfarkts belegen diese relative Sicherheit. Das Schlaganfall-Risiko war allerdings auch für Naproxen erhöht und erreichte, wie sonst nur Diclofenac, eine Odds-Ratio von > 1,5. (46) Aufgrund dieser Daten wäre die zu bevorzugende Substanz, wenn man das Risiko für schwere kardiovaskuläre Nebenwirkungen minimieren möchte, sowohl für gesunde als auch für RisikopatientInnen, Naproxen. 6.3 Renale Nebenwirkungen Die nephrotoxische Wirkung von NSAR sollte keinesfalls unterschätzt werden. Vor allem für bestimmte RisikopatientInnen kann die Inhibition der Prostaglandinsynthese gefährlich werden. Initial kann es zu einer Vasokonstriktion und einer reversiblen Einschränkungen kommen, unbemerkt oder unbehandelt führt das aber bis zu akuter Tubulusnekrose und akutem Nierenversagen. Außerdem können NSAR zu einer interstitiellen Nephritis mit oder ohne nephrotischem Syndrom führen. Das zu beobachtende akute Nierenversagen kann dabei durchaus in ein chronisches Nierenversagen übergehen. Bei LangzeitNSAR-PatientInnen ohne klinisches Nierenversagen wurden subklinische Befunde wie eine reduzierte Kreatinin-Clearance oder eingeschränkte Fähigkeit zur Urinkonzentration erhoben. Diese Effekte sollen zwar nach Ende einer längeren NSAR-Therapie reversibel sein, aber Ejaz et al. verweisen auch auf Berichte über eine bleibende Dysfunktion. (47) In Studien, welche die renalen Nebenwirkungen untersuchten, wurden selten Fälle von Nierenversagen beobachtet, aber durchaus Ödeme der unteren Extremitäten oder Hypertension registriert. (48, 49) Diese eignen sich aufgrund der Häufigkeit für den Vergleich der verschiedenen Substanzen. (48) 6.3.1 Mechanismus In der normalen Nierenrinde werden hauptsächlich PGE2 und PGI2 produziert. Das Mark bildet hauptsächlich PGE2 und zwar in etwa zwanzigmal so viel wie die Rinde. Über den PGE2-Wert des Urins soll eine verlässliche Aussage über die 37 PGE2-Produktion der Niere möglich sein. Die gefäßerweiternden Eigenschaften der beiden Prostanoide ließen sich über intrarenale Infusion derselben beweisen, da dadurch der renale Blutfluss gesteigert werden konnte. In der Regulation der Nierendurchblutung können die Prostanoide als funktioneller Gegenspieler des Angiotensin II gesehen werden. Eine weitere Wirkung der Prostanoide ist die Hemmung der tubulären Natirum-Rückresorption und die konsekutiv gesteigerte Natriurese. Außerdem wird im geraden Abschnitt des distalen Tubulus der ChloridTransport gehemmt. Die PGE2-Synthese wird hauptsächlich über COX-1 vermittelt. Bei PGI2 dürfte für deren Produktion in der Macula densa die COX-2 eine Rolle spielen, die bei Salzmangel hochreguliert werden dürfte. Das hier gebildete PGI2 soll direkt stimulierend auf die Renin-Sekretion wirken. Der Erhalt der Nierenfunktion ist bei Herzinsuffizienz, Leberzirrhose oder chronischer Niereninsuffizienz – und generell bei allen Erkrankungen, welche eine Aktivierung des Renin-Angiontensin-Aldosteron-Systems bedingen – wesentlich von den vasodilatativen Prostanoiden abhängig, deren Produktion durch NSAR gehemmt wird. (13, 14) 6.3.2 Risiko und Prävention In der Studie von Curtis el al. (48) wurden die Daten von acht Placebokontrollierten Phase-III-Studien zu Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und chronischen Schmerzen des unteren Rückens untersucht. Insgesamt ergab sich ein Datensatz von 4770 PatientInnen. Zum Großteil – nämlich bis zu 80% – waren die Personen Frauen. Das Ziel war es, die renalen Nebenwirkungen des selektiven COX-2-Hemmers Etoricoxib mit denen gängiger NSAR zu vergleichen. Etoricoxib wurde in Dosen zu 60, 90 und 120mg pro Tag untersucht. Bei Ibuprofen und Naproxen wurden 2400mg beziehungsweise 1000mg pro Tag zur Schmerztherapie gegeben, außerdem gab es eine Placebo-Gruppe. Untersucht wurden Risiken für Hypertension, Beinödeme, erhöhte Serum-Kreatinin Konzentration und Herzinsuffizienz. Bei bis zu 40% der PatientInnen war bereits ein Hypertonus bekannt und die häufigste Begleitmedikation war Hormonersatztherapie. Das Ergebnis war, dass renale Nebenwirkungen selten auftraten und die Inzidenz für die jeweiligen unerwünschten Effekte unter den 38 Substanzen relativ ähnlich war. Für Bluthochdruck konnte die Placebogruppe eine Inzidenz von 2,0% aufweisen. Die Etoricoxib-PatientInnen zeigten bei 60mg/d eine Inzidenz von 4,0%, bei 90mg/d 3,4% und bei 120mg/d 4,7%. Auffallend ist, dass die mittlere Dosis die niedrigste Inzidenz zeigt. 2,9% betrug die Inzidenz für Hypertension bei Naproxen und 6,6% bei Ibuprofen. Die Inzidenz für Beinödeme war generell seltener. 1,9% der Placebo-Gruppe präsentierten sich mit dieser Nebenwirkung. Die Inzidenzen für die getesteten Substanzen und Dosierungen war im Wesentlichen ähnlich, nur Etoricoxib in der Dosis von 60mg/d erreichte 3,2%. Für die Serum-Kreatinin Konzentration wurde in keiner Gruppe eine Inzidenz > 1% gefunden, dasselbe stellte sich für die Herzinsuffizienz heraus. Bei letzterer waren die Inzidenzen sogar noch näher bei 0% als bei der SerumKreatinin Konzentration – das Maximum war eine Inzidenz von 0,2. (48) HochrisikopatientInnen für eine akute Nierenschädigung wurden von dieser Studie ausgeschlossen, jedoch waren durchaus Personen mit moderater Niereninsuffizienz eingeschlossen. In dieser Studie von Curtis et al. wurden zwar keine schweren Nebenwirkungen beobachtet, jedoch gibt es Fallberichte zu Celecoxib oder Rofecoxib, wo akutes Nierenversagen vorgekommen ist. (48) Wenn man von renalen Nebenwirkungen der NSAR spricht, sollte der Begriff der Analgetika-Nephropathie nicht fehlen. De Broe und Elseviers publizierten zu diesem Thema 1998 einen Artikel in „The New England Journal of Medicine“. (50) Sie beschreiben die klassische Analgetika-Nephropathie als ein sich chronisch entwickelnden Prozess der Nierenschädigung, bedingt durch die jahrelange Verwendung von zumindest zwei antipyretisch analgetischen Substanzen und üblicherweise auch Koffein, Codein oder beide. Das alles würde im Rahmen einer sich entwickelnden Abhängigkeit geschehen. Morphologisch ist dieses Krankheitsbild gekennzeichnet durch eine renale Papillarnekrose und chronisch interstitielle Nephritis. Die schleichende Entwicklung eines Nierenversagens folgt, in manchen Fällen wäre auch ein Urothelkarzinom zu beobachten. In den frühen 90er Jahren war diese Pathologie für 3% der PatientInnen in Europa der Grund ihrer Dialyse. Lange glaubte man, dass die mittlerweile größtenteils vom Markt genommene Substanz Phenacetin hauptverantwortlich war, doch das konnte in Rattenversuchen widerlegt werden. Es zeigte sich außerdem, dass Phenacetin im First-Pass-Metabolismus der Leber zum Großteil zu Paracetamol metabolisiert 39 wird, so dass kaum Phenacetin in der Peripherie und somit auch in der Niere wirksam werden kann. Paracetamol dürfte allerdings in der Entstehung der Nephropathie eine Rolle spielen, wobei sich der Effekt durch zusätzliche AspirinEinnahme potenzieren würde. Die Prävalenz und Inzidenz der AnalgetikaNephropathie ist nach dem Verschwinden von Phenacetin in den 1990er Jahren zurückgegangen und auch die Verfügbarkeit von Kombinationspräparaten war nun rückläufig. Dass Phenacetin definitiv nicht ursächlich für die AnalgetikaNephropathie sein dürfte, zeigte sich daran, dass in Belgien und Australien in Kombinationspräparaten diese Substanz zunächst nur durch eine andere ersetzt wurde und dadurch die Häufigkeit der Pathologie nicht abnahm. Das unterstützt die Annahme, dass Kombinationen von Analgetika das Risiko stark beeinflussen dürften. (50) 6.4 Interaktionen nicht-opioider Analgetika mit anderen Pharmaka Wie bei allen Arzneimitteln kommt es auch bei der gleichzeitigen Einnahme nichtopioider Analgetika und anderer Substanzen immer wieder zu Wechselwirkungen. Die Problematik zwischen NSAR und Hypertonie-Medikamenten wurde bereits im Kapitel 6.2 erwähnt. Weitere mögliche Interaktionen sollen kurz erläutert werden. 6.4.1 Acetylsalicylsäure und Ibuprofen Acetylsalicylsäure wird in einer Niedrigdosierung zur Thrombozytenaggregation als sekundärprophylaktische Myokardinfarkten verschrieben Maßnahme oder auch nach in der Schlaganfällen oder Nachbehandlung nach Koronarinterventionen verwendet. Die Dosis beträgt dafür maximal 100mg pro Tag. Nach oraler Gabe ist die Konzentration der Substanz im Pfortaderblut besonders hoch, wovon vor allem die Thrombozyten betroffen sind. Sie verbrauchen sozusagen die Acetylsalicylsäure, sodass die Gefäßendothelzellen des systemischen Kreislaufs keine wesentliche Einschränkung in deren PGI 2Synthese erfahren. (14) Wird Niedrigdosis-Acetylsalicylsäure parallel mit Ibuprofen eingenommen, ist potentiell eine Einschränkung der Aggregationshemmung von Acetylsalicylsäure möglich. Die Empfehlung der FDA (U.S. Food and Drug 40 Administration) für die Kombination sofortwirksamer Acetylsalicylsäure und Ibuprofen lautet, dass mit der Einnahme von Ibuprofen nach der Acetylsalicylsäure-Einnahme zumindest 30 Minuten gewartet werden sollte. Wird Ibuprofen zuerst eingenommen, müsste man acht Stunden warten. Für die Verwendung einer retardierten Form von Acetylsalicylsäure gibt es diesbezüglich keine Empfehlung, da die Datenlage nicht ausreichend ist. Der Mechanismus bei gleichzeitiger Einnahme wäre, dass Ibuprofen einen Teil der ThrombozytenCyclooxygenase reversibel hemmt, aber bei Freigabe aus dieser reversiblen Hemmung die Acetylsalicylsäure bereits ausgeschieden wäre und somit keine Hemmung an den Thrombozyten mehr bewirken könnte. Bei gelegentlicher Verwendung soll dieser Effekt wahrscheinlich nicht stark ausgeprägt sein, weil die Wirkung von Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenaggregation von irreversibler mehrtägiger Dauer ist. Für andere nichtselektive COX-Hemmer soll die Möglichkeit dieser Interaktion ebenfalls angenommen werden, bis das Gegenteil bewiesen ist. (51) Diclofenac hat auf die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung der Acetylsalicylsäure bei gleichzeitiger Einnahme keinen Einfluss. Das könnte entweder an verkürzter Wirkdauer oder an weniger starker Wirkung liegen, aber auch die räumliche Lage der Bindungsstellen dürfte eine wichtige Rolle spielen. (52) 6.4.2 NSAR und Antikoagulantien Cyclooxygenase-Hemmer wie Diclofenac oder Ibuprofen beeinflussen bekanntlich die Thrombozytenaggregationsfunktion. Orale Antikoagulantien wie Phenprocoumon oder Warfarin bewirken eine Hemmung der Vitamin-K-EpoxidReduktase, wodurch letztlich Gerinnungsfaktoren mit verminderter gerinnungsfördernder Aktivität entstehen. Bei NSAR konnte keine Veränderung der Prothrombinzeit oder INR nachgewiesen werden, wodurch eine direkte Beeinflussung der Blutgerinnung theoretisch unwahrscheinlich wäre. Jedenfalls konnte ein deutlich erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen für die gleichzeitige Verwendung der beiden Substanzen beobachtet werden, weshalb bei diesen PatientInnen Protonenpumpeninhibitoren zum Schutz des Magens unbedingt Bestandteil der Therapie sein sollten. Eine direkte Wechselwirkung in 41 Bezug auf die Blutgerinnung könnte es eventuell über eine Interaktionen am CYP2C9 geben. Wird dieses Isoenzym gehemmt, kann Warfarin nur vermindert metabolisiert werden. Phenprocoumon wird nur zu einem geringen Anteil durch dieses Enzym metabolisiert. Ein Hemmer wäre beispielsweise Phenylbutazon. Gängige NSAR wie Ibuprofen, Diclofenac oder Naproxen sind allerdings nur Substrate dieses Enzyms und wirken nicht hemmed auf dieses. Ebenfalls erwähnt wird eine Interaktion über eine Verdrängung der Cumarine aus der Plasmaproteinbindung, welche normalerweise bei Cumarinen hoch ist. (53) Choi et al. konnten in ihrer Studie eine INR-Erhöhung bei der Ko-Medikation von Warfarin und NSAR aufzeigen. 39,8% von insgesamt 98 PatientInnen zeigten eine INR-Erhöhung > 15%. Als Risikofaktoren für eine INR-Erhöhung gaben sie in erster Linie eine hohe Erhaltungsdosis von > 40mg Warfarin pro Woche an und weiters eine generelle Ko-Medikation sowie den Gebrauch der Substanz Meloxicam an. Auch ein niedriger Baseline-INR wurde als Risikofaktor genannt. In der „Discussion“ dieser Studie erwähnen die Autoren auch, dass es kontrovers zu sehen ist, ob 15% INR Anstieg klinisch signifikant sind. (54) Generell sollte bei oral antikoagulierten PatientInnen Phenylbutazon vermieden werden. Paracetamol soll aufgrund der geringsten Komplikationsrate als das Analgetikum erster Wahl gesehen werden. Das Blutungsrisiko ist auch für Paracetamol nicht vollständig auszuschließen und für sehr hohe Dosierungen von 2 bis 4g pro Tag konnten INR-Erhöhungen beobachtet werden. Daher sollen maximal 500 bis 1500g gegeben werden. Eine generelle Begrenzung der Anwendungsdauer wäre nach Möglichkeit immer zu suchen. (53) 42 Abbildung 12: Übersicht über weitere mögliche Wechselwirkungen (5) 43 7. Material und Methoden Bei dieser Diplomarbeit wurde sowohl aktuelle als auch vor mehreren Jahren publizierte Literatur zu den Themen nicht-opioide Analgetika, NSAR und Cyclooxygenasen berücksichtigt. Teils lagen Quellen in gedruckter Form, die meisten allerdings in digitaler Form vor. Die meisten der Publikationen waren in englischer Sprache gehalten, wenige auf Deutsch. Als Basis für die Recherche diente in erster Linie die Datenbank „PubMed“. Darüber wurden auch bekannte und von Lehrenden der Medizinischen Universität Graz empfohlene Lehrbücher als Quellen herangezogen. Zu Beginn der Arbeit dauerte es einige Wochen einen guten Überblick über die Thematik zu bekommen und gleichzeitig die Gedanken über die Gliederung der Arbeit zu ordnen und zu notieren. Dabei wurde sehr schnell klar, dass es unmöglich wäre auf alle Nebenwirkungen einzugehen. So lag der Entschluss nahe die Arbeit auf ausgewählte – und nach ausgiebiger Recherche auch als wichtig einzustufende – Nebenwirkungen zu konzentrieren. 44 8. Diskussion Klar ist, dass Schmerzen in der Medizin allgegenwärtig sind. Kein Patient sollte an Schmerzen leiden müssen in einer Zeit, wo sich bei der Schmerzbehandlung so viele Möglichkeiten bieten. Trotzdem aber gibt es im Bereich der pharmakologischen Schmerztherapie nach wie vor zahlreiche Punkte, die nicht genau verstanden werden können. Man weiß beispielsweise bei Paracetamol bis heute nicht genau über den Wirkmechanismus bescheid. Sieht man sich den historischen Verlauf in der Erforschung der COX-Hemmer an, so sieht man erst, wie lange es gedauert hat bis überhaupt zwischen einer COX-1 und COX-2 unterschieden wurde und Theorien über die Funktionsweise dieser beiden Isoenzyme aufgestellt wurden. Betrachtet man die COX-Selektivität der diversen NSAR, so macht das Erklärungsmodell der beiden Isoenzyme in Bezug auf Wirkung und Nebenwirkungen durchaus Sinn. Es erscheint aber vor allem für die Nebenwirkungen einfacher, diese rein durch Wahrscheinlichkeiten zu begreifen und diese Wahrscheinlichkeit in Versuchen zu „messen“ anstatt sich diese Wahrscheinlichkeiten mit dem COX-Modell erklären zu versuchen. Auf jeden Fall wird es spannend sein zu verfolgen was im Lauf der Weiterentwicklung an neuen Erkenntnissen zu diesen Substanzen herausgefunden wird. Werden weitere wichtige Isoenzyme beschrieben werden? Werden sich noch bessere und nebenwirkungsärmere pharmakologische Therapiemöglichkeiten ergeben? 45 Glossar und Abkürzungen AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome ASS Acetylsalicylsäure COX Cyclooxygenase CYP2C9 Cytochrom P2C9 FDA U.S. Food and Drug Administration IC50 mittlere inhibitorische Konzentration INR International Normalized Ratio NSAID Non-steroidal Anti-inflammatory Drug NSAR nichtsteroidales Antirheumatikum PG Prostaglandin TXA2 Thromboxan WHO World Health Organization 46 Literaturverzeichnis 1. Häuser W, Schmutzer G, Henningsen P, Brähler E. Chronische Schmerzen, Schmerzkrankheit und Zufriedenheit der Betroffenen mit der Schmerzbehandlung in Deutschland. Der Schmerz. 2014;28(5):483-492. 2. Friedrich M, Rustler T, Hahne J. Prävalenz von auf eigenen Angaben basierenden muskuloskelettalen Schmerzen der österreichischen Bevölkerung. Wiener klinische Wochenschrift. 2006;118(3-4):82-89. 3. Weltgesundheitsorganisation. Cancer pain relief. 1st impr., repr. 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