INAUGURAL DISSERTATION Birte Vogel

Aus dem Universitätsklinikum Münster
Klinik und Poliklinik für Allgemeine Chirurgie
- Direktor: Univ.-Prof. Dr. N. Senninger -
Therapie des Magenkarzinoms im Wandel der Zeit
(1881 - 2000)
INAUGURAL-DISSERTATION
zur
Erlangung des doctor medicinae
der Medizinischen Fakultät
der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster
vorgelegt von Birte Vogel
aus Simmern
2004
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Westfälischen WilhelmsUniversität Münster
Dekan: Univ.-Prof. Dr. H. Jürgens
1. Berichterstatter: Univ.-Prof. Dr. N. Senninger
2. Berichterstatter: Univ.-Prof. Dr. J. Kienast
Tag der mündlichen Prüfung: 25. 03 2004
Aus dem Universitätsklinikum Münster
Klinik und Poliklinik für Allgemeine Chirurgie
- Direktor: Univ.-Prof. Dr. N. Senninger –
Referent: Univ.-Prof. Dr. N. Senninger
Koreferent: Univ.-Prof. Dr. J. Kienast
Zusammenfassung
Therapie des Magenkarzinoms im Wandel der Zeit (1881 bis 2000)
Birte Vogel
Die Arbeit gibt einen Überblick über den Verlauf der innerhalb des letzten Jahrhunderts
entwickelten Therapieansätze des Magenkarzinoms und deren Relevanz für den heutigen
klinischen Alltag. Es werden sowohl die operativen als auch adjuvanten Therapiemöglichkeiten,
die ausschließlich das Karzinom der distalen zwei Drittel des Magens betreffen, aufgezeigt.
Bezüglich der operativen Verfahren wird deutlich, dass sich das Spektrum im Laufe der
Jahrzehnte deutlich gewandelt hat. Um die Jahrhundertwende stellte die distale Magenresektion
das Mittel der Wahl dar. Seit den vierziger Jahren ist die Gastrektomie zunehmend in den
Vordergrund getreten. Die Operationsmortalität hat sich bei beiden Verfahren drastisch
reduziert. Sammelstatistiken zeigen außerdem eine zunehmende Verbesserung der 5-JahresÜberlebensraten. In den letzten drei Jahrzehnten ist jedoch eine Stagnation zu verzeichnen, die
Anlass für die intensive Auseinandersetzung mit multimodalen Therapiekonzepten gibt. Was
die adjuvante Chemotherapie anbelangt, liegen bisher kaum erfolgsversprechende Studien vor.
Durch die neoadjuvante Chemotherapie ist ein deutlicher Anstieg an R0-Resektionen zu
erzielen. Randomisierte Studien bezüglich eines Überlebensvorteils durch die neoadjuvante
Chemotherapie und auch durch die intraoperative Radiotherapie (IORT) stehen noch aus. Des
weiteren wird die Rolle der Lymphknotendissektion behandelt, die in den letzten Jahren in
Form von der systematischen erweiterten Lymphknotendissektion (SELD) eine zunehmende
Akzeptanz gefunden hat. Ebenso findet eine Auseinandersetzung mit der Thematik der
Splenektomie und erweiterten Resektion statt.
Abschließend werden Ergebnisse vorgestellt, die auf der retrospektiven Auswertung der
Krankenblätter von 115 Patienten, die in der Klinik für Allgemeine Chirurgie der Universität
Münster wegen eines Magenkarzinoms behandelt wurden, beruhen. Es wurden die Parameter
Alter, Geschlecht, Datum der Erstdiagnose, Laurén-Typ, Datum der Operation, Art der
Operation, Art der Rekonstruktion nach Gastrektomie, postoperatives Tumorstadium,
Durchführung einer Splenektomie, Operationsmortalität und postoperative Komplikationen in
die Auswertung einbezogen.
Tag der mündlichen Prüfung: 25. März 2004
Inhaltsverzeichnis
I.
Einleitung
1
II.
Material und Methoden
3
III.
Phasen der Magenkarzinomtherapie
5
1.
Pionierphase
5
1.1.
Die Entwicklung verschiedener chirurgischer Verfahren
zur Bekämpfung des Magenkarzinoms und seiner Folgen
Die experimentellen Vorreiter
Die Pylorusresektion
Die Gastrektomie
Billroth I: Die erste erfolgreiche Pylorusresektion am
Menschen
Palliative Operationstechniken
Die Gastroenterostomie
nach Wölfer
nach Braun
nach von Hacker
Die Gastrostomie
Die Witzel-Fistel
Weitere Resektionsverfahren
Billroth II
Methode nach Kocher
Ein Wagnis: Die Totalexstirpation des Magens
7
8
8
8
8
9
10
10
11
11
11
13
1.2.1.
1.2.2.
1.2.3.
Pathologisch-anatomische Kenntnisse um die
Jahrhundertwende und Behandlungskonsequenzen
Die Verbreitungswege des Magenkarzinoms
Die Borrmann-Klassifikation
Die Lymphknotenbeteiligung
15
15
16
17
1.3.
1.3.1.
1.3.2.
1.3.3.
1.3.4.
Resultate in der Anfangsphase
Welche Verfahren wurden bevorzugt angewendet?
Operationsmortalitäten und Überlebenszeiten
Todesursachen
Resektionsraten
19
19
21
24
25
2.
Phase der Weiterentwicklung
26
2.1.
Verschiedene Rekonstruktionsverfahren nach
Gastrektomie
Die Ösophagoduodenostomie
Die Ösophagojejunostomie
nach Roux
26
27
27
27
1.1.1.
1.1.1.1.
1.1.1.2.
1.1.2.
1.1.3.
1.1.3.1.
1.1.3.1.1.
1.1.3.1.2.
1.1.3.1.3.
1.1.3.2.
1.1.3.2.1.
1.1.4.
1.1.4.1.
1.1.4.2.
1.1.5.
1.2.
2.1.1.
2.1.2.
2.1.2.1.
5
5
5
6
2.1.2.2.
2.1.2.3.
2.1.2.4.
2.1.2.5.
2.1.3.
2.1.3.1.
2.1.4.
2.2.
2.2.1.
2.2.2.
2.2.2.1.
2.2.2.2.
2.2.2.3.
nach Hoffmann
nach Schloffer/Graham
nach Engel
nach Hunt
Die Jejunuminterposition
nach Longmire-Gütgemann
Welche Rekonstruktionsverfahren wurden bevorzugt
angewendet?
27
27
28
28
29
29
31
Resultate
Resektionsraten
Operationsmortalitäten und 5-Jahres-Überlebensraten
Gastrektomie
Subtotale Magenresektion
Vergleich der beiden Resektionsverfahren hinsichtlich
ihrer Endresultate
Postoperative Komplikationen und Todesursachen
Subtotale Magenresektion versus Gastrektomie
Trends in der Wahl der kurativen Resektionsmethoden
Subtotale Magenresektion oder Gastrektomie?
– Indikationen
32
32
34
34
36
2.3.
Die Rolle der Lymphknotendissektion
42
2.4.
Die „gastrectomie totale de principe“
47
3.
Phase der Systematisierung und Präzisierung
48
3.1.
3.1.1.
3.1.2.
3.1.3.
Klassifizierungssysteme
Laurén-Klassifikation des Magenkarzinoms
TNM-System beim Magenkarzinom
UICC-Stadieneinteilung beim Magenkarzinom
48
48
49
49
3.2.
Therapeutische Konsequenz des Staging und Typing:
Gastrektomie „de principe“ oder Gastrektomie „de nécessité“?
Die Vertreter der Gastrektomie „de nécessité“
Die Vertreter der Gastrektomie „de principe“
Resultate
Resektionsraten
Operationsmortalitäten und 5-Jahres-Überlebensraten
Gastrektomie
Subtotale Magenresektion
Postoperative Komplikationen und Todesursachen
Vergleich der Komplikationsraten nach subtotaler
Magenresektion und Gastrektomie
Welche Komplikationen stehen im Vordergrund?
Indikationen zur Gastrektomie bzw. subtotalen
Magenresektion: Aktueller Stand
2.2.3.
2.2.4.
2.2.4.1.
2.2.4.2.
3.2.1.
3.2.2.
3.2.3.
3.2.3.1.
3.2.3.2.
3.2.3.2.1.
3.2.3.2.2.
3.2.3.2.3.
3.2.3.2.4.
3.2.3.2.5.
3.2.4.
37
38
39
39
41
50
51
52
54
54
56
56
58
60
60
60
62
3.2.5.
Magenersatz: Bevorzugte Rekonstruktionsverfahren
62
3.3.
3.3.1.
3.3.1.1.
3.3.2.
Lebensqualität nach Magenresektion
Subtotale Magenresektion versus Gastrektomie
Studienergebnisse
Gastrektomie: Verbesserte Lebensqualität durch die
Oesophago-Jejunoplicatio?
Studienergebnisse
64
64
65
3.3.2.1.
3.4.
3.4.1.
3.4.1.1.
3.4.1.2.
3.4.1.3.
3.4.1.4.
3.5.
Die Bedeutung der Lymphknotendissektion
Die systematische Lymphadenektomie
Das japanische Klassifizierungssystem der
Lymphknoten des Magens
Definition der systematisch erweiterten
Lymphknotendissektion
Zur Frage der erhöhten Morbidität und Letalität
durch die SELD – Studienergebnisse
5-Jahres-Überlebensraten nach SELD
66
66
68
69
69
71
74
76
Indikationen zur Splenektomie im Rahmen der
Gastrektomie
Pathoanatomische Grundlagen
Studienergebnisse
Morbidität und Letalität
5-Jahres-Überlebensraten
Derzeitige Richtlinien zur Splenektomie
79
79
80
80
81
82
3.6.1.
3.6.1.1.
Die multiviszerale Resektion des fortgeschrittenen
Magenkarzinoms
Studienergebnisse
Letalität und Überlebenszeiten
83
84
84
3.7.
3.7.1.
3.7.2.
Palliative Eingriffe beim inkurablen Magenkarzinom
Die palliative Tumorresektion
Verfahren ohne Tumorresektion
86
86
88
3.8.
3.8.1.
Multimodale Therapiekonzepte
Die systemische adjuvante Chemotherapie des
Magenkarzinoms
Monochemotherapie
Erste Versuche mit Thiotepa bzw. 5-Fluorodeoxyuridin
5-Fluorouracil
Mitomycin C
Polychemotherapie
5-FU/MeCCNU
FAM
Neuere Regimen
Cisplatin-Kombinationen
89
3.5.1.
3.5.2.
3.5.2.1.
3.5.2.2.
3.5.3.
3.6.
3.8.1.1.
3.8.1.1.1.
3.8.1.1.2.
3.8.1.1.3.
3.8.1.2.
3.8.1.2.1.
3.8.1.2.2.
3.8.1.3.
3.8.1.3.1.
89
89
89
90
92
93
93
94
96
96
3.8.1.3.2.
3.8.1.3.3.
3.8.2.
3.8.2.1.
FAMTX
EAP
Präoperative Chemotherapie des Magenkarzinoms
Theoretische Grundlagen der neoadjuvanten
Chemotherapie
Phase II-Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie
des Magenkarzinoms
Neoadjuvante Chemotherapie beim potentiell resektablen
Magenkarzinom
Beurteilung der adjuvanten und neoadjuvanten
Chemotherapie
Adjuvante Chemotherapie nach kurativer Resektion
des Magenkarzinoms
Neoadjuvante Chemotherapie
Intraperitoneale adjuvante Chemotherapie
Theoretische und experimentelle Grundlagen
Studienergebnisse
Intraoperative Strahlentherapie (IORT)
Theoretische Grundlagen
Studienergebnisse
Risiken und Nebenwirkungen der IORT
Frei zirkulierende Tumorzellen
Vorkommen und Isolierung frei zirkulierender Tumorzellen
Studienergebnisse
Prognostische Bedeutung frei zirkulierender Tumorzellen
102
104
107
107
108
109
109
110
111
111
111
112
113
Daten der Klinik für Allgemeine Chirurgie der Universität
Münster
116
5.
Diskussion
127
6.
Literaturverzeichnis
137
Lebenslauf
163
3.8.2.2.
3.8.2.3.
3.8.3.
3.8.3.1.
3.8.3.2.
3.8.4.
3.8.4.1.
3.8.4.2.
3.8.5.
3.8.5.1.
3.8.5.2.
3.8.5.3.
3.8.6.
3.8.6.1.
3.8.6.1.1.
3.8.6.2.
4.
97
97
98
99
99
101
102
I. Einleitung
Trotz abnehmender Inzidenz in vielen industrialisierten Ländern während der letzten
Jahrzehnte zählt das Magenkarzinom weiterhin zu den häufigsten malignen
Erkrankungen des Menschen und befindet sich folglich im Blickfeld allgemeinen
klinischen Interesses.
In seiner geographischen Häufigkeitsverteilung bestehen erhebliche Unterschiede. So ist
und war Japan schon immer das Land mit der höchsten Magenkarzinominzidenz. In der
Bundesrepublik Deutschland sind im direkten Vergleich mit Japan deutlich niedrigere
Inzidenzraten zu verzeichnen, und die USA finden sich mittlerweile sogar am Ende der
Häufigkeitsskala
wieder.
Bemerkenswert
ist
außerdem
ein
eindeutiges
Geschlechterungleichgewicht zuungunsten der Männer, die in allen Ländern der Welt
etwa doppelt so häufig wie Frauen am Magenkarzinom erkranken [210].
Unter den Todesursachen steht das Magenkarzinom in der Bundesrepublik Deutschland
bei Männern derzeit an vierter und bei Frauen sogar an dritter Stelle der malignen
Erkrankungen [27], nicht zuletzt, weil es sich hier um einen Tumor handelt, der bei den
meisten Patienten aufgrund anfänglicher uncharakteristischer Missempfindungen erst
im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird [10, 193, 234]. Unbehandelt führt das
Magenkarzinom nach einer mittleren Überlebensdauer von etwa 5,5 und höchstens 30
Monaten zum Tode [269]. Diese Tatsachen machen die Wichtigkeit der intensiven
Auseinandersetzung mit kurativen bzw., im Falle eines fortgeschrittenen Stadiums,
palliativen Therapiemaßnahmen deutlich.
Wie diese heutzutage im Detail aussehen, genaugenommen wie es zu ihrer Entwicklung
kam und welche Erfolge im Laufe der letzten Jahrzehnte in der Behandlung des
Magenkarzinoms erzielt werden konnten, soll das Thema der vorliegenden Arbeit sein.
Dabei wird ausschließlich auf das fortgeschrittene Karzinom der distalen zwei Drittel
des Magens Bezug genommen. Die Behandlung des Kardiakarzinoms findet an dieser
Stelle keine Beachtung, sie muß gesondert betrachtet werden. Ebenso wird nicht auf die
Therapie des auf die Mukosa und Submukosa beschränkten Magenfrühkarzinoms
eingegangen.
1
Im letzten Kapitel werden in einem im Vergleich zum Literaturteil verschwindend
geringen Ausmaß Daten der Klinik für Allgemeine Chirurgie der Universität Münster
zur aktuellen Therapie des Magenkarzinoms vorgestellt. Sie sollen abschließend
lediglich den derzeitigen „Ist-Zustand“ an einer deutschen Klinik nach über hundert
Jahren der Magenkarzinomtherapie aufzeigen.
„Wird man in 100 Jahren über unsere anatomischen und klinischen Definitionen
lächeln, wie wir es jetzt tun, wenn wir den guten alten Heister reden hören, wer
weiß?“[272] Theodor Billroth war es, der 1881 mit seiner ersten gelungenen
Teilresektion des Magens die Ära der chirurgischen Therapie des Magenkarzinoms
einläutete und diese Frage in den Raum stellte.
Mit der vorliegenden Arbeit wird versucht, unter anderem auch eine Antwort hierauf zu
geben.
2
II. Material und Methoden
Ziel der vorliegenden Übersichtsarbeit ist es, anhand der seit Ende des 19. Jahrhunderts
publizierten Literatur einen Verlauf in der Therapie des Magenkarzinoms von 1881,
dem Jahr, in dem Billroth seine erste erfolgreiche Magenteilresektion durchführte, bis in
die heutige Zeit aufzuzeigen.
Die Literaturrecherche erfolgte zunächst durch die gezielte Suche alter Artikel zum
Thema „Chirurgie des Magenkarzinoms“ in Werken, die um die Jahrhundertwende
1900/2000
erschienen
sind
und
in
der
Fachbibliothek
der
Chirurgischen
Universitätsklinik Münster zur Einsicht bereitstehen (Bruns Beiträge zur klinischen
Chirurgie, Langenbecks Archiv für Chirurgie, Verhandlungen der Deutschen
Gesellschaft für Chirurgie, Zentralblatt für Chirurgie). Anhand der in den Artikeln
erwähnten Zitate wurden daraufhin weitere Veröffentlichungen zum Thema ausfindig
gemacht und diese in den archivierten Bänden der Zentralbibliothek für Medizin der
Universitätsklinik
Veröffentlichungen,
Köln
die
eingesehen.
Aussagen
Von
über
den
besonderem
damaligen
Interesse
waren
Kenntnisstand
der
Operationsverfahren in der Chirurgie des Magenkarzinoms beinhalteten und aus denen
Daten zur Resektionsrate, Operationsmortalität und Überlebenszeit nach subtotaler
Magenresektion bzw. Gastrektomie hervorgingen. Auf die Erfüllung besonderer
Kriterien wie z.B. einer Mindestanzahl an Patienten in den untersuchten Gruppen oder
dem Vorliegen randomisierter Bedingungen musste bei der Aufnahme der älteren Daten
in die Arbeit verzichtet werden, da in den ersten Jahrzehnten häufig keine im heutigen
Sinne statistisch auswertbaren Studienbedingungen vorlagen.
Bei den Publikationen aus den letzten 40 Jahren konnte unter Eingabe gezielter
Suchbegriffe wie „gastric cancer and neoadjuvant chemotherapy“ oder „gastric cancer
and splenectomy“ eine computergestützte Literaturrecherche (Medline) betrieben
werden. Hier wurde die Auswahl der in die Arbeit eingehenden Studien nach folgenden
Kriterien getroffen:
1. Vorliegen randomisierter Bedingungen
2. Vorhandensein eines rein chirurgischen Kontrollarms bei adjuvanten Studien bzw.
Studien zur Bedeutung der SELD oder Splenektomie.
3
Nach Durchsicht
sämtlicher gesammelter Literatur wurde anhand der sich
herauskristallisierenden Meilensteine in der Therapie des Magenkarzinoms eine
Aufteilung der Arbeit in drei große Zeitabschnitte (Phasen) vorgenommen. Einen dieser
Meilensteine stellte der sichere Umgang mit der Gastrektomie und ihren
Rekonstruktionsverfahren Anfang des 20. Jahrhunderts dar. Hier beginnt nach der
sogenannten „Pionierphase“ die „Phase der Weiterentwicklung“. Diese wird wiederum
mit der Einführung der TNM-Klassifikation und Laurén-Typisierung und dem hieraus
resultierenden systematischen Umgang mit den Therapieansätzen des Magenkarzinoms
in den 70-iger Jahren von der „Phase der Systematisierung und Präzisierung“ abgelöst.
Innerhalb dieser festgelegten Zeitabschnitte wurde versucht, systematisch die
Entwicklung der chirurgischen Therapie des Magenkarzinoms bzw. ihrer additiven
adjuvanten und neoadjuvanten Therapiemöglichkeiten zu beschreiben und die Erfolge
und Misserfolge anhand von Daten zu belegen.
Das letzte Kapitel der Arbeit weist Ergebnisse auf, die auf der retrospektiven
Auswertung der Krankenblätter von 114 Patienten beruhen, die sich zwischen dem
01.01.1996 und 30.09.1999 in der Klinik für Allgemeine Chirurgie der Universität
Münster einem operativen Eingriff aufgrund eines Magenkarzinoms unterzogen.
In die Auswertung wurden folgende Daten, sofern sie aus den Krankenblättern der
chirurgischen Universitätsklinik zu entnehmen waren, einbezogen: Alter, Geschlecht,
Diagnose, Datum der Erstdiagnose, Laurén-Typ, Datum der Operation, Art der
Operation, Art der Rekonstruktion nach Gastrektomie, postoperatives Tumorstadium
(UICC-Klassifikation), Durchführung einer Splenektomie, Operationsmortalität und
postoperative Komplikationen.
Anhand dieser Daten wurde die Geschlechts- und Altersverteilung bei Erstdiagnose
sowie die durchschnittlich vergehende Zeit zwischen Bekanntwerden der Diagnose und
Zeitpunkt der Operation errechnet. Des weiteren wurde die Häufigkeitsverteilung der
einzelnen Laurén-Typen und postoperativen Tumorstadien in den jeweiligen
Altersklassen (20- bis 30–Jährige bis 70- bis 80-Jährige) bestimmt, das am häufigsten
vorkommende Rekonstruktionsverfahren nach Gastrektomie sowie die Anzahl der
durchgeführten Splenektomien ermittelt und zuletzt die Operationsmortalität und
postoperativen Komplikationen mit Zahlen belegt.
4
III. Phasen der Magenkarzinomtherapie
1. Pionierphase
Will man einen kompletten Verlauf in der Geschichte der Magenkarzinomtherapie
aufzeigen, so dürfen vor allem diejenigen Personen nicht unerwähnt bleiben, die durch
zahlreiche Versuche den Weg für die später erfolgreichen magenchirurgischen Eingriffe
am Menschen ebneten.
Die Pionierphase beginnt somit genaugenommen schon um 1800 und reicht bis in die
Anfänge des 20. Jahrhunderts hinein. Sie ist geprägt von den Erforschungen und
Erprobungen operativer Eingriffe an am Magenkarzinom erkrankten Patienten.
1.1. Die Entwicklung verschiedener chirurgischer Verfahren zur Bekämpfung des
Magenkarzinoms und seiner Folgen
1.1.1. Die experimentellen Vorreiter
1.1.1.1. Die Pylorusresektion
Von dem Chirurgen Jones aus Philadelphia soll die Idee der Entfernung des Pylorus
stammen. Er führte um 1800 erste Pylorusresektionen an Hunden und Kaninchen durch,
die jedoch nicht von Erfolg gekrönt waren [116].
Der Giessener Merrem war es dann, dem erstmalig eine Pylorusresektion an drei
Hunden gelang und dessen Hunde außerdem die Operation überlebten [116]. Auch
Torelli unternahm 1865 Tierversuche zur Pylorusresektion [276], gefolgt von
Gussenbauer und Winiwarter, welche 1876 über die partielle Magenresektion an 7
Hunden berichteten. Sie wagten damals in ihrer Veröffentlichung die Empfehlung, die
Entfernung des Magenkarzinoms, hier in erster Linie des Pyloruskarzinoms, auch beim
Menschen anzuwenden [104].
5
Diesen Versuch unternahm Péan als erster am 9. April 1879 in Paris. Nach der
Pylorusresektion
versorgte
er
seinen
Patienten
mit
einer
End-zu-End-
Gastroduodenostomie. Der Patient überlebte den Eingriff 5 Tage [276].
Ein Jahr später führte Rydigier eine Pylorusresektion wegen eines Pyloruskarzinoms
mit oberer End-zu-End-Gastroduodenostomie durch. Sein Patient starb schon nach 12
Stunden [276].
1.1.1.2. Die Gastrektomie
Was die Gastrektomie anbelangt, so ist diese im Verlauf der Geschichte der
Magenoperationen ein Eingriff, der im Vergleich zur Teilresektion erst relativ spät
auftaucht.
Die Idee soll von Czerny stammen, der seine Assistenten Kaiser und Scriba mit der
Beschäftigung der Magenexstirpation an 5 Versuchstieren beauftragte. Tatsächlich
überlebte ein Hund nach der Operation am 22. Dezember 1876 5 Jahre lang, allerdings
mit einem kleinen zurückgebliebenen Magenrest, wie man bei der Sektion feststellte
[136]. Dieser galt derzeit als Bedingung für das Überleben.
1880 empfahl Albert, die Exstirpation des Magens gelegentlich am Menschen
auszuführen [136]. Auch Nicoladoni verfolgte in den achtziger Jahren diesen Gedanken
[136]. Er hatte sogar die Idee der Interposition eines Teils des Colon transversums
zwischen Pylorus und Kardia.
So war es Connor, der in Cincinnati 1883 erstmalig versuchte, den ausgedehnt krebsig
erkrankten Magen einer 50-jährigen Frau total zu exstirpieren. Es war die erste
Gastrektomie am Menschen in der Welt. Die Patientin starb jedoch noch vor
Beendigung der Operation [274].
6
1.1.2. Billroth I: Die erste erfolgreiche Pylorusresektion am Menschen
Billroth sollte am 29.1.1881 der erste sein, dessen Patientin nach einer Resektion eines
Pyloruskarzinoms die unmittelbaren Folgen der Operation überlebte, jedoch 4 Monate
später ihrem Grundleiden aufgrund diffuser Metastasierung erlag [72, 116]. Dennoch
war der Beweis für die erfolgreiche Durchführbarkeit der partiellen Magenresektion
erbracht, wenn auch zu einem anfänglich sehr hohen Preis. Die Operationsletalität lag in
den ersten zwei Jahren bei 77% [276]. Das Verfahren, welches Billroth für seine
Resektion verwendete, die termino-terminale Gastroduodenostomie mit superiorer
Anastomose im Bereich der kleinen Kurvatur, erhielt jedoch Eingang in die Geschichte
der Magenchirurgie.
Abbildung 1. Billroth I-Resektion.
7
1.1.3. Palliative Operationstechniken
1.1.3.1. Die Gastroenterostomie
1.1.3.1.1. nach Wölfler
Im selben Jahr wie Billroth (1881) entwickelte Wölfler die Gastroenterostomie als
palliative Maßnahme bei einem am stenosierenden Pyloruskarzinom erkrankten
Patienten und ermöglichte ihm hiermit die weitere orale Nahrungsaufnahme und
Magen-Darmpassage unter Umgehung des Magenausganges. Hierfür zog er eine
Dünndarmschlinge an den im Bereich der großen Kurvatur 5cm längs eröffneten Magen
hoch, spaltete diese an ihrer dem Mesenterium gegenüberliegenden Fläche in gleicher
Länge und anastomosierte Dünndarm- und Magenlumen (Gastroenterostomia anterior
antecolica)
[295].
Seine
Operation
wurde
in
den
folgenden
Jahren
zum
Standardverfahren in der Behandlung des stenosierenden Magenkarzinoms.
1.1.3.1.2. nach Braun
Immer
wieder
auftretende
Passagestörungen
veranlaßten
Braun
1892
zur
Weiterentwicklung der Wölflerschen Methode der Gastroenterostomie. Er legte eine
gleichzeitige Entero-Anastomose an, mit der er die negativen Folgen der Fistel
verhindern wollte, wie das fehlerhafte Abfließen des Mageninhaltes in den zuführenden
Darmteil mit folglichem Zurückgelangen in den Magen und Erbrechen, das er bei
verschiedener seiner Patienten beobachtet hatte. Durch Schaffen einer EnteroAnastomose zwischen den beiden hochgezogenen Jejunumschlingen (sogen. FusspunktAnastomose) beseitigte er dieses Problem, welches derzeit als „Circulus vitiosus“
beschrieben wurde [41, 46].
8
1.1.3.1.3. nach von Hacker
Eine weitere gebräuchliche Methode der Gastroenterostomie um die Jahrhundertwende
war die von von Hacker 1885 entwickelte Gastroenterostomia posterior retrocolica.
Dieser empfahl, die Dünndarmschlinge an die hintere Magenwand anzunähen, um eine
Einklemmung des Colon transversums durch die darübergelagerte Dünndarmschlinge
zu vermeiden. Hierzu wurde, nach Hochschlagen des Colons und des Netzes, von hinten
her ein Schlitz in eine gefäßlose Stelle des Mesocolon gemacht, dessen Ränder an die
hintere Magenwand angeheftet und schließlich die Dünndarmschlinge in diesem Spalt
mit der hinteren Magenwand vernäht [72].
a) nach Wölfler
b) nach Braun
Abbildungen 2a)-c) Gastroenterostomien
9
c) nach v. Hacker
1.1.3.2. Die Gastrostomie
Die Gastrostomie zur Ernährung des Kranken bei Verengungen der Kardia durch
raumfordernde Tumoren wurde bis 1891 von verschiedenen Operateuren in der Weise
vorgenommen, dass man den Magen in eine kleine Lücke der Bauchdecken einnähte
und an dieser Stelle eine Öffnung nach außen herstellte. Derartige Magenfisteln waren
jedoch gewöhnlich schon nach kurzer Zeit nicht mehr kontinent, so dass Ekzem- und
Geschwürbildungen die Folge waren. Auch war der Zweck dieses Eingriffs, die
Ernährung des Kranken, nur unvollständig erreicht.
1.1.3.2.1. Witzel-Fistel
Erst die Methode von Witzel (1891) garantierte eine sichere Schlußfähigkeit der
Magenfistel. Er schuf einen mehrere Zentimeter langen Kanal aus der Magenwand
selbst, indem er die Wand des zunächst uneröffneten Magens über ein dünnes
Gummiröhrchen in zwei Falten emporhob und durch Nähte über demselben fixierte.
Danach führte er das Gummiröhrchen am unteren Ende des Kanals durch eine kleine
Öffnung in das Magenlumen ein, um daraufhin die Magenwand über dem Röhrchen und
der Öffnung durch einige Serosanähte zu vereinigen und das obere Ende des Kanals in
die Bauchdecken einzunähen [294].
Abbildung 3. Witzel-Fistel [aus 294]
10
1.1.4. Weitere Resektionsverfahren
1.1.4.1. Billroth II
In Anlehnung an Wölflers Gastroenterostomie entstand 1885 Billroths zweite
Resektionsform. Er verschloß das Duodenum und den Magen nach Pylorusresektion
blind und stellte eine neue Verbindung zwischen Magenrest und Jejunum her. Hierfür
verwendete er wie Wölfler die vordere Gastroenterostomie, wollte seine II. Methode
jedoch selbst nur als Verlegenheitsoperation ausgeführt wissen [8, 105]. Grund waren
die beschriebenen Passagestörungen (Circulus vitiosus), die bei seiner wie auch bei
Wölflers vorderer Gastroduodenostomie auftraten.
1.1.4.2. Methode nach Kocher
Kocher forderte, nach der Exzision des Magenkarzinoms, prinzipiell den Magen
vollkommen zu schließen und eine Gastroenterostomie hinzuzufügen. Er vernähte den
Magen blind und implantierte hierauf das Duodenum in die hintere Magenwand. Die
zuweilen bei der II. Billrothschen Methode beobachteten Komplikationen, die
Gastroenterostomie betreffend, konnten somit sicher vermieden und zufriedenstellende
Resultate erzielt werden. Allerdings teilte sein Verfahren mit der I. Billrothschen
Methode den Nachteil, dass man sie nur bei spannungsfreier Näherung von Duodenum
und Magenrest anwenden konnte [155].
11
a) Methode nach Billroth II
b) Methode nach Kocher
Abbildungen 4a) und b). Resektionen nach Billroth II und Kocher
12
1.1.5. Ein Wagnis: Die Totalexstirpation des Magens
Nach einem ersten erfolglosen Versuch am Menschen durch Connor im Jahre 1884 war
es Schlatter, der sich 1897 gezwungen sah, bei einer 56-jährigen Patientin mit
vollständigem karzinomatösem Befall des Magens eine Totalresektion durchzuführen.
Die Gastroenterostomie als andere Alternative kam nicht in Frage, da sich keine
gesunde Stelle am Magen für die Anlage dieser finden ließ. Nach komplikationsloser
Entfernung des Magens war es ihm nicht möglich, die Lumina des Ösophagus und des
Duodenums zusammenzuführen, um sie aneinanderzunähen. Auf diese Weise hatte
Schuchardt zwei Jahre zuvor einen Patienten operativ versorgt, allerdings damals einen
2-3 fingerbreiten Stumpf der Kardia stehengelassen. Aus der Not entstand ein genialer
Einfall, nämlich die erste Ösophagoenterostomie, die Ausgang war für zahlreiche
folgende
operative
Varianten
nach
der
Gastrektomie.
Schlatter
zog
eine
Dünndarmschlinge antecolisch an das Lumen des Ösophagus heran und vereinigte die
beiden, nach einem ca. 1,5cm langem Längsschnitt am Dünndarm, durch fortlaufende
zirkuläre Nähte miteinander.
Seine Patientin nahm innerhalb von 9 Monaten 8,5 kg an Gewicht zu, starb jedoch 14
Monate nach der Operation an einem Rezidiv [263].
Auch wenn bei der Sektion ein winziger Magenrest aufgefunden wurde, so war doch
trotzdem der Beweis erbracht, dass der Mensch ohne Magen lebensfähig ist.
Ein Jahr nach Schlatters erster Totalresektion führte der Amerikaner MacDonald eine
Gastrektomie bei einem 38-jährigen Patienten erfolgreich durch. Dieser war nach einem
komplikationslosen Verlauf in der Lage, am 13. Tag das Krankenhaus zu verlassen. Wie
lange der Patient überlebte, ist nicht bekannt. Im gleichen Jahr, 1898, gelang Brigham
als drittem die Gastrektomie. Er schaffte es, bei einer 66-jährigen Frau eine Anastomose
zwischen Ösophagus und Duodenum herzustellen. Die Patientin überlebte zwei Jahre
[78].
Es folgten eine Reihe weiterer erfolgreicher Fälle von Gastrektomie bis schließlich dem
Eingriff ein definitiver Platz in der Chirurgie eingeräumt wurde. Diskutiert wurde
jedoch, welches Ausmaß der Resektion dem Begriff „totale Gastrektomie“ gerecht wird.
Billroth verstand unter der totalen Resektion des Magens die Entfernung des Corpus mit
13
anschließender Naht zwischen Pylorus und Kardia. Krönlein hingegen ließ den Begriff
nur gelten, wenn sowohl Kardia als auch Pylorus komplett mitentfernt wurden, eine
Definition, die mehr Anhänger fand [78, 285].
Abbildung 5. Gastrektomie nach Schlatter [aus 263]
14
1.2. Pathologisch-anatomische Kenntnisse um die Jahrhundertwende und
Behandlungskonsequenzen
1.2.1. Die Verbreitungswege des Magenkarzinoms
Nach
einer
etwa
20-jährigen intensiven Beschäftigung mit
den operativen
Behandlungsmethoden des Magenkarzinoms war schon um die Jahrhundertwende
erkennbar, dass das Magenkarzinom besonders hohe Ansprüche an den Therapeuten
stellte.
1898 bemerkte von Mikulicz in einer Veröffentlichung, dass die Erfolge der Chirurgie
des Magenkarzinoms im Vergleich zu Karzinomen anderer Organe „noch viel zu
wünschen übrig lassen“ [196]. Ein Grund war auch damals schon, dass viele der
Patienten erst im fortgeschrittenen Stadium auffällig wurden und sich einer Operation
unterzogen.
Wichtig
war
deshalb
die
Kenntnis
der
Verbreitungswege
des
Magenkarzinoms. Ein Thema, mit dem sich bis zu diesem Zeitpunkt nur Gussenbauer
und Winiwarter im Jahre 1876 beschäftigt hatten.
Aus seinem Erfahrungsschatz schöpfend zeigte Mikulicz folgende Wege des
Magenkarzinoms auf:
„ 1. Continuierlich in der Magenwand
2. Durch die größeren Lymphbahnen und Lymphdrüsen außerhalb der Magenwand
3. Transperitoneal, d.h. durch Vermittlung des vom Carcinom ergriffenen Peritoneums
auf benachbarte und entfernte Abschnitte des Peritoneums und die von ihm
eingeschlossenen Organe
4. Auf dem Wege der Blutbahn“ [196].
Punkt 3 und 4 stellten für Mikulicz eine Kontraindikation gegen den radikalen Eingriff
dar. Er bevorzugte in diesen Fällen, bei zusätzlich vorhandener Pylorusstenose, die
Gastroenterostomie. Größere Bedeutung schenkte er den unter Punkt 1 und 2 genannten
Verbreitungswegen für die operative Konsequenzen. Schon 1898 war ihm bewußt, dass
die Prognose entscheidend von dem Ausmaß der Resektion der Magenwand abhängt.
Rezidive, die er nach Magenresektionen in der Magenwand hatte auftreten sehen, hatten
ihn zu dieser Erkenntnis gebracht. Er schlug deshalb eine Resektion der gesunden
15
Magenwand von 5 bis 10 Zentimetern vor.
Die Exstirpation des Magens stand seiner Meinung nach bei Karzinomen der kleinen
Kurvatur an, die bis in die Nähe der Kardia reichten.
Außerdem unterschied er bezüglich der Verbreitungswege des Magenkarzinoms zwei
verschiedene Formen: Zum einen das breitbasig aufsitzende, scharf begrenzte, nur von
der Mukosa ausgehende, ins Lumen vorspringende Karzinom, welches er als
prognostisch günstiger, aber auch seltener erachtete. Zum anderen das die Magenwand
diffus infiltrierende Karzinom mit schlechter Prognose. Ersteres wurde von ihm mit
einem Sicherheitsabstand im Gesunden von 1-2 cm entfernt, letzteres war häufig nicht
mehr chirurgisch angehbar.
1.2.2. Die Borrmann-Klassifikation
Borrmann unternahm 1901 erstmalig den Versuch, das Magenkarzinom anhand seiner
Wachstumsformen zu klassifizieren und unterschied demnach 4 Gruppen.
-
Gruppe I umfaßte circumskripte, polypöse, solitäre Karzinome ohne erhebliche
Ulzeration, die breitbasig, gestielt oder pilzförmig der Magenmucosa aufsitzen.
-
Gruppe II beschrieb die sogenannten schüsselförmigen Karzinome, d.h.
ulzerierende Karzinome mit wallartigem Rand und scharfer Begrenzung.
-
Gruppe III beinhaltete jene Fälle von ulzerierenden Karzinomen, die wallartig
begrenzt oder sich diffus ausbreitend wachsen und in die Submucosa infiltrieren
und
-
Gruppe IV erfaßte die diffus wachsenden Karzinome.
16
a) polypös
b) schüsselförmig ulzerierend
c) wallartig begrenzt
d) diffus infiltrierend
Abbildung 6a)-d). Borrmann-Klassifikation [34]
1.2.3. Die Lymphknotenbeteiligung
Folgende Lymphknotenstationen waren Mikulicz im Jahre 1898 bekannt:
1. die Drüsen der kleinen Kurvatur,
2. die Drüsen der großen Kurvatur,
3. die Drüsen des Ligamentum gastro-colicum und
4. die pankreatischen Lymphdrüsen.
Prinzipiell entfernte er die sich an der kleinen Kurvatur befindlichen, palpablen
Lymphknoten. Inwiefern mit der Entfernung der restlichen Lymphknotenstationen
verfahren wurde, geht aus seinen Erläuterungen nicht hervor [196].
Most jedenfalls konnte ein Jahr später aufgrund seiner Forschungen über die
17
Lymphgefäße des Magens den Rat für ein radikales operatives Vorgehen geben, das
neben der totalen Exstirpation des Magens die Entfernung sämtlicher von Mikulicz
erwähnter Lymphknotengebiete beinhalten sollte [204]. Seine Studien an 22
Magenpräparaten ergaben, dass der Magen ein in sich relativ abgeschlossenes
Lymphgebiet darstellt. Bisherige Vermutungen, die lymphogenen Verbreitungswege
des Magenkarzinoms betreffend, bestätigte er anhand seiner anatomischen Ergebnisse.
So widmete er sich dem derzeit wichtigstem Karzinom, dem Pyloruskarzinom, und
konnte aufzeigen, dass hier besondere Aufmerksamkeit den Lymphknoten im Bereich
der kleinen Kurvatur und des Pylorus selbst sowie den Lymphknoten über dem
Pankreas gelten mußte. Auch war ihm bereits bewußt, dass im fortgeschrittenen Falle
weitere Lymphknoten, so die im Bereich der Porta hepatis, der Arteria lienalis und dem
Netz häufig betroffen waren.
Most konnte zwar zur totalen Gastrektomie raten, wußte aber gleichzeitig auch, dass
diese noch in den Kinderschuhen steckte und dass das Gros der Operateure immer noch
die Teilresektion bevorzugte. Deshalb machte er die Notwendigkeit deutlich, die
Pylorusresektion möglichst auf die Magenwand im Bereich der kleinen Kurvatur
auszudehnen.
18
1.3. Resultate in der Anfangsphase
1.3.1. Welche Verfahren wurden bevorzugt angewendet?
Im Grunde genommen kann in dieser ersten Phase der Magenkarzinomchirurgie nicht
die Rede von angewendeten Standardverfahren sein. Dazu war man noch zu sehr mit
der Erforschung von Methoden und deren Weiterentwicklung beschäftigt.
Ganz allgemein läßt sich jedoch feststellen, dass die Gastroenterostomie und die
Pylorusresektion etwa gleichrangig im Vordergrund in der Behandlung des
Magenkarzinoms standen, etwas zugunsten der Gastroenterostomie, v.a. in den
allerersten Jahren bis etwa 1900 [164, 201]. Allein die unzähligen Variationen der
Gastroenterostomie, die hier gar nicht alle erwähnt werden konnten [274], zeigen den
Stellenwert, den dieser Eingriff Ende des 19. Jahrhunderts hatte, nicht zuletzt, weil eine
Großzahl der Patienten erst im fortgeschrittenen Stadium symptomatisch wurde und den
Arzt erstmalig aufsuchte.
Hier stellte sich dann sogar häufiger die Frage, ob die Palliativoperation denn überhaupt
noch anzustreben sei. Ein Thema, bei dem die Meinungen führender Operateure der
damaligen Zeit auseinandergingen. Krönlein hatte schon früh den Standpunkt vertreten,
die Gastroenterostomie nur auf die Fälle nicht mehr exstirpierbarer Magenkarzinome
beschränkt wissen zu wollen, die auch gleichzeitig unter Stenoseerscheinungen litten
[164]. Er befand sich damit längere Zeit in konträrer Meinung zu vielen anderen
Chirurgen wie Lücke, König, Müller und Mikulicz, die die Grenzen der Indikation für
die Gastroenterostomie nicht so eng zogen, konnte jedoch gegen Anfang des 19.
Jahrhunderts letztlich die Mehrheit der Chirurgen von seiner Auffassung überzeugen
[165].
Eine Aussicht auf Heilung, dessen war man sich bewußt, bestand natürlich nur durch
die Exzision des Karzinoms, d.h. durch resezierende Verfahren wie die Pylorusresektion
[231]. Und somit wurde, wie aus den Ergebnissen von Punkt 4.4. hervorgeht, auch eine
recht große Anzahl operabler Karzinomkranker der Gastroduodenostomie oder
Gastrojejunostomie zugeführt. Möller resezierte z.B. in allen Fällen, in denen die
Resektion überhaupt möglich war, sofern keine Fernmetastasen vorhanden waren.
19
Dabei bestand keine eindeutige Indikation für eine der beiden Verfahrensrichtungen, es
sei denn, die Gastroduodenostomie verbot sich aufgrund einer erschwerten Mobilisation
des Duodenums oder weil ein größerer Teil des Magens geopfert werden mußte. In
solchen Fällen war die II. Billrothsche Operation die radikalere Vorgehensweise und
garantierte außerdem spannungsfreiere Verhältnisse an den Nahtstellen.
War das Bestreben eine weitestgehende Wiederherstellung der normalen anatomischen
Verhältnisse, so wurde der I. Billrothschen und der Kocherschen Methode der Vorzug
gegeben [201]. Letztlich hing die Entscheidung für die Methode von den Vorlieben und
Erfahrungswerten des Operateurs ab.
Die Gastrektomie spielte derzeit noch eine sehr untergeordnete Rolle. Sie war zwar von
einigen bekannten Operateuren mit Erfolg ausgeführt worden, konnte aber in der breiten
Masse der Chirurgen Anfang des Jahrhunderts aufgrund technischer Schwierigkeiten
wenige Anhänger finden. Vereinzelt wurden sogar Stimmen laut, dass die Exstirpation
des Magens wohl keine Zukunft hätte [197]. Diese recht stiefkindliche Behandlung der
Gastrektomie wird unter anderem durch die Tatsache bestätigt, dass in einem Lehrbuch
der speziellen Chirurgie von 1918 das Thema „Totalexstirpation des Magens“ nur in ein
paar Sätzen abgehandelt wurde: „.....Denn die Fälle sind enorm rar, wo ein
infiltrierendes Karzinom den größten Teil des Magens ergriffen hat, ohne zu so
ausgedehnten Verwachsungen und Drüsenschwellungen geführt zu haben, dass an eine
radikalen Eingriff überhaupt noch gedacht werden kann. Wir dürfen uns daher auf die
Erwähnung des Eingriffes beschränken und auf den Hinweis, dass naturgemäß die
Vereinigung des Ösophagus mit dem Darm nur schwer zu überwindende
Schwierigkeiten bereitet.“[127]
20
1.3.2. Operationsmortalitäten und Überlebenszeiten
Die Beurteilung der Ergebnisse in den ersten Jahren / Jahrzehnten muß mit Vorsicht
angegangen werden, da anfänglich, nach der Einführung der Resectio pylori durch
Billroth, ausschließlich Mitteilungen über einzelne positiv verlaufende Operationen
bekannt gegeben wurden. Es folgten zwar Ende des 19. Jahrhunderts größere Statistiken
über die Erfolge der Magenresektionen, die im folgenden erwähnt werden, jedoch
scheinen in diese auch „geschönte“ Zahlen aus der Anfangsphase eingeflossen zu sein.
Haberkant veröffentlichte 1894 die Ergebnisse einer Sammelstatistik über sämtliche bis
dahin
bekannt
gewordene
Magenkarzinomresektionen.
Demnach
betrug
die
Operationsmortalitäten
und
durchschnittliche Operationsletalität bei 257 Operationen 54,4% [116].
Aus
einem
Festvortrag
von
Wölfler
sind
die
Überlebenszeiten bei der Pylorusresektion und im Vergleich dazu bei der
Gastroenterostomie in den Jahren 1888-1896 zu entnehmen [296]. Wölfler hatte die
Daten anhand der Ergebnisse führender Operateure wie Billroth, Czerny, Gussenbauer,
Mikulicz, Kocher, Kroenlein u.a. erstellt. Hiernach ergab sich eine durchschnittliche
Letalität nach der Pylorusresektion wegen Magenkarzinom von 31,9% und im
Gegensatz dazu nach der Gastroenterostomie von 30%. Was die durchschnittliche
Lebensdauer postoperativ anbelangt, so betrug sie nach der Pylorusresektion 1,5 Jahre
und nach der Gastroenterostomie 9 Monate. Die kürzere Überlebensdauer nach der
Gastroenterostomie erklärt sich durch die Tatsache, dass die Mehrzahl der Chirurgen zu
dieser Zeit die Gastroenterostomie auf nicht zu exstirpierende Pyloruskarzinome sowie
auf Karzinome, die bereits eine Metastasierung aufwiesen, beschränkt wissen wollte.
Bis 1902 konnte von Herczel weltweit 21 Fälle von Exstirpation des Magens wegen
eines Karzinoms zusammentragen [117]. Bei einer Gesamtmortalität von 19,5% muß
jedoch davon ausgegangen werden, dass der positive Schein trügt und etliche tödlich
ausgegangene Fälle wahrscheinlich nicht veröffentlicht worden sind, so auch damals
schon von Herczels Annahme.
Ebenso zog Krönlein um die Jahrhundertwende Bilanz über den Verlauf des
21
Magenkarzinoms bei operativer und nicht operativer Behandlung. Er bezog sich dabei
auf ein von ihm zwischen 1881 und 1902 behandeltes Patientengut, welches 264 Fälle
von Magenkarzinomen umfaßte.
Die folgenden Daten sind seiner Veröffentlichung entnommen:
264 Fälle:
nicht operiert in
25,3%
operiert in
74,7%
Probelaparotomien in
27,6%
Gastroenterostomien in
28,0%
Gastrektomien in
18,9%
Operationsmortalität:
Probelaparotomie
9,5%
Gastroenterostomie
24,3%
Gastrektomie
28,0%
mittlere Lebensdauer nach dem Auftreten erster Symptome:
bei den Nichtoperierten
ca. 12,5 Monate
bei den Operierten
1. Probelaparotomien
ca. 13 Monate
2. Gastroenterostomien
ca. 15,5 Monate
3. Gastrektomien
ca. 26,5 Monate
Daraus schloß Krönlein, dass
1.
das Magenkarzinom ohne Operation durchschnittlich nach ca. 1 Jahr zum Tode
führt,
2.
die Gastroenterostomie das Leben des Karzinomkranken durchschnittlich um
3 Monate und
3.
die Gastrektomie, sofern sie vom Rezidiv gefolgt ist, das Leben durchschnittlich
um 14 Monate verlängert [165].
22
Finney und Rienhoff kamen auf 122 von 1884 bis 1929 in der Literatur erwähnte Fälle
von Exstirpationen des Magens wegen eines Magenkarzinoms. Als echte „totale
Gastrektomie“ ließen sie jedoch nur 67 Fälle gelten, nämlich diejenigen, bei denen von
einer vollständigen Entfernung des Magens mit Einbeziehung der Kardia und des
Pylorus ausgegangen werden konnte (Tab.1).
Die von Finney und Rienhoff erfaßten Daten zeigten, dass das Zurücklassen eines,
wenn auch sehr kleinen, Magenrestes die Gefahr des operativen Eingriffs drastisch
reduzierte. Im direkten Vergleich mit der Gruppe der Totalresektionen ergab sich eine
Abnahme der Mortalitätsrate von 28,8% [78].
Tabelle 1. Zusammenstellung veröffentlichter Fälle von Gastrektomien zwischen 1884 und 1929
[78]
Gesamtzahl an Fällen
122
Zahl an veröffentlichten Fällen in der Literatur
116
eigene Fälle
8
unzweifelhafte Fälle von totaler Gastrektomie
67
Todesfälle
36 (53,8%)
Genesungen
31 (46,2%)
längste Überlebenszeit nach totaler Gastrektomie
4 Jahre, 8 Monate
zweitlängste Überlebenszeit
4 Jahre
danach fällt die Überlebenszeit auf
2,5 Jahre
Subtotale Magenresektion
(d.h. 3cm oder mehr Magenrest sind an den jeweiligen Enden zu
finden)
Gesamtzahl an Fällen
55
Todesfälle
14 (25%)
Genesungen
41 (75%)
23
1.3.3. Todesursachen
In die Interpretation der Todesursachen muß miteinbezogen werden, dass die Narkose,
gerade mal ein halbes Jahrhundert jung, noch nicht ausgereift und somit sicherlich
Ursache für viele operative Zwischenfälle war. Zudem wußte man zwar mit dem Begriff
der Asepsis seit 1847 etwas anzufangen, die antiseptischen Bedingungen waren jedoch
noch längst nicht so streng wie heutzutage. So wurde zum Beispiel bis 1890, als Halsted
die Op-Gummihandschuhe einführte, mit bloßen Händen operiert. Mundschutz und
Kittel wurden noch später erst zum Bestandteil jeder Operation [49].
Trotz der relativen Unerfahrenheit auf den Gebieten der Hygiene und der Anästhesie
standen Peritonitis und Schock an erster Stelle der Todesursachen. Sie waren v.a. durch
technische Mängel begründet. [78]. Die meisten Chirurgen bedienten sich zur Anlegung
der
Anastomosen
der
zweireihigen
fortlaufenden
Naht.
Jedoch
stellte
die
Nahtinsuffizienz ein schwer zu beherrschendes Problem dar [125].
Eine weitere häufige Todesursache war die Pneumonie, oftmals mit Lungengangrän
kombiniert [13]. Je länger sich die Operation gestaltete, desto größer war die Gefahr der
Entwicklung einer Pneumonie.
24
1.3.4. Resektionsraten
Was die Resektionsrate für das Magenkarzinom anbelangt, so sind aus Möllers Artikel
folgende Zahlen für die Anfänge des 20. Jahrhunderts zu entnehmen [201]: KrogiusElving 13,5%, Garré 16,3%, Krönlein 19%, Poncet 24%, Weil 24,6% und Mayo 32%.
Möller selbst lag mit seinen Resektionsraten von über 30% über dem Durchschnitt der
damaligen Zeit.
Schlüsselt man die Resektionsquoten nach den verschiedenen Zeitspannen auf, wie es
Möller getan hat , so ist in seinem Patientengut eine deutliche Entwicklungstendenz im
Sinne einer Zunahme des Resektionsprozentsatzes (von 20,8% bis 1911 auf 36,7% bis
1918) im Laufe der Jahre zu verzeichnen.
Zunehmende Erfahrung und verbesserte Techniken, was die Resektion des Magens
betrifft, führten zu einer erweiterten Indikationsstellung dieses Eingriffes.
So lag die Resektionsrate in den zwanziger und dreißiger Jahren laut folgender
gesammelter Daten verschiedener Operateure im Durchschnitt zwischen 20 und 30
Prozent.
Tabelle 2. Resektionsraten beim Magenkarzinom zwischen 1920
und 1940 – Sammelstatistik verschiedener Operateure
Autoren
Zeitraum
Resektionsrate
(%)
Welch u. Allen*
1927-1936
25,0
Saypol u. Hinton*
1920-1939
25,5
Pack u. McNeer*
1931-1936
7,7
Wilson*
1919-1928
21,0
Wilson*
1929-1938
25,0
Guiss*
1930-1939
7,7
Lawrence u.
McNeer [170]
[* aus 140]
1931-1940
15,5
25
2. Phase der Weiterentwicklung
Anfang des 20. Jahrhunderts war die Chirurgie des Magenkarzinoms in einer
ziemlichen Gleichförmigkeit verlaufen. Die operative Vorgehensweise war zumeist auf
mehr oder weniger hochreichende aborale Teilresektionen beschränkt geblieben, die
weitgehend denjenigen bei Ulkusresektionen glichen.
Nun setzte in den späten 30-iger Jahren langsam ein Umdenken hin zu der Erkennung
der Notwendigkeit einer radikaleren Vorgehensweise gegen das Magenkarzinom ein.
Sämtliche bis dato entwickelten Methoden hatten nicht die entsprechenden Späterfolge
gebracht, v.a. waren immer wieder anastomosennahe Lokalrezidive am Magenstumpf
beobachtet worden. Es machte sich eine Unzufriedenheit unter den Operateuren breit,
deren Folge die Auseinandersetzung mit einem Eingriff war, vor dem man sich lange
Zeit gescheut hatte, der Gastrektomie. Bislang hatte man die Effektivität der
Gastrektomie vielerorts in Frage gestellt. Hohe Operationsmortalitätsraten und die
Tatsache, dass auch die Gastrektomie keine Garantie für Heilung geben konnte waren
Gründe für den verhaltenen Umgang mit dieser Methode gewesen. Jetzt wurde jedoch
aus der Not eine Tugend gemacht und man setzte sich erneut mit der Gastrektomie
auseinander, in der Hoffnung, die Operationsmortalität in den Griff zu bekommen und
die 5-Jahresüberlebensraten auf längere Sicht verbessern zu können. Verlangte die
Lebensphilosophie des Operateurs alle Anstrengungen, dann mußte die Gastrektomie
unter Inkaufnahme der bekannten Risiken das Mittel der Wahl sein [98].
2.1. Verschiedene Rekonstruktionsverfahren nach Gastrektomie
An den zahlreich in den vierziger und fünfziger Jahren erschienen Veröffentlichungen
zur Gastrektomie und seinen Rekonstruktionsmöglichkeiten wird deutlich, wie intensiv
man sich in diesem Zeitraum mit dem Thema befaßte. Im folgenden sollen nur einige
Methoden stellvertretend für eine Reihe weiterer Variationen beschrieben werden, die
sich drei Hauptgruppen zuordnen lassen.
26
2.1.1. Die Oesophagoduodenostomie
Diese von Brigham 1898 erstmals erfolgreich durchgeführte Methode [zit. n. 224] der
direkten Anastomose zwischen proximalem Duodenum und distalem Oesophagus
verlangt keine weitere Erläuterung. Wichtige Voraussetzung zur komplikationslosen
Durchführung ist eine spannungsfreie Näherung der beiden Enden.
2.1.2. Die Oesophagojejunostomie
2.1.2.1. nach Roux
Roux hatte bereits 1907 die End-zu-Seit-Anastomose der zuführenden Schlinge
eingeführt. Nach Verschluß des Duodenalstumpfes skeletierte er etwa 20-30cm aboral
der Flexura duodenojejunalis ein Jejunalsegment und durchtrennte das Darmrohr. Den
aboralen Dünndarm brachte er daraufhin retrocolisch hoch an die Speiseröhre, um ihn
mit dieser zu anastomosieren. Eine Sicherung der Naht erfolgte durch einfache
segmentäre
Jejunoplikation.
Das
Dünndarmrohr
wurde
durch
terminolaterale
Anastomose unterhalb des Quercolons wieder geschlossen [241].
2.1.2.2. nach Hoffmann
Von Hoffmann stammt der Gedanke eines plastischen Magenersatzes aus dem Jahre
1922.
Durch
Schaffen
einer
Anastomose
zwischen
den
hochgezogenen
Jejunumschenkeln, die direkt hinter der Ösophagusanastomosenstelle beginnt und über
eine Strecke von 15 cm verläuft, entwickelte er das erste in der Literatur veröffentlichte
Ersatzreservoir des Magens [128].
2.1.2.3. nach Schloffer/Graham
Von Schloffer bereits 1917 beschrieben, veröffentlichte Graham 1940 seine Technik der
Gastrektomie [98]. Sie bestand in einer Ösophagojejunostomie mit kurzer Seit-zu-Seit-
27
Enteroanastomose der hochgezogenen Jejunalschlinge. Von Allen übernahm er den
Vorschlag, das Jejunum an der Unterfläche des Diaphragmas mit ein paar
unterbrochenen
Nähten
zu
fixieren,
um
somit
die
Zugbelastung
auf
die
ösophagojejunale Anastomose zu reduzieren [9].
2.1.2.4. nach Engel
Die Erfahrung zeigte, dass man mit den bisher entwickelten Techniken agastrische
Zustände schuf, die mit Problemen wie Völlegefühl, Übelkeit und evtl. Erbrechen des
Patienten einhergingen. Ursache war die zu kleine Reservoirbildung des Jejunums, das
häufig schon geringe Nahrungsmengen nicht bewältigen konnte.
Engel entwickelte aus diesem Grunde 1945 die sogenannte Pantaloon-Anastomose, d.h.
eine Verbindung zwischen afferentem und efferentem Schenkel des Jejunums, die sich
über eine Länge von 8cm erstreckte und den Wendepunkt der Schlinge miteinbezog.
Hierdurch gelang es ihm, einen Hohlraum („Pouch“) zu schaffen, der dem Magen in
seiner Reservoirfunktion näherkam [70].
2.1.2.5. nach Hunt
1952 verband Hunt Rouxs Schlingenbildung mit der Pouchbildung. Seine Absicht war
es, den Reflux in den Ösophagus verhindern zu wollen. Er verschloß den
Duodenalstumpf nach Entfernung des Magens blind und durchtrennte das Jejunum etwa
30 bis 35 cm unterhalb des Treitzschen Bandes, um daraufhin den distalen Schenkel
antecolisch hoch in Richtung Ösophagus zu ziehen. Diesen formte er dann an seinem
Ende zu einer Art Schlinge, welche er auf einer Länge von etwa 15 cm Seit-zu-Seit
anastomosierte. Er erhielt somit einen Hohlkörper, den er End-zu-Seit mit dem
Ösophagus verband. Schließlich anastomosierte er das proximale Jejunum seitlich an
das distale [133].
28
2.1.3. Die Jejunuminterposition
Die oben beschriebenen Methoden der Ersatzmagenbildung aus oberen Jejunum- oder
Dickdarmsegmenten galten in den Augen einiger Chirurgen als unnötig komplizierte
Eingriffe, durch welche die Funktion nicht wesentlich verbessert werden konnte.
Deshalb suchte man in den vierziger und in den folgenden Jahren nach neuen Verfahren
der Magenrekonstruktion, die den Passageweg auf möglichst einfache Weise
wiederherstellten und außerdem in funktioneller Hinsicht bessere Resultate lieferten.
Um letzteres zu erreichen, galt die Erhaltung der Duodenalpassage als unabdingbare
Voraussetzung. Diese war bei der einfachen Ösophagoduodenostomie gewährleistet,
jedoch hatte man hier häufig den für den Patienten sehr lästigen ösophagealen Reflux
beobachtet.
Aus all den Überlegungen entstand die Idee der Dünndarminterposition zwischen
Ösophagus und Duodenalstumpf, die erstmalig 1942 von Seo beschrieben wurde [271].
2.1.3.1. nach Longmire-Gütgemann
Longmire griff 1952 die ursprünglich von Seo angegebene Zwischenschaltung eines
kurzen Dünndarmsegments zwischen Ösophagus und Duodenalstumpf auf. Er isolierte
ein ca. 10-15 cm langes Segment aus dem oberen Jejunum unter Erhaltung der
ernährenden Gefäße, anastomosierte die beiden Jejunallumina und lagerte schließlich
das Jejunalsegment zwischen Ösophagus und Duodenum. Bei allen drei Anastomosen
handelte es sich um End-zu-End-Vereinigungen [177].
29
a) Oesophagoduodenostomie
nach Brigham
(1898)
b) Oesophagojejunostomie
nach Roux
(1907)
nach Engel
(1945)
nach Hoffmann
(1922)
nach Schloffer/Graham
(1917/1940)
nach Hunt
(1952)
c) Jejunuminterposition
nach Longmire-Gütgemann
(1952)
Abbildungen 7a)–c) Verschiedene Rekonstruktionsverfahren nach Gastrektomie
30
2.1.4. Welche Rekonstruktionsverfahren wurden bevorzugt angewendet?
Pack und McNeer konnten anhand einer Sammelstatistik verschiedener Operateure die
Häufigkeitsverteilung der operativen Verfahren der Passagewiederherstellung nach der
Gastrektomie aufzeigen [213].
Über den Zeitraum von 1884 bis 1942 stand demnach die Ösophagojejunostomie von
Jahrzehnt zu Jahrzehnt deutlicher bei der Wahl der operativen Methode im
Vordergrund. Konkurrierte sie zwischen 1884 und 1920 noch relativ gleichwertig mit
der Ösophagoduodenostomie, so wurde sie zwischen 1921 und 1930 bereits mit 64,9 %
mehr als doppelt so häufig als diese eingesetzt und erreichte mit 95,1 % in den Jahren
1931 bis 1942 die absolute Priorität (Abb. 8).
95,1
100
64,9
Prozent (%)
41,3
50
44
29,8
14,7
5,3
1,2
3,7
0
1884-1920
1921-1930
1931-1942
Jahre
andere Techniken
Ösophagoduodenostomie
Ösophagojejunostomie
Abbildung 8. Häufigkeitsverteilung der operativen Verfahren der Passagewiederherstellung
nach totaler Gastrektomie zwischen 1884 und 1942 [aus 213]
31
2.2. Resultate
2.2.1. Resektionsraten
100
80
54
60
40
43
28
28
21
17,5
20
0
bis 1940
1940-1955
Resektionsquote
1955-1964
Relative 5-Jahresheilung
Abbildung 9. Sammelstatistik von 45 Autoren zur Resektionsquote in Gegenüberstellung mit der
5-Jahres-Überlebensrate zwischen 1940 und 1964 [228]
Der Anteil der Resektionen an der Gesamtzahl der behandelten Patienten nahm im
Laufe der Jahrzehnte kontinuierlich zu: lag die Resektionsrate bis 1940 bei 28%, konnte
sie über 43% in den vierziger und fünfziger Jahren auf 54 % im Zeitraum zwischen
1955 und 1964 gesteigert werden (Abb. 9). Im Umkehrschluß läßt sich somit folgern,
dass die Anwendung der palliativen Verfahren immer mehr in den Hintergrund trat.
Hatte man vor 1940 noch häufig wegen des höheren Risikos, das mit der
Magenresektion einherging, eine Gastroenterostomie angelegt, so ging man mit der Zeit
sogar dazu über, auch dann noch zu resezieren, wenn die völlige Entfernung des
Magenkarzinoms wegen einer allzu großen Ausdehnung auf die Nachbarorgane oder
wegen nicht mehr entfernbarer Metastasen von vornherein als aussichtslos angesehen
werden mußte. Hierdurch gelang es, die Beschwerden des Kranken zu lindern, und zwar
oftmals über einen wesentlich längeren Zeitraum als mit der Gastroenterostomie [114].
Aber auch durch den verstärkten Einsatz von kurativen Resektionsmethoden waren
32
Erfolge zu verzeichnen. So stiegen die 5-Jahres-Überlebensraten der resezierten
Patienten parallel zu den Resektionsraten an (Abb. 9).
Der Wandel in der Magenkarzinomchirurgie hin zu den resezierenden Verfahren wird
außerdem durch die Daten eines exemplarisch herausgegriffenen Krankenhauses
deutlich (Tab. 3). Hiernach drängten die Magenresektionen nicht nur die
Gastroenterostomien, sondern v.a. auch die Gastro- und Jejunostomien in den
Hintergrund.
Tabelle 3. Resektionsquoten einzelner Perioden am Städtischen Krankenhaus Wilmersdorf,
Berlin-Halensee [227]
Zeitraum
Zahl
explorative
Laparotomie
(%)
Gastro- und
Jejunostomie
1934-1937
156
18,6
(%)
19,2
1938-1940
157
28,0
1941-1942
145
1943-1950
139
Gastroentero- Resektionsstomie
quote
(%)
(%)
31,4
30,8
7,7
28,6
35,7
28,9
0
23,5
47,6
24,5
1,4
19,4
54,7
33
2.2.2. Operationsmortalitäten und 5-Jahres-Überlebensraten
2.2.2.1. Gastrektomie
Tabelle 4. Operationsmortalitätsraten bei der Gastrektomie zwischen
1921 und 1966 – Sammelstatistik verschiedener Operateure
Autor
Zeitraum
Operationsmortalität
Pack u. McNeer [213]
1921-1930
(%)
31,6
Pack u. McNeer [213]
1931-1943
34,3
Holder [129]
1947-1955
33,6
Maki [181]
1941-1950
20,0
Aanesen [256]
1946-1950
13,6
Holder [129]
1953-1957
12,8
Holder [129]
1955-1957
10,0
Gütgemann [102]
1948-1962
33,0
Gütgemann [102]
1956-1962
27,0
Lefevre u. Lortat-Jacob
1950
[167]
Lawrence u. McNeer [170] 1951-1954
29,0
22,2
Maki [181]
1951-1960
12,1
Kuntzen [167]
1957
26,9
Ungeheuer [284]
1957
43,0
Winkelbauer [167]
1950-1957
25,0
White [292]
1953-1966
18,2
Öhmann [277]
1952-1963
30,0
34
Tabelle 5. 5-Jahres-Überlebensraten nach Gastrektomie
zwischen 1917 und 1966 – Sammelstatistik verschiedener Operateure
Autor
Zeitraum
Laheyklinik [181]
1927-1950
5-Jahres-Überlebensrate
(%)
12,5
Mayoklinik [181]
1917-1961
9,9
Cohn [42]
1948-1963
2,0
Gütgemann [102]
1949-1963
20,0
Martin-Laval [132]
1950
8,0
Lawrence u. McNeer [170] 1951-1954
21,4
Winkelbauer [167]
1950-1957
21,2
White [292]
1953-1966
9,1
Öhmann [277]
1952-1963
10,0
Burian [132]
1963
18,0
35
2.2.2.2. Subtotale Magenresektion
Tabelle 6. Operationsmortalitätsraten bei der subtotalen Magenresektion
zwischen 1926 und 1964 – Sammelstatistik verschiedener Operateure
Autor
Zeitraum
Simon [167]
1927-1943
Operationsmortalität
(%)
15,1
Chirurg. Uniklinik Bonn
[Schreiber 1972]
Marshall [1947]
1926-1947
22,8
1936-1945
11,5
Ransom [167]
1934-1946
17,4
Edlund [167]
1939-1949
21,5
Beal-Hill [167]
1932-1954
12,8
Maki [181]
1936-1945
13,3
Fromme [167]
1950-1056
10,1
Nöller [167]
1950-1956
19,7
Winkelbauer [167]
1950-1956
3,6
Kuntzen [167]
1951-1955
13,5
Chirurg. Uniklinik Bonn
[269]
Öhmann [277]
1948-1964
22,8
1952-1963
21,0
Tabelle 7. 5-Jahres-Überlebensraten nach subtotaler Magenresektion
zwischen 1928 und 1964 –Sammelstatistik verschiedener Operateure
Autor
Zeitraum
Gütgemann [102]
1928-1948
5-Jahres-Überlebensrate
(%)
13,2
Gütgemann [102]
1948-1957
17,5
Martin-Laval[132]
1950
8,0
Öhmann [277]
1952-1963
21,0
Lahey [132]
1959
10,0
Burian [132]
1963
29,0
36
2.2.2.3. Vergleich der beiden Resektionsverfahren hinsichtlich ihrer Endresultate
Vergleicht man die oben erwähnten Daten der subtotalen Magenresektion und der
Gastrektomie miteinander, so ist erkennbar, dass sich die Gastrektomie in ihren
Ergebnissen hinsichtlich der Operationsmortalitäten und der 5-Jahres-Überlebensraten
deutlich der subtotalen Magenresektion angenähert hat. Dies ist nicht zuletzt erklärbar
durch den Wandel in der Wahl der kurativen Resektionsmethoden seit 1940 (siehe
Punkt 2.4.1.). Der vermehrte Einsatz der Gastrektomie führte zu einem erfahreneren
Umgang mit dieser Methode und schlug sich in einer Verbesserung der Heilergebnisse
nieder.
Die jedoch in der direkten Gegenüberstellung der Zahlen immer noch besseren
Resultate nach subtotaler Magenresektion lassen sich durch die Tatsache erklären, dass
der hohe Anteil an Gastrektomien letztlich zu einer relativen Besserung der Ergebnisse
der Teilresektion führte, und zwar aus dem Grunde, weil für die Teilresektion von
Vornherein die für den Gesamtverlauf günstigeren Befunde in Frage kamen.
37
2.2.3. Postoperative Komplikationen und Todesursachen
Steingräber stellte aus den Berichten von 36 Autoren 219 Todesfälle nach Gastrektomie
zwischen 1927 und 1952 zusammen [256]. Demnach stand in diesem Zeitraum die
Peritonitis an erster Stelle der Todesursachen (Tab. 8). Ihr lagen sehr häufig technische
Mängel zugrunde. Vor allem die Insuffizienz, zumeist an der oesophagealen
Anastomose, muß hier ursächlich benannt werden [106].
Tabelle 8. Todesursachen nach Gastrektomie (1927-1952)
– Sammelstatisitik von 36 Autoren [aus 256]
Todesursachen
Todesfälle (n) Todesfälle (%)
Schock
7
3,2
subphrenischer Abszeß
8
3,6
Embolie
11
5,0
Mediastinitis
12
5,5
Kreislaufversagen
19
8,7
Nahtinsuffizienz
32
14,6
Pneumonie
41
18,7
Peritonitis u. Pleuraempyem 59
27,0
Auch nach McNeer und Pack, die den Tod von 50 zwischen 1931 und 1954 nach
Gastrektomie verstorbener Patienten erforschten, hatte die Peritonitis einen Anteil von
52% an den Todesursachen, davon war bei 36% der Fälle eine Anastomoseninsuffizienz
nachweisbar [186]. Die restlichen 48% der Todesfälle waren nicht durch technische
Mängel begründet und verteilten sich mit 38% auf pulmonale, mit 8% auf kardiale und
mit 2% auf renale Komplikationen.
38
2.2.4 Subtotale Magenresektion versus Gastrektomie
2.2.4.1. Trends in der Wahl der kurativen Resektionsmethoden
100
89,2
77
45,6
Prozent (%)
46,4
50
18,1
10,8
4,9
0
8
0
1931-1940
1941-1950
1951-1954
Jahre
subtotale Gastrektomie
einfache totale Gastrektomie
erweiterte totale Gastrektomie
Abbildung 10. Wandel in der Häufigkeitsverteilung der kurativen Resektionsmethoden zwischen
1931 und 1954 [aus 170]
Die Indikationsstellung zur Gastrektomie nahm nach 1940 mehr und mehr zu und
verdrängte die subtotale Magenresektion letztendlich in den fünfziger Jahren auf einen
2. Platz in der Wahl der kurativen Resektionsmethode. In dieser Zeit war ein deutlicher
Vorzug der erweiterten Gastrektomie zu verzeichnen, die mit einer zusätzlichen
Resektion des Omentums sowie des distalen Pancreas und der Milz einherging (Abb.
10).
Von insgesamt 287 Patienten, die zwischen 1951 und 1954 am Memorial Center in New
York behandelt wurden, waren 263 und somit 91,6% operabel, 112 von ihnen konnten
kurativ reseziert werden (39%) (Abb. 11). Die 5-Jahres-Überlebensrate der kurativ
Resezierten betrug zwischen 1951 und 1954 23,2% für alle Patienten und 26,8% für die
39
Patienten, die die Operation überlebten. Im Vergleich betrug die 5-JahresÜberlebensrate im Zeitraum 1931-1950 21,6%, unterschied sich also kaum, obwohl
zwischen 1951 und 1954 die erweiterte Gastrektomie vergleichsweise häufiger
durchgeführt wurde (Abb. 10).
100
85,9
91,6
65,8
Prozent (%) 50
43
39
15,5
3,6
0
1931-1940
9,1
1941-1950
9,1
1951-1954
Jahre
Operabilität
Resektionsrate
5-Jahresüberlebensrate
Abbildung 11. Trends in bezug auf Operabilität, Resektionsrate sowie 5-Jahres-Überlebensrate
beim Magen-Ca [aus 170]
40
2.2.4.2. Subtotale Magenresektion oder Gastrektomie? - Indikationen
Holle und Heinrich versuchten in einer Veröffentlichung Kriterien für die Indikation zur
partiellen und totalen Resektion aufzuführen [131]. Um die Entscheidung für die
entsprechende Maßnahme zu erleichtern, wendeten sie eine Einteilung der Fälle in
verschiedene Gruppen (A,B,C,) an:
A-Fall: In diese Gruppe gehörten Tumoren, die auf den Magen begrenzt waren und
noch keine sicht- oder tastbaren Metastasen in den Lymphabflußgebieten gesetzt hatten.
Hier kam nach Meinung der Autoren im allgemeinen die partielle Resektion in Frage,
wenn der Anspruch auf radikale Entfernung wirklich erfüllt werden konnte.
B-Fall: In dieser Gruppe wurden die größeren, noch beweglichen Tumoren
zusammengefaßt, die ebenfalls auf den Magen begrenzt waren, aber sichtbare
Metastasen in einem bis zwei Lymphabflußgebieten gesetzt hatten.
Für B-Fälle bot sich laut Holle und Heinrich besonders gut die Totalresektion mit
anschließender Dünndarmzwischenschaltung nach Longmire an.
C-Fall: Diese Gruppe beherbergte die fortgeschrittenen Fälle. Der Tumor hatte die
Magengrenzen in mindestens eine Richtung überschritten und regionäre Metastasen
oder gar Fernmetastasen gesetzt.
Die Operation konnte nur noch die Absicht einer Palliativmaßnahme mit
Beschwerdelinderung haben.
Die Autoren vertraten die Auffassung, dass im Zuge der zurückgehenden
Operationsmortalitätsraten bei der totalen Gastrektomie auf derzeit 10% (mancherorts
sogar 3-4%) eine Anwendung dieser bei den sogenannten B-Fällen gerechtfertigt
erschien. Die Operationsmortalitätsrate unterschied sich kaum mehr von der der
partiellen Resektionen, was in der direkten Konkurrenz der Methoden nun ein Grund
sein sollte, der totalen Gastrektomie den Vorrang zu geben. Schließlich galt auch schon
bei Krebserkrankungen anderer Organe seit langem das Prinzip, so radikal wie möglich
zu operieren. Die primären Mortalitätsraten bei der totalen Gastrektomie hatten mit bis
zu 50% jedoch bisher gegen dieses radikale Vorgehen gesprochen.
41
2.3. Die Rolle der Lymphknotendissektion
Coller, Kay und McIntyre veröffentlichten Anfang der vierziger Jahre eine Studie über
die Untersuchung aller regionaler Lymphknoten, die vielen Chirurgen die Augen
öffnete [53]. Sie konnten in 40 von 53 Fällen von Magenkarzinom einen positiven
Lymphknotenbefall feststellen. Die am häufigsten befallenen Lymphknotengruppen
waren nach ihrer Erkenntnis die „inferior gastric-subpyloric“ und die „superior-gastric“Lymphknoten.
Es war keine Beziehung zwischen der Dauer der Symptome und dem Auftreten von
Lymphknotenmetastasen und auch keine Beziehung zwischen der Größe des Tumors
und dem Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen nachzuweisen. Jedoch konnten
sie aufzeigen, dass die Wahrscheinlichkeit der Metastasierung in die regionalen
Lymphknoten mit der Tiefe der Tumorinfiltration in die Magenwand zunahm (Tab.9)
In der Mehrheit der Fälle, in denen regionale Lymphknoten nicht palpabel waren oder,
wenn palpabel, dann aber vom Chirurgen für unverdächtig gehalten wurden, konnte
trotzdem eine Metastasierung nachgewiesen werden. Deshalb schlugen die Autoren vor,
die 4 Lymphknotenzonen mit in die Resektion einzubeziehen, unabhängig davon ob
Lymphknoten tastbar waren oder nicht, um die Heilungschancen zu erhöhen.
Tabelle 9. Abhängigkeit des regionalen Lymphknotenbefalls von der Tumorinfiltrationstiefe.
[aus:53]
Tiefe der Tumorinfiltration
Fälle
gesamt
(n)
Fälle mit LymphknotenMetastasen
(n)
(%)
durch die gesamte Wand mit Einbeziehen
der Serosa
Infiltration der Muscularis
47
5
38
2
80,8
40,0
Infiltration der Submucosa
1
0
0
Longmire und Scott wiesen in ihrem Patientengut bei 72% der totalgastrektomierten
Patienten Lymphknotenmetastasen nach (Tab.10) [243]. Die Autoren folgerten aus ihrer
Studie, dass der Chirurg zum Zeitpunkt der Operation nicht in der Lage war, selbst bei
42
anscheinend gut lokalisierten Magenkarzinomformen, das Ausmaß der Invasion des
Tumors makroskopisch zu bestimmen. Sie bestätigten hiermit die schon 1941 von
Coller et al. gemachte Aussage, dass die wirkliche Grenze des Tumors leicht
unterschätzt wurde.
Tabelle 10. Lymphknotenbefall in Abhängigkeit vom Karzinomtyp. [aus 243]
Karzinomtyp
neg. Lymphknoten
pos. Lymphknoten
„begrenzt“
9
15
pos. Lymphknoten
%
62
„infiltrativ“
6
25
80
gesamt
15
40
72
(„begrenzt“ oder „infiltrativ“ nach Schindler = modifizierte Borrmann-Klassifikation)
Auch Sunderland et al. führten zwischen November 1950 und Januar 1953 eine Studie
über den Lymphknotenbefall beim Magenkarzinom durch, ähnlich wie dies schon
Coller et al. zehn Jahre vorher getan hatten [261]. Sie kamen anhand von
41 untersuchten Präparaten zu folgenden Ergebnissen:
-
Eine Lymphknotenmetastasierung war in 85% der Fälle eingetreten.
-
Tumoren des proximalen Drittels des Magens metastasierten bevorzugt in die
superioren, paracardialen und pancreaticolienalen Lymphknotengruppen. Die des
distalen Drittels zeigten gehäuft eine Metastasierung in die superioren,
subpylorischen und inferioren Lymphknotengruppen. Tumoren des mittleren
Drittels sowie solche, die den ganzen Magen befielen, metastasierten zu ähnlichen
Anteilen in alle regionalen Lymphknotengruppen.
-
Es konnten mehr Lymphknotenmetastasen in Präparaten gefunden werden, in denen
das Magenkarzinom im proximalen oder mittleren Drittel lokalisiert war. Am
meisten befallene Lymphknoten fanden sich jedoch bei Tumoren, die den gesamten
Magen mit einbezogen hatten.
-
Die Infiltrationstiefe des Karzinoms schien einen signifikanten Einfluß auf das
Ausmaß der Lymphknotenmetastasierung zu haben.
43
Remine und Priestley erforschten den Zusammenhang zwischen der Lokalisation
befallener Lymphknoten und der Überlebenschance und berichteten 1953 über ihre
Resultate (Tab. 11).
Auffallend war, dass in der Gruppe der 5-Jahres-Überlebenden nur 6% betroffene
subpylorische Lymphknoten hatten, während in der Gruppe der früher Verstorbenen
71% betroffene subpylorische Lymphknoten aufwiesen.
Tabelle 11. Abhängigkeit der Überlebenschance von der Lokalisation befallener Lymphknoten.
[229]
kleine Kurvatur
betroffene LK (%) bei 5Jahres-Überlebenden
65
betroffene LK (%) bei nach 1 Jahr
Verstorbenen
38
große Kurvatur
15
3
beide Kurvaturen
20
59
subpylorisch
6
71
Lokalisation
Fly et al. befaßten sich 1956 mit dem Thema der Beziehung zwischen dem
Lymphknotenbefall und der Lokalisation des Magenkarzinoms. Ihre Ergebnisse
deuteten auf eine Abhängigkeit dieser beiden Parameter hin (Tab. 12). Karzinome der
proximalen Magenhälfte oder solche, die über 80% des Magens befielen, gingen mit
einer höheren Anzahl betroffener Lymphknoten einher als Karzinome der distalen
Magenhälfte.
44
Tabelle 12. Abhängigkeit des Lymphknotenbefalls von der Lokalisation des Magenkarzinoms
.[aus 82]
Lokalisation des
Karzinoms im Magen
Gesamt
Milzhilus
Fälle
n
20
betroffene LK
%
75
Fälle
n
6
betroffene LK
%
30
proximale Hälfte
66
85
25
38
> 80 % betroffen
16
88
6
38
distale Hälfte
Aus den beiden zuletzt erwähnten Studien schloß man, mehr Gewicht auf die
Entfernung der regionalen Lymphknoten legen zu müssen.
Unter „radikaler subtotaler Gastrektomie“ bei distalen malignen Magenläsionen
verstand man von nun an die Resektion des Magens zu 80-85% sowie des gesamten
Omentums und der Milz mit ihren hilären Lymphknoten. Außerdem verlangte die
Methode die Mitentfernung des proximalen Teils des Duodenums und aller
benachbarter Lymphknoten um den Pankreaskopf herum sowie der subpylorischen und
superioren retropankreatischen Lymphknoten, gefolgt von den Lymphknoten entlang
der A. hepatis bis hin zu denen um den Truncus coeliacus herum.
Anhand ihrer Daten bestätigten Remine et al., dass sowohl die Operationsmortalität als
auch die 5-Jahresüberlebensrate bei positivem Lymphknotenbefall beeinflußt wurden
(Abb. 12) [230].
Die
Operationsmortalität
war
zwischen
1907
und
1939
bei
vorhandenen
Lymphknotenmetastasen mit 18 % um ca. 4 % höher als ohne Lymphknotenbefall. Sie
konnte in den Jahren 1940-1959 auf 8,9 % gesenkt werden und lag dann nur noch um 1
% höher als ohne Lymphknotenbefall.
45
18
20
13,8
15
8,9
7,9
Op-Mortalität (%) 10
5
0
1907-1939
1940-1959
Jahre
pos. Lymphknotenbefall
neg. Lymphknotenbefall
Abbildung 12. Operationsmortalität in Abhängigkeit von positivem bzw. negativem
Lymphknotenbefall [aus 230]
46
2.4. Die „gastrectomie totale de principe“
Die französischen Chirurgen Lefèvre und Lortat-Jacob stellten 1950 die Forderung nach
der „gastrectomie totale de principe“ auf, hinter der sich der Grundsatz verbarg, in
jedem Fall von Magenkarzinom eine Gastrektomie als prinzipielle Gastrektomie
auszuführen. Sie kehrten damit dem von vielen Chirurgen vertretenen Prinzip den
Rücken, nur bei völligem Befall des Magens die Gastrektomie anzuwenden
(„gastrectomie totale de nécessité“) und fanden viele Anhänger, aber auch Gegner
[102]. Lefèvre und Lortat-Jacob sahen ihre Vorgehensweise aufgrund einer in der
Literatur bestätigten abnehmenden Letalität nach Gastrektomie berechtigt [176, 178].
Ihr Grundgedanke bestand darin, durch erhöhte Radikalität die Anzahl lokaler Rezidive
zu senken und damit die Überlebensraten zu verbessern [53].
47
3. Phase der Systematisierung und Präzisierung
Aus der Erkenntnis, dass die Prognose des Magenkarzinoms bedeutend von der
Infiltrationstiefe des Tumors sowie dem Vorhandensein bzw. der Abwesenheit von
Lymphknotenmetastasen beeinflußt wurde, resultierte in den sechziger und siebziger
Jahren der Gedanke an eine stadienorientierte Chirurgie [145, 230]. Dieser entstand im
wesentlichen auf dem Boden des in etwa zur gleichen Zeit eingeführten und fortan für
das Magenkarzinom weiterentwickelten TNM-Systems und der Laurén-Klassifikation
[169]. Nur durch eine einheitliche, reproduzierbare Stadieneinteilung konnten sich
Vergleiche von Therapieergebnissen anstellen lassen, adäquate Therapiemaßnahmen
ergriffen und prognostische Schlüsse hinsichtlich des Krankheitsverlaufes gezogen
werden.
3.1. Klassifizierungssysteme
3.1.1. Laurén-Klassifikation des Magenkarzinoms
Die Klassifikation nach Laurén unterscheidet zwei verschiedene Typen des
Magenkarzinoms aufgrund morphologischer Kriterien:
1. den Intestinaltyp, der durchweg scharf gegen die Umgebung abgegrenzt ist. Er bildet
Drüsen aus Zylinderepithel, das dem intestinalen Epithel gleicht und Schleim
produziert.
2. den diffusen Typ, bei dem es sich um entdifferenzierte Adenokarzinome, um
Tumoren mit erheblicher Zelldissoziation oder um Siegelzellkarzinome handelt, die
jeweils unscharf zur Umgebung abgegrenzt sind [169].
48
3.1.2. TNM-System beim Magenkarzinom
T-Primärtumor
TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 Kein Anhalt für Primärtumor
Tis Carcinoma in situ: intraepithelialer Tumor ohne Infiltration der Lamina propia
T1 Tumor infiltriert Lamina propria oder Submucosa
T2 Tumor infiltriert Muscularis propria oder Subserosa
T3 Tumor penetriert Serosa (viscerales Peritoneum), infiltriert aber nicht benachbarte
Strukturen
T4 Tumor infiltriert benachbarte Strukturen
N-Regionäre Lymphknoten
NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1 Metastasen in perigastrischen Lymphknoten weniger als 3 cm vom Rand des
Primärtumors
N2 Metastasen in perigastrischen Lymphknoten weiter als 3 cm vom Rand des
Primärtumors oder in Lymphknoten entlang den Aa.gastrica sinistra, hepatica
communis, lienalis oder coeliaca
M-Fernmetastasen
MX Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen
3.1.3. UICC-Stadieneinteilung beim Magenkarzinom
Tabelle 13. UICC-Stadieneinteilung beim Magenkarzinom
(p) M0
(p) M1
(p) N0
(p) N1
(p) N2
(p) T1
IA
IB
II
IV
(p) T2
IB
II
IIIA
IV
(p) T3
II
IIIA
IIIB
IV
(p) T4
IIIA
IIIB
IV
IV
49
3.2. Therapeutische Konsequenz des Staging und Typing:
Gastrektomie „de principe“oder Gastrektomie „de nécessité“?
Diese
Frage
zog
sich
aufgrund
von
Unsicherheiten
hinsichtlich
der
Ausbreitungsgrenzen des Primärtumors und der Erfassung von Lymphknotenmetastasen
seit der durch Lefèvre und Lortat-Jacob 1950 gestellten Forderung der Gastrektomie „de
principe“ durch mehrere Jahrzehnte und teilte die Chirurgen der ganzen Welt in zwei
Gruppen auf.
Im folgenden sollen die beiden verschiedenen Standpunkte wiedergegeben werden.
Dabei handelt es sich lediglich um Argumente der einen oder anderen Seite. Beweise
konnten mangels prospektiver, randomisierter Studien von den Vertretern beider
Gruppen kaum erbracht werden und die Ergebnisse, die zur Verteidigung der eigenen
Ansicht herangezogen wurden, waren zwangsläufig durch die Bevorzugung der
jeweiligen Methode beeinflußt.
Abbildung 13. Gastrectomie de principe und Gastrectomie de nécessité [aus 218]
50
3.2.1. Die Vertreter der Gastrektomie „de nécessité“
Die Vertreter der Gastrektomie „de nécessité“ waren der Ansicht, dass es einen
Regeleingriff, eine „Standardoperation“, nicht geben konnte, da „das“ Magenkarzinom
an sich nicht existierte. Es existierten in ihren Augen nur verschiedene pathohistologische und klinische Formen des Magenkarzinoms, die einer individuelleren,
stadienorientierten Behandlung bedurften [23, 121].
Neben dem präoperativen Staging spielte die Kenntnis der Histomorphologie des
Magenkarzinoms
seit
der
durch
Laurén
1964
eingeführten
histologischen
Tumorklassifikation eine immer bedeutendere Rolle in der Wahl der chirurgischen
Therapiemethode. Entscheidend für die richtige Wahl war demnach die durch
verschiedene histologische Beobachtungen an Tumorresektaten gewonnene Kenntnis
der vom jeweiligen Tumortyp abhängigen unterschiedlichen Tumorausbreitung.
Während sich der Intestinaltyp und der auf die Mukosa und Submukosa begrenzte
diffuse Typ nur wenige mm jenseits der makroskopisch erkennbaren Tumorgrenze
ausbreiteten, ließen sich beim fortgeschrittenen diffusen Karzinom in makroskopisch
unauffälliger Tumorwand mehrere cm weit vom makroskopischen Tumorrand entfernt
noch Tumorzellverbände histologisch nachweisen [119]. So wurden orale und aborale
Sicherheitsabstände für die distale Magenresektion formuliert, die den unterschiedlichen
histomorphologischen Befunden nach Laurén gerecht werden sollten (Tabelle 14). Man
resezierte den Primärtumor mit dem notwendigen Sicherheitsabstand, jedoch ohne
Mitentfernung unauffälliger Lymphknoten.
Dabei stand außer Frage, dass die Gastrektomie bei Tumoren des oberen Magendrittels
und bei Karzinomen vom diffusen Typ aller Magenabschnitte Mittel der Wahl war, um
die peritumoralen Sicherheitszonen einhalten zu können [218].
Die Gastrektomie „de principe“ wurde nur in Fällen von Magenkarzinomen des unteren
und bei einem Teil von Karzinomen des mittleren Drittels, denen vom intestinalen Typ,
abgelehnt [277]. Hauptargumente gegen die Gastrektomie „de principe“ waren die mit
ihr einhergehende höhere Operationsmortalität sowie die schlechtere Lebensqualität, die
durch einen Restmagen eher garantiert werden konnte [113, 163, 281].
51
Tabelle 14. Peritumorale Sicherheitszonen in cm. [aus 113* , 121**]
Autoren
Jahr
intestinaler
Typ/oral
intestinaler
Typ/aboral
diffuser
Typ/
oral
10
diffuser
Typ/
aboral
2
Baumgartl et al.*
1969
4
2
Junginger et al*
1980
5
Allgöwer, Neff*
1982
5
3
10
10
Kümmerle*
1982
6-8
6-8
>10
>10
Peiper, Castrup*
1982
5
3
>8
>8
Herfarth*
1983
6
6
>6
>6
Kieler Klinik*
1983
6-8
6-8
10
10
Hermanek**
1989
>4-5
5
>8-10
3.2.2. Die Vertreter der Gastrektomie „de principe“
Die Vertreter der Gastrektomie „de principe“ wollten diese nicht als das Nonplusultra in
der Behandlung des Magenkarzinoms sehen, erklärten sie jedoch in Fällen, in denen
eine radikalere Vorgehensweise zu einer Verbesserung der Gesamtergebnisse führen
konnte, als indiziert [190, 191, 220]. Diese Situation war bei Tumoren des Stadiums T12 N0-1 M0 im Bereich der distalen Magenhälfte gegeben [218]. Immer wieder
beschriebene locoregionäre Rezidive nach distaler Magenresektion unterstützten die
Annahme, dass die Radikalität bei der partiellen Magenresektion häufig unzureichend
war (Tab. 15). Nach den 1984 von der British Stomach Cancer Study Group
publizierten Untersuchungen wurde die 5-Jahresüberlebensrate nach subtotaler
Magenresektion durch mangelnde Radikalität, die durch tumorbefallene Schnittränder
bewiesen wurde, von 20 auf 10% gesenkt [43]. Auch Bozzetti konnte in 7,3% der Fälle
positive Schnittränder feststellen [35].
Größere Radikalität war außerdem im Zusammenhang mit der Lymphadenektomie, v.a.
im Bereich des Milzhilus, notwendig. Die vollständige Exstirpation aller Lymphknoten
war nach Meinung der Vertreter der Gastrektomie „de principe“ nur durch die
Gastrektomie garantiert. Zusätzlich sollten die Milz und das große und kleine Netz
entfernt werden.
52
Im Gegensatz zu den Befürwortern der Gastrektomie „de nécessité“ schätzte man die
Letalität sowie die funktionellen Ergebnisse aufgrund eigener positiver Erfahrungen als
vertretbar ein [220].
Tabelle 15. Lokale Rezidive nach subtotalen aboralen Resektionen wegen eines
Magenkarzinoms. [aus 220]
Autoren
Rezidiv im Magenstumpf
Kuru (1943; 1952)
49,0%
Rezidiv der perigastrischen
Lymphknoten
21,7%
McNeer (1958)
62,2%
25,7%
Hamaguchi (1959)
65,4%
19,2%
Inuzuka (1960)
45,5%
13,6%
Berne (1961)
78,6%
10,7%
Schreiber (1964)
65,9%
34,1%
Koga (1969)
64,5%
22,5%
53
3.2.3. Resultate
3.2.3.1. Resektionsraten
Tabelle 16. Resektionsraten zwischen 1965 und 1993 – Sammelstatistik
verschiedener Operateure
Autor
Zeitraum
Keller u. Kinsey*
1965
Resektionsrate
(%)
38,7
Gilbertsen [96]
1969
45,6
Nielsen*
1974
50,0
Inberg [135]
1975
31,0
Kenter u. Zwaveling*
1975
54,0
Cassell u.Robinson*
1976
45,7
Svennevig u. Nysted*
1976
45,0
Gall u. Hermanek [87]
1969-1977
60,8
Costello*
1977
66,4
Pichlmayr [219]
1968-1978
71,9
Häring [1994]
1969-1980
55,5
Adashek*
1979
44,0
Gall u. Hermanek [87]
1978-1982
75,9
Stewart*
1982
39,0
Nelson u. Collier*
1982
56,0
Yap*
1982
50,5
Meyer [192]
1979-1983
75,9
Diehl [62]
1983
58,0
Nagata et al.*
1983
77,7
Häring [108]
1981-1985
75,9
Günther [101]
1981-1985
70,0
Roukos [239]
1979-1986
72,7
Armstrong u. Dent*
1986
45,3
Viste [287]
1988
65,0
Mitsudomi [199]
1989
84,6
54
Meyer [194]
1984-1990
79,5
Gebhardt [92]
1985-1990
71,0
Böttcher [27]
1982-1991
88,3
Siewert [250]
1986-1989
82,7
Häring [108]
1986-1993
87,0
Nürnberger [212]
1988-1993
82,0
[* aus 42]
Im Laufe der letzten dreißig Jahre ist es zu einer deutlichen Zunahme der Resektionsrate
gekommen. Diese lag in den sechziger und siebziger Jahren bei ca. 50%, nahm in den
achtziger Jahren auf über 60% zu und konnte in den neunziger Jahren mit
durchschnittlichen Werten über 80% noch gesteigert werden (Tab. 16).
55
3.2.3.2. Operationsmortalität und 5-Jahres-Überlebensraten
3.2.3.2.1. Gastrektomie
Tabelle 17. Operationsmortalitätsraten nach der Gastrektomie zwischen
1968 und 1995 – Sammelstatistik verschiedener Operateure.
Autor
Zeitraum
Pichlmayr [220]
1968-1971
Operationsmortalität
(%)
18,2
Pichlmayr [220]
1972-1975
13,9
Pichlmayr [220]
1976-1977
6,3
Häring [108]
1969-1980
27,0
Gall [87]
1969-1977
22,5
Diehl [62]
1970-1980
7,0
Gall [87]
1978-1982
11,5
Bittner [23]
1982-1987
2,4
Häring [108]
1981-1985
15,1
Häring [108]
1986
1,5
Bittner [23]
1969-1987
9,3
Roukos [239]
1979-1986
8,9
Braga [40]
1980-1991
2,8
Gouzi [97]
1988
1,3
Meyer [192]
1968-1988
7,9
Bozetti [37]
1992
4,7
Msika [205]
1984-1995
7,9
Deguili [58]
1994-1995
4,5
56
Tabelle 18. 5-Jahres-Überlebensraten nach Gastrektomie zwischen 1964 und 1990
– Sammelstatistik verschiedener Operateure.
Autor
Zeitraum
Hartmann [277]
1964
5-Jahres-Überlebensrate
(%)
8,0
ReMine [277]
1966
9,9
Mouchet [132]
1967
13,0
Maki [181]
1969
7,7
Giuli [132]
1972
33,0
Öhmann [277]
1972
8,0
Cohn [42]
1963-1973
18,0
Maillet [132]
1977
17,0
Gall [87]
1969-1977
29,7
Schwemmle [277]
1975
15,9
Lortat-Jacob [178]
1975
33,3
Guivarch [277]
1976
17,0
Cassell [42]
1976
8,0
Diehl [62]
1970-1980
13,0
Pichlmayr [37]
1979
37,0
Cohn [42]
1973-1983
33,0
Gall [87]
1978-1983
41,7
Meyer [37]
1968-1990
36,2
57
3.2.3.2.2. Subtotale Magenresektion
Tabelle 19. Operationsmortalitätsraten nach der subtotalen Magenresektion
zwischen 1956 und 1995 – Sammelstatistik verschiedener Operateure.
Autor
Zeitraum
Schwemmle [277]
1956-1973
Operationsmortalität
(%)
9,7
Maki [181]
1961-1967
2,1
Gall [87]
1969-1977
11,3
Pichlmayr [220]
1968-1978
12,6
McNeer [37]
1974
18,8
Lortat-Jacob [37]
1975
16,8
Peiper [218]
1978
13,5
Pichlmayr [37]
1979
14,2
Häring [108]
1969-1980
14,7
Diehl [62]
1970-1980
4,0
Bittner [23]
1969-1987
7,8
Gall u. Hermanek [87]
1978-1982
3,2
Roukos [239]
1979-1986
3,2
Häring [108]
1980-1985
13,7
Häring [108]
1986
4,2
Gouzi [97]
1988
3,2
Meyer [37]
1989
10,1
Braga [40]
1980-1991
1,1
Bozzetti [37]
1992
1,9
Deguili [58]
1994-1995
1,3
58
Tabelle 20. 5-Jahres-Überlebensraten nach subtotaler Magenresektion
zwischen 1956 und 1990 – Sammelstatistik verschiedener Operateure.
Autor
Zeitraum
Mouchet [132]
1967
5-Jahres-Überlebensrate
(%)
30,0
Schwemmle [277]
1956-1973
32,8
Giuli [132]
1972
20,0
Maillet [132]
1977
25,0
Diehl [62]
1970-1980
33,0
Bittner [23]
1969-1982
15,0
Hollender [132]
1983
26,0
Meyer [37]
1969-1990
34,5
Ziel der Auflistung der obigen Daten ist es nicht, einen Vergleich der subtotalen
Magenresektion mit der Gastrektomie anzustellen, um die Effektivität der einen oder
anderen Methode zu unterstreichen. Eine Wertung der Ergebnisse der subtotalen
Magenresektion gegenüber der Gastrektomie ist auf diese Weise nicht möglich. Hierzu
wären größere randomisierte Studien mit gleichen Ausgangsbedingungen, v.a.
hinsichtlich des Tumorstadiums, notwendig, die jedoch fehlen. Allein eine Entwicklung
der
prognosebestimmenden
Parameter
Operationsmortalität
und
5-Jahres-
Überlebensrate im Laufe der letzten 30 Jahre ist den Tabellen zu entnehmen. Demnach
haben die Operationsmortalitätsraten sowohl bei der subtotalen Magenresektion als
auch bei der Gastrektomie abgenommen und die 5-Jahres-Überlebensraten konnten bei
beiden Verfahren verbessert werden.
59
1.2.3.3.
Postoperative Komplikationen und Todesursachen
3.2.3.3.1. Vergleich der Komplikationsraten nach subtotaler Magenresektion und
Gastrektomie
Wie aus der Zusammenstellung der in Tabelle 21 aufgeführten Studien hervorgeht ist
die Gastrektomie heutzutage immer noch mit um ca. 10 bis 15% höheren
Komplikationsraten verbunden als die subtotale Magenresektion.
Tabelle 21. Komplikationsrate nach subtotaler distaler Gastrektomie und totaler Gastrektomie
Autor
Zeitraum
Komplikationsrate (%)
Yan u. Brooks [298] 1958-1982
distale subtotale
Gastrektomie
22,8
totale Gastrektomie
34,0
Viste [287]
1982-1984
19,0
38,0
Böttcher [27]
1986-1989
19,9
30,0
Mendes de Almeida 1980-1991
[189]
Braga [40]
1980-1991
6,5
23,3
19,0
22,4
3.2.3.3.2. Welche Komplikationen stehen im Vordergrund?
Auch
in
den
sechziger
und
siebziger
Jahren
hatte
die
Insuffizienz
der
oesophagojejunalen Anastomose den größten Anteil an der Letalität nach der
Gastrektomie [203, 215]. Dies wird u.a. aus den von Peiper und Siewert
zusammengestellten Zahlen verschiedener Autoren deutlich. Hiernach kam es bei
durchschnittlich 17,4% aller Rekonstruktionen zu einer Nahtinsuffizienz, die in 42,6%
der Fälle die Todesursache darstellte [217].
In
den
folgenden
zwei
Jahrzehnten
konnte
die
Komplikationsrate
der
Anastomoseninsuffizienz zunehmend gesenkt werden (Tab. 22). Zwischen 1980 und
1987 betrug sie z.B. an der chirurgischen Universitätsklinik Köln 7,6% und an der
60
chirurgischen
Universitätsklinik
Mainz
6,5%.
[147].
In
der
deutschen
Magenkarzinomstudie 1992 wurde in 7,2% der Fälle eine Anastomoseninsuffizienz im
Bereich der Oesophagojejunostomie festgestellt. Dietl und Rumpf berichteten von 5,5%
und Braga und Mitarbeiter von 4,9% [40, 63, 234].
Tabelle 22. Insuffizienz der oesophagojejunalen Anastomose nach Gastrektomie
– Zusammenstellung der Ergebnisse einiger Kliniken im Zeitverlauf.
Klinik
Zeitraum
Proximale Anastomoseninsuff.
(%)
Med. Hochschule Hannover
[219]
Chirurg. Uniklinik Köln
[147]
Chirurg. Uniklinik Mainz
[147]
Deutsche MagencarcinomStudie [27]
Städtische Kliniken Fulda
[63]
Chirurg. Uniklinik Milan
[40]
1968-1973
4,8
1974-1978
12,1
1978-1983
12,5
1984-1989
3,6
1980-1987
7,6
1980-1987
6,5
1986-1989
7,2
1984-1994
5,5
1980-1991
4,9
Weitere ernst zu nehmende Komplikationen waren und sind bis heute kardiopulmonale
Störungen [27] sowie intraabdominelle Abszesse [27, 40, 63].
61
3.2.4. Indikation zur Gastrektomie bzw subtotalen Magenresektion:
Aktueller Stand
Entsprechend den 1995 verabschiedeten Richtlinien zur multimodalen Therapie des
Magenkarzinoms durch die 3 Arbeitsgemeinschaften der Deutschen Krebsgesellschaft
(CAO, AIO und ARO) erfordert die chirurgische Therapie eine Einhaltung eines
adäquaten Sicherheitsabstandes von 5 bzw. 8 cm in situ. Die Entscheidung für die
Gastrektomie oder die subtotale Resektion wird von der Tumorlokalisation, dem
histomorphologischen Typ und der individuellen Risikobeurteilung abhängig gemacht.
Dabei ist beim diffusen Typ in der Regel die Indikation für die Gastrektomie gegeben.
Solange ein oraler Sicherheitsabstand von 5 cm gewährleistet bleibt sind die subtotale
Resektion und die Gastrektomie bei Karzinomen des intestinalen Typs im unteren und
mittleren Magendrittel als gleichwertig anzusehen [148].
3.2.5. Magenersatz: Bevorzugte Rekonstruktionsverfahren
Nach einer Umfrage von Kieninger und Koslowski wurden 1982 in deutschen Kliniken
vorzugsweise folgende drei Rekonstruktionsverfahren verwendet [152]:
das Jejunuminterponat nach Longmire-Gütgemann (31,8%), die Roux-Y-Schlinge
(30,3%) und die termino-laterale Ösophagojejunostomie nach Schloffer-Graham
(27,2%)
(Abb.14 a-c).
Abb. 14a) Longmire-Gütgemann
b) Roux-Y
62
c) Schloffer-Graham
Die Jejunuminterposition trat jedoch in den folgenden Jahren immer mehr zugunsten
der Oesophagojejunostomie in den Hintergrund. Ein Großteil der Chirurgen zieht seit
Ende der achtziger Jahre die Roux-Y-Rekonstruktion der Jejunuminterposition nach der
Gastrektomie vor [118, 172, 208, 282]. 1988 ergaben die Ergebnisse einer europäischen
Multicenterstudie, dass die Roux-Y-Methode an 56 von 62 Kliniken (90%) angewendet
wurde, davon in 34 Kliniken (55%) sogar ausschließlich [115].
Die Jejunuminterposition fand hingegen in 25 von 62 Kliniken (40%) Anwendung,
davon ausschließliche nur an einer Klinik (2%). Der Grund ist die Tatsache, dass sie
technisch schwieriger und, wie aus einer neueren Studie bekannt wurde, auf längere
Sicht noch nicht einmal für den Patienten gewinnbringender ist [84]. Sie verlangt eine
Anastomose mehr als die Roux-Y-Methode und birgt zudem die Gefahr einer
Minderdurchblutung des jejunalen Segmentes in sich. Zwei Risiken für unerwünschte
Komplikationen, denen man mit der Oesophagojejunostomie aus dem Wege gehen
kann.
Immer mehr Popularität gewann auch seit ihrer Erstbeschreibung im Jahre 1973 die
Oesophago-Jejunoplicatio (Abb.) [115, 247, 270]. Dabei steht heutzutage weniger die
Refluxprävention im Vordergrund der Argumentation als vielmehr der Vorteil der
Sicherung der oesophago-jejunalen Anastomose durch die Jejunummanschette. Über
eine Kombination der Roux-Y-Rekonstruktion mit dem sogenannten Pouch liegen
positive Ergebnisse einer randomisierten Studie aus Japan vor [209].
63
3.3. Lebensqualität nach Magenresektion
Operationsletalität, Morbidität und 5-Jahresüberlebensraten sind die entscheidenden
Prognosefaktoren in der chirurgischen Behandlung des Magenkarzinoms. Nachdem in
den letzten Jahren die technischen Probleme weitgehend gelöst und die Letalität und
Morbidität, v.a. auch bei der Gastrektomie, auf kaum zu verbessernde Werte gesenkt
werden konnten, gilt einem weiteren Beurteilungskriterium bei der Suche nach einer
geeigneten
Behandlungsmethode
vermehrtes
Interesse,
der
postoperativen
Lebensqualität. Ziel eines jeden Chirurgen muß es sein, die eventuell kurze
verbleibende Zeit des Patienten so erträglich wie möglich zu gestalten. Eine einheitliche
Definition des Begriffes der „Lebensqualität“ existiert bisher nicht. Er umfaßt eine
Vielzahl von Aspekten, die man durch verschiedene Meßmethoden zu bestimmen
versuchte [73, 123, 299].
3.3.1. Subtotale Magenresektion versus Gastrektomie
Die subtotale Magenresektion und die Gastrektomie zeigen bei der kurativen Resektion
des Magenkarzinoms unter Beachtung der Radikalitätsprinzipien mittlerweile keine
prognostischen Unterschiede mehr [37, 233]. Um so bedeutsamer ist der Faktor der
Lebensqualität zur Bestimmung des Erfolges der operativen Eingriffe. Dabei wird die
subtotale Magenresektion weitläufig als die physiologischere Verfahrensweise
angesehen, unterstützt durch postoperative Gastrektomiebefunde wie DumpingSyndrom, postprandiale Blähungen oder Schmerzen und fehlendes Hungergefühl [59,
291]. In einigen neueren Studien wurde nun versucht, diese Beschwerden zu
objektivieren und mit Hilfe verschiedener Scores einen Vergleich der Lebensqualität
nach subtotaler Resektion und Gastrektomie anzustellen [45, 141, 235, 262].
64
3.3.1.1. Studienergebnisse
Die Resultate bisheriger Studien differieren sehr. Buhl und Mitarbeiter schlossen 1995
aus ihren Untersuchungen, dass sich die Lebensqualität hinsichtlich funktioneller und
psychosozialer Parameter nach Gastrektomie mit Pouchrekonstruktion und nach
subtotaler Magenresektion nicht unterscheidet [45].
Hingegen kam man in einer anderen Studie anhand von drei standardisierten
Fragebögen (Beschwerdeliste nach von Zerssen, Fragebogen zur Belastung von
Krebspatienten, Fragen zur Lebenszufriedenheit) zu dem Ergebnis, dass die Patienten
nach subtotaler Magenresektion signifikant mehr Beschwerden hatten und allgemein
unzufriedener, v.a. mit der Funktion des Verdauungstraktes, waren als die Patienten
nach Oesophago-Jejunoplicatio und Pouch-Versorgung [235]. Was die Analyse der
Einzelbeschwerden anbelangt, so traten folgende Symptome signifikant häufiger in der
Gruppe der subtotal Resezierten auf: Rückenschmerzen, Überempfindlichkeit gegen
Kälte und Wärme, Schlaflosigkeit, Sodbrennen und postprandiale Übelkeit. Die
geringere Lebensqualität wurde auf einen vermehrt vorhandenen intestinoösophagealen
Reflux bei inkompetenter Kardia und Billroth-II-Resektion zurückgeführt.
Diese Ergebnissse konnten wiederum in zwei weiteren Studien nicht bestätigt werden
[141, 262]. Anhand des Gastrointestinalen Lebensqualitätsindexes nach Eypasch (1993)
ermittelte Jentschura signifikant bessere Resultate bei Patienten nach subtotaler
Resektion als nach Gastrektomie v.a. was die krankheits- und therapiebezogenen
Symptome sowie den funktionellen Aspekt anbelangte. Keine Unterschiede ließen sich
hinsichtlich des psychosozialen Status zwischen den beiden Patientengruppen
feststellen
[141].
Ebenso
konnte
Svedlund
signifikant
häufiger
auftretende
gastrointestinale Beschwerden bei Patienten mit Gastrektomie als bei denen mit
subtotaler Resektion aufzeigen. Diese ließen sich auch nicht durch eine PouchRekonstruktion nach Gastrektomie verbessern [262].
65
3.3.2. Gastrektomie: Verbesserte Lebensqualität durch die OesophagoJejunoplicatio
Unabhängig von der Art der Passagerekonstruktion bedeutet die Gastrektomie einen
beträchtlichen
Eingriff
in
die
Funktion
des
oberen
Gastrointestinaltraktes.
Hauptauswirkungen sind Gewichtsverluste, die aufgrund von fehlendem Appetit und
Hunger durch eine reduzierte Nahrungsaufnahme begründet sind [38].
Gibt es Unterschiede hinsichtlich der Lebensqualität von gastrektomierten Patienten in
Abhängigkeit vom jeweiligen Rekonstruktionsverfahren (Oesophagojejunostomie oder
Oesophago-Jejunoplicatio)? Mit diesem Thema setzte man sich bisher in einigen
Studien auseinander.
3.3.2.1. Studienergebnisse
Roder et al. (1992) erhoben die Daten von 178 mit Oesophago-Jejunoplicatio mit Pouch
oder mit einfacher Oesophago-Jejunostomie ohne Pouch versorgten Patienten zur
Beurteilung der Lebensqualität anhand von drei bewährten Fragebögen: „allgemeine
körperliche Beschwerden“, „Lebenszufriedenheit“ und „psychosoziale Belastungen“.
Bei der Auswertung ergab sich ein signifikant geringeres Beschwerdebild bei den
Patienten mit Pouch-Versorgung im Vergleich zu denen mit einfacher OesophagoJejunostomie. Der Summenwert der Pouch-Gruppe zeigte sogar keinen signifikanten
Unterschied zu demjenigen einer repräsentativen Stichprobe aus der Bevölkerung. Auch
die Fragen zur Lebenszufriedenheit wurden in der Pouch-Gruppe signifikant positiver
beantwortet. Hinsichtlich der psychosozialen Belastung unterschied sich der
Summenwert zwischen beiden Gruppen nicht signifikant. Auffällig war darüberhinaus,
dass bei der Nachuntersuchung das Körpergewicht der Pouch-Gruppe signifikant
geringer vom nach Broca berechneten Normalgewicht abwich (–2,1 ± 7,7 kg) als in der
Vergleichsgruppe (–7,3 ± 7,8 kg). Die Lebensqualität und der Ernährungszustand
korrelierten also bedeutsam, eine Tatsache, die den Stellenwert der ungehinderten
Nahrungsaufnahme nach totaler Gastrektomie unterstreicht [233].
In einer neueren Studie kam auch die Arbeitsgruppe um Buhl zu dem Schluß, dass die
66
einfache
Ösophagojejunostomie
einen
signifikanten
Nachteil
hinsichtlich
der
Lebensqualität gegenüber der Pouchrekonstruktion hat [45]. Diese Aussage konnte
durch die Ergebnisse von Nakane und Mitarbeitern unterstützt werden, die in einer
randomisierten
Studie
die
einfache
Roux-Y-Rekonstruktion,
die
Roux-Y-
Rekonstruktion mit Pouch und die Jejunuminterposition mit Pouch verglichen [209].
Demnach war die Inzidenz postprandialer Symptome wie Völlegefühl, Übelkeit und
Erbrechen in der Gruppe der Patienten mit Roux-Y-Rekonstruktion und Pouch am
geringsten, die tägliche Nahrungsaufnahme signifikant höher als in den beiden anderen
Gruppen und folglich auch das Körpergewicht am höchsten. Die Resultate deuteten also
darauf hin, dass eine Verbesserung der postoperativen Beschwerden und der
Lebensqualität am besten durch die Roux-Y-Methode mit Pouch erreicht werden
konnte.
67
3.4. Die Bedeutung der Lymphknotendissektion
In über 2/3 der Fälle von resektablem Magenkarzinom mußte von einer positiven
Lymphknotenbeteiligung ausgegangen werden [243, 261]. Lymphknotenmetastasen
waren neben der Serosainfiltration ein vieluntersuchter Faktor, der, wie aus zahlreichen
Studien [50, 187, 198, 292] hervorging, die Resultate der chirurgischen Behandlung des
Magenkarzinoms signifikant beeinflußte (Tab. 23 und Abb. 15).
Tabelle 23. Einfluß regionaler Lymphknotenmetastasen auf die 5-Jahres ÜLR [aus 292]
Gesamtzahl 5-Jahres-Überlebende
(n)
Gesamtzahl an Patienten 242
45
Überlebende
(%)
18,6%
Patienten mit neg. LK
84
32
38,1%
Patienten mit pos. LK
158
13
8,2%
100
73,3
52
5-JahresÜberlebensrate
(%)
43,3
50
33,3
0
n neg.
n1 pos
n2 pos
n3 pos
Lymphknotenbefall
Abb. 15. 5-Jahres-Überlebensrate nach unterschiedlichem Lymphknotenbefall [aus 44]
68
3.4.1. Die systematische Lymphadenektomie
Obwohl die Rolle der Lymphknotendissektion bereits in den vierziger und fünfziger
Jahren erkannt worden war, waren die Resultate nicht überzeugend genug gewesen, um
einer radikaleren Verfahrensweise einen Stellenwert in der operativen Behandlung des
Magenkarzinoms einzuräumen. Dieser wurde erst nach und nach durch die Daten
japanischer Studien deutlich. Über mehr als 2 Jahrzehnte führten japanische Chirurgen
die systematische erweiterte Lymphknotendissektion (SELD) beim Magenkarzinom
durch und unterstrichen anhand ihrer Ergebnisse die Bedeutung der systematischen
Lymphadenektomie für das Erreichen besserer 5-Jahres-Überlebensraten [142, 156,
185, 200, 254, 255].
3.4.1.1. Das japanische Klassifizierungssystem der Lymphknoten des Magens
Bei der Lymphknotensuche stützten sich die Japaner auf die durch die Japanese
Research Society for Gastric Cancer (1981) beschriebene Katalogisierung der
unterschiedlichen Lymphknoten (Abb. 16). Demnach besitzt jeder Lymphknoten eine
Nummer (1-16), ist einer anatomischen Region zugeordnet und entsprechend seiner
Entfernung zum Magen mit anderen Lymphknoten in einer Gruppe zusammengefaßt.
Insgesamt existieren 3 Gruppen (sogen. Kompartments). Kompartment I umfaßt die der
Magenwand am dichtesten anliegenden Lymphknoten mit den Nummern 1-6.
Kompartment II schließt die Lymphknoten mit den Nummern 7-11 ein, während das
Kompartment III die weiter vom Magen entfernten Lymphknoten beinhaltet, die die
Nummern 12-16 tragen.
1 - rechts parakardial
9 - Truncus coeliacus
2 - links parakardial
10 - Milzhilus
3 - kleine Kurvatur
11 - A. lienalis
4 - großeKurvatur
12 - Lig. hepatoduodenale
5 - suprapylorisch
13 - retropankreatisch
6 - subpyorisch
14 - Mesenterialwurzel
7 - A. gastrica sinistra
8 - A. hepatica communis
15 - A. colica media
16. - Aorta abdominalis
Abbildung 16. LK-Klassifizierungssystem / Magen
69
Die Wahl der entsprechenden Lymphknoten bei der Lymphknotendissektion ist
abhängig von der Lokalisation des Primärtumors. Mit dem jeweiligen Sitz des
Primärtumors im oberen, mittleren oder unteren Drittel des Magens können sich die
zugehörigen regionären Lymphabflußbahnen ändern.(Tab. 24).
Tabelle 24. Abhängigkeit der regionalen Lymphknotenstationen von der Lokalisation des
Primärtumors [60]
Lymphknoten
parakardial rechts
Gruppe Antrum
1
Tumor in (Stationen):
Corpus
Kardia
3
1
1
parakardial links
2
3
kleine Kurvatur
3
1
1
1
große Kurvatur
4
1
1
1
suprapylorisch
5
1
1
2
subpylorisch
6
1
1
2
A.gastrica sinistra
7
2
2
2
A.hepatica
8
2
2
2
Truncus coeliacus
9
2
2
2
Milzhilus
10
3
2
2
A.lienalis
11
3
2
2
2
1
communis
Die Magenresektionen beim Magenkarzinom werden anhand des Grades der
Ausdehnung der Lymphknotendissektion in 3 verschiedene Kategorien (R1-, R2-, R3Resektion) eingeteilt (Tab.25). Synonym zu diesen Abkürzungen existieren in der
westlichen Welt mittlerweile zur besseren Abgrenzung gegenüber der Tumorresektion
(R0, R1, R2) häufiger die für den Begriff „Dissektion“ stehenden Abkürzungen D1, D2
und D3.
70
Tabelle 25. Definitionen der R1-, R2- und R3-Resektionen. [198]
Art der Magenresektion
Ausmaß der
Lymphknotendissektion
R1-Resektion
---subtotale Resektion
Lymphknoten 3-6
---proximale Resektion
Lymphknoten 1-4
---totale Resektion
Lymphknoten 1-6
R2-Resektion
---subtotale Resektion
Lymphknoten 3-8
---proximale Resektion
Lymphknoten 1-4,7 und 8
---totale Resektion
Lymphknoten 1-8
R3-Resektion
---subtotale Resektion
alle Lymphknoten, unabhängig von
---proximale Resektion
der Art der Gastrektomie
---totale Resektion
3.4.1.2. Definition der systematisch erweiterten Lymphknotendissektion
In der folgenden Zeit mußte man sich im Zuge der immer häufiger angewendeten SELD
mit der Definition dieses Eingriffes auseinandersetzen. Bisher war das Ausmaß der zu
entfernenden Lymphknoten meist vom Chirurgen bestimmt worden. Dieser orientierte
sich anfänglich häufig an einem durch Soga und Mitarbeiter im Rahmen von 530
Gastrektomien herausgefundenen Mittelwert von 30 Lymphknoten, der auch in etwa
von Siewert und Mitarbeitern 1986 bestätigt wurde. Eine Lymphadenektomie beim
Magenkarzinom konnte nach ihren Ergebnissen dann als ausreichend gelten, wenn
mindestens 28 Lymphknoten zu entfernen waren. Des weiteren stellten sie fest, dass
durch
die
alleinige
Splenektomie
zusätzlich
zur
Lymphadenektomie
keine
bemerkenswerte Verbesserung der Ergebnisse im Sinne der Radikalität erzielt werden
konnte. Bei der sogenannten einfachen Gastrektomie wurden durchschnittlich 26,2 ± 1,9
Lymphknoten entfernt. Die Gastrektomie mit Splenektomie konnte die Anzahl nur auf
29,3 ± 2,3 erhöhen. Allerdings ließ sich ein deutlicher Zugewinn an Radikalität durch
71
die anatomische Linksresektion des Pankreas verzeichnen (39,5 ± 3,6 Lymphknoten)
[248, 254].
Tabelle 26 Präparierbare und befallene Lymphknoten beim Magenkarzinom. [248]
Anzahl der Patienten n = 105
Mittelwert ± SE
Anzahl der pro Patient insgesamt entfernten LK
28,02 ± 1,49
Anzahl der pro Patient insgesamt befallenen LK
9,38 ± 1,11
Anzahl der pro Patient entfernten LK
an der kleinen Kurvatur
14,28 ± 0,97
Anzahl der pro Patient entfernten LK
an der großen Kurvatur
8,06 ± 0,61
Anzahl der pro Patient an sonstigen Lokalisationen
entfernten LK
5,66 ± 0,53
Wagner ermittlelte 1990 in einer Autopsiestudie die Anzahl der regionären
Lymphknoten an den für die Lymphadenektomie beim Magenkarzinom relevanten
Stationen im Oberbauch. Er legte seinen Untersuchungen die von der Japanese Research
Society for Gastric Cancer (JRSGC) beschriebenen Stationen N 1-16 zugrunde und
machte so im Mittel 43 Lymphknoten ausfindig (Tab.27).
Aufgrund der festgestellten großen individuellen Schwankungen hinsichtlich der
Gesamtzahl der Lymphknoten konnte die bisher von vielen Chirurgen praktizierte
Exstirpation von 25 bis 30 Lymphknoten nicht garantieversprechend für eine gründliche
Lymphknotendissektion sein. Die häufig nicht entfernten Lymphknoten mußten, laut
Wagner, vorwiegend den Stationen N7, 8 und N13-16 zugeordnet werden [290].
Diese Erkenntnis führte bei einigen Chirurgen zu der Entscheidung, als SELD nur
diejenigen Operationen zu betrachten, bei denen der Pathologe Lymphknoten vom
Stamm der A.gastrica sinistra (Nr.7), von der A.hepatica communis (Nr.8), der
A.lienalis (Nr.10, 11) und vom Truncus coeliacus (Nr.9) identifizieren konnte [88].
.
72
Tabelle 27. Normalwerte der Lymphknoten im Oberbauch. [290]
Stations-Nr. Ort
insgesamt
Mittelwert minimal maximal
parakardial rechts
2,2
0
4
parakardial links
2,0
0
5
kleine Kurvatur
4,5
0
14
große Kurvatur
1,2
0
7
suprapylorisch
2,2
0
8
infrapylorisch
2,7
0
8
A.gastrica sin.
A.hepatica comm.
Truncus coeliacus
4,6
4,2
1
0
11
15
Milzhilus
2,2
0
6
A.lienalis
2,0
0
9
Lig.hepatoduodenale
5,5
2
12
retropankreatisch
4,7
0
11
A., V.mesenterica
superior
A.colica media
2,0
0,3
0
0
7
4
paraaortal
2,5
0
8
paraoesophageal,
kaudal
N1-16
2,2
43
0
25
6
64
N1-110
45
25
67
N1-11
27
17
44
73
3.4.1.3. Zur Frage der erhöhten Morbidität und Mortalität
durch die SELD - Studienergebnisse
Trotz der in der japanischen Literatur berichteten beeindruckenden Resultate bestanden
in den westlichen Ländern weiterhin lange Zeit erhebliche Einwände gegen die SELD
[18, 20, 146]. Ein 1988 ermittelter Prozentsatz an systematischen Lymphadenektomien
in Europa von nur 27% verdeutlichte die zögernde Akzeptanz der Methode [115]. Man
befürchtete durch die Erweiterung des Eingriffes vor allem einen Anstieg der Morbidität
und Mortalität. Diese Bedenken wurden anhand der Ergebnisse einiger prospektiver
Studien bestätigt (Tab. 28) [31, 56, 61, 232].
Eine erste randomisierte Studie, die die Auswirkungen der SELD auf die Morbidität und
Mortalität untersuchen sollte, führten Dent und Mitarbeiter durch [61]. Sie stellten eine
signifikant höhere Morbidität nach D2-Resektionen im Vergleich zu D1-Resektionen
fest, die auch nicht durch eine eventuell bessere 5-Jahresüberlebensrate zugunsten der
D2-Resektion ausgeglichen werden konnte. Aus diesem Grunde schlugen die Autoren
vor, die D2-Resektion nicht außerhalb kontrollierter klinischer Studien durchzuführen.
Die Studie von Dent et al. stieß jedoch aufgrund einer zu geringen Zahl an Patienten
und niedrigen Operationsfrequenz auf starke Kritik. So versuchte man 1989 in einer
niederländischen Studie bessere Ausgangsbedingungen zu schaffen [30]. Auch hier
lautete die Fragestellung: Geht die D2-Resektion mit einer erhöhten Morbidität und
Mortalität als die D1-Resektion einher? Man schuf standardisierte Vorgehensweisen in
jeder Gruppe, indem die Chirurgen von einem erfahrenen japanischen Chirurgen in die
Technik der D2-Resektion eingewiesen und auch während der anschließenden
studienrelevanten Operationen kontrolliert wurden. Die ersten veröffentlichten Resultate
zeigten zwar einen längeren postoperativen Krankenhausaufenthalt in der D2-Gruppe,
jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (D1 und D2)
hinsichtlich der Komplikationen und der postoperativen Mortalität. Sie ließen somit
keine negative Beeinflussung der D2-Resektion auf den postoperativen Verlauf
vermuten.
In
der
folgenden
Zeit
zeichnete
sich
aber
eine
höhere
Operationsmortalitätsrate nach D2- als nach D1-Resektionen ab (10% vs.4%). Zudem
waren nach D2-Resektionen, anders
als
74
1992 bekanntgegeben, doch mehr
Komplikationen (43% vs.25%) und längere Krankenhausaufenthalte (25 vs.18 Tage) zu
vermerken [31]. Die Autoren mußten infolgedessen aus ihren Daten schließen, dass die
D2-Resektion bei westlichen Patienten keine standardisierte Anwendung finden sollte.
Sie befanden sich damit im Einklang mit Cuschieri und Mitarbeitern, die in ihrer Studie
zu
vergleichbaren
Ergebnissen
gekommen
waren.
Bei
ihnen
lag
die
Operationsmortalität in der D2-Gruppe bei 13% und in der D1-Gruppe bei 6,5%.
Ebenso zeigte sich mit 46% gegenüber 28% eine signifikant höhere Morbiditätsrate
unter den D2-resezierten Patienten, deren postoperativer Krankenhausaufenthalt sich
zudem durchschnittlich länger gestaltete [56].
Im Gegensatz zu den oben berichteten Resultaten standen die Ergebnisse einiger im
etwa gleichen Zeitraum stattgefundener Studien (Tab. 28) [58, 74, 250, 253].
Smith und Mitarbeiter setzten sich ebenfalls bei ihrer zwischen 1985 und 1989
prospektiv durchgeführten Studie den Vergleich der Morbiditäten und Mortalitäten bei
radikaler und weniger radikaler Lymphadenektomie zum Ziel. Sie stellten in bezug auf
die Morbidität keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen fest
(Tab. 28). Ebenso zeigte sich bei den Patienten, bei denen eine radikale
Lymphadenektomie
durchgeführt
wurde,
keine
signifikant
höhere
Operationsmortalitätsrate [253].
Diese Resultate wurden von den Mitgliedern der Deutschen MagenkarzinomStudiengruppe 1993 bestätigt. In der zwischen 1986 und 1989 gelaufenen prospektiven
Multicenter-Studie waren bei insgesamt 1654 resezierten Patienten keine Unterschiede
bezüglich der Morbiditäts- und Mortalitätsraten zwischen der Gruppe mit StandardLymphknotendissektion
und
derjenigen
mit
radikaler
Lymphknotendissektion
aufgetreten [250].
Desweiteren zeigten sich in einer italienischen multizentrischen Studie besonders
niedrige Morbiditäts- und Mortalitätsraten nach D2-Resektionen, die vergleichbar
waren mit den in der japanischen Literatur berichteten Resultaten und Anlaß für eine
Empfehlung
der
systematischen
Lymphknotendissektion
gaben.
Die
Operationsmortalität lag bei der Gastrektomie mit 4,5% ein wenig höher als bei der
distalen Gastrektomie (1,3%). Zu postoperativen Komplikationen kam es in 20,3 % der
Fälle [58].
75
Tabelle 28. Vergleich der Morbititäts- und Mortalitätsraten nach R1- und R2Lymphadenektomie - Zusammenstellung einiger wichtiger europäischer Studien.
Autor
Patientenanzahl (n) Morbidität (%)
Mortalität (%)
D1
D2
D1
D2
D1
D2
Dent [61]
22
21
---
---
---
---
Smith [253]
62
123
35,0
44,0
0
1,1
GGCS *[250]
558
1096
29,0
30,6
5,2
5,0
Bonenkamp [31]
380
331
25,0
43,0
4,0
10,0
Cuschieri [56]
200
200
28,0
46,0
6,5
13,0
Deguili [58]
---
118
---
20,3
---
2,5
* German Gastric Cancer Study Group
3.4.1.4. 5-Jahres-Überlebensraten nach SELD
Ziel der erweiterten Lymphadenektomie war eine Steigerung der R0-Resektionen sowie
das Erreichen eines lymphogenen Sicherheitsabstandes von resezierten tumorbefallenen
zu nicht resezierten tumorfreien Lymphknoten des Kompartments III. Daraus folgernd
war eine Prognoseverbesserung in einer einzigen Untergruppe zu erwarten, und zwar in
derjenigen, die einen ausschließlichen Lymphknotenbefall des Kompartments I zeigte.
Diese wurde tatsächlich durch prospektive Studien [28, 88, 138, 149, 250, 251]
bestätigt. Im Rahmen der deutschen Multicenterstudie zwischen 1986 und 1989 stellte
sich heraus, dass durch eine radikale Lymphknotendissektion die 5-JahresÜberlebensraten in den Tumorstadien II und IIIA signifikant verbessert werden konnten
(Tab. 29). Die Prognoseverbesserung war unabhängig von der Größe des Primärtumors
und betraf Patienten in den Stadien pN0 und pN1, d.h. mit fehlender oder beginnender
Lymphknotenmetastasierung. Lag eine fortgeschrittene Metastasierung vor, so war
dieser prognostische Gewinn durch radikale Lymphknotendissektion nicht zu erzielen.
Innerhalb der pT2- und pT3-Kategorien führte eine radikale Lymphknotendissektion
jedoch signifikant häufiger zu einer R0-Resektion [250].
Ähnliche
Ergebnisse
wurden
auch
aus
retrospektiven
Analysen
der
5-
Jahresüberlebensraten bekannt. So konnten Jähne et al. eine deutliche stadienabhängige
76
Verbesserung der 5-Jahresüberlebensraten (Stadium II/IIIA) in ihrem Patientengut nach
Einführung der systematischen Lymphadenektomie im Jahr 1978 verzeichnen [138]
(Abb. 17). Ebenso berichteten Faß et al. über eine signifikante Prognoseverbesserung in
den Stadien II und IIIA als Folge der an ihrer Klinik im Jahre 1986 eingeführten
systematischen Lymphadenektomie. Bemerkenswert war hier aber die Tatsache, dass
lediglich
Patienten
ohne
Lymphknotenbefall
(pN0)
im
Hinblick
auf
ihr
Langzeitüberleben profitierten. Bei Patienten mit dem Lymphknotenstatus pN1 war nur
eine Verlängerung des redizivfreien Intervalls zu erzielen, was jedoch laut Autoren
eventuell auf die Auswertung der Daten einer zu geringen Patientenzahl zurückzuführen
war. Keine prognostischen Konsequenzen hatte die SELD bei N2-Fällen [74].
Die Daten der niederländischen und britischen Multicenterstudie belegten hingegen
keinen Überlebensvorteil nach SELD. In beiden Studien hatte man sich u.a. den
Vergleich der 5-Jahres-Überlebensraten nach D1- bzw. D2-Lymphknotendissektion
zum Ziel gesetzt und konnte von nahezu gleichen 5-Jahres-Überlebensraten in beiden
Gruppen berichten. Ergebnis der niederländischen Studie war eine 5-JahresÜberlebensrate von 45% in der D1-Gruppe gegenüber 47% in der D2-Gruppe. Die 5Jahres-Überlebensrate in der britischen Studie betrug 35% in der D1-Gruppe und 33%
in der D2-Gruppe [33, 57].
77
100
61,8
5-JahresÜberlebensrate
(%)
41,8
40,2
50
19,5
0
Stadium II
Stadium IIIA
UICC-Stadium
1968-1977
1978-1990
Abbildung 17. Stadienabhängige Verbesserung der 5-Jahresüberlebensraten nach Einführung
der SELD [aus 138]
Tabelle 29. Überlebenszeiten in Abhängigkeit vom UICC-Stadium und der Anzahl
entfernter Lymphknoten bei 1654 resezierten Patienten [aus 28]
UICCStadium
IA
Anzahl entfernter
Lymphknoten
> 25 LK (n =130)
< 25 LK (n = 99)
Mediane ÜLZ
Monate
-----
5-Jahres-ÜLR Signifikanz
% ± SD
p
85,7 ± 3,1
= 0,38
83,4 ± 4,3
IB
> 25 LK (n = 137)
< 25 LK (n = 84)
-----
69,0 ± 5,7
69,6 ± 4,9
= 0,2
II
> 25 LK (n = 141)
< 25 LK (n = 89)
--25,6 (20,5-31,4)
54,9 ± 4,8
25,0 ± 5,3
< 0,001
IIIA
> 25 LK (n = 177)
< 25 LK (n = 85)
24,5 (16,7-30,1)
13,5 (10,2-16,8)
32,0 ± 3,9
20,4 ± 6,1
= 0,04
IIIB
> 25 LK (n = 160)
< 25 LK (n = 44)
14,1 (11,7-17,8)
13,0 (9,9-17,4)
14,6 ± 3,4
29,4 ± 7,3
= 0,74
IV
> 25 LK (n = 351)
< 25 LK (n = 157)
8,7 (7,7-9,8)
7,5 (6,5-9,6)
8,7 ± 1,7
8,7 ± 2,6
= 0,26
78
3.5. Indikationen zur Splenektomie im Rahmen der Gastrektomie
Eng mit der systematischen Lymphadenektomie verbunden ist die Frage nach der
Splenektomie „en principe“ beim Magenkarzinom. Diese wurde bereits Anfang der
siebziger Jahre unter dem Gesichtspunkt der Radikalität empfohlen [21], wird jedoch
seit den achtziger Jahren im Zuge einer differenzierteren Indikationsstellung zunehmend
kritisiert [39, 99, 158, 180, 195, 212, 260, 287].
3.5.1. Pathoanatomische Grundlagen
Die Milz selbst ist selten tumorös befallen, jedoch wurde von einer Infiltration der
Lymphknoten im Hilusbereich in bis zu 40% der Fälle von Magenkarzinom berichtet
[15, 82, 94]. Aufgrund dieser Tatsache war in den siebziger Jahren die Methode der Enbloc-Resektion der Milz zusammen mit dem Magen in der kurativen Chirurgie des
Magenkarzinoms weit verbreitet. Unterstützt wurde das Vorgehen, v.a. bei
Karzinombefall des oberen Magendrittels, durch den Nachweis des Lymphabflusses aus
der linken oberen Magenregion über den Milzhilus und entlang der A.lienalis zum
Truncus coeliacus anhand von Lymphogrammen [zit n 180].
In neueren Studien wurde die Inzidenz von Milzhiluslymphknotenmetastasen bei
Karzinomen
des
proximalen
Magendrittels
mit
bis
zu
26,3%
und
bei
Antrumkarzinomen mit 0-7% beschrieben [51, 185, 195, 212]. Nürnberger et al.
konnten außerdem eine Abhängigkeit der Milzhilusinfiltration vom Tumorstadium
feststellen. Demnach zeigten fortgeschrittene proximale Tumoren überdurchschnittlich
häufig eine Milzhilusinfiltration (Tab. 30).
Tabelle 30. Milzhilus- und Milzinfiltration in Abhängigkeit vom Tumorstadium [aus 212]
Infiltration
n
%
UICC I/II
keine Infiltration
n
%
81
100
Gesamt
n
81
UICC III/IV
69
75
23
25
92
Gesamt
150
87
23
13
173
79
3.5.2 Studienergebnisse
3.5.2.1. Morbidität und Letalität
Was die perioperative Morbidität anbelangt, so scheint diese nach Splenektomie erhöht
zu sein. Brady et al. konnten in einer retrospektiven Studie an 392 Patienten, die sich
einer kurativen Resektion des Magenkarzinoms unterzogen hatten, zeigen, dass in der
Gruppe der Splenektomierten signifikant höhere Komplikationsraten als in der Gruppe
der Nicht-Splenektomierten auftraten (45% vs. 21%). Dabei war auch ein signifikanter
Unterschied in Bezug auf die Infektionsraten zuungunsten der splenektomierten
Patienten (75% vs. 47%) festzustellen [39].
Eine mit der Splenektomie einhergehende erhöhte Komplikationsrate wurde im
folgenden auch in zwei prospektiven Studien bestätigt. Viste et al. berichteten von
41,9% bei Splenektomierten gegenüber 25,4% bei Nicht-Splenektomierten und Griffith
et al. von 41% gegenüber 14% (p<0,01) [99, 287].
Die Ergebnisse einer deutschen prospektiven Magenkarzinomstudie (1986-1989)
wiesen hingegen keine signifikanten Unterschiede in der Komplikationsrate zwischen
den beiden Patientenkollektiven auf [195].
Mit 8,4% vs. 7,9% war in Vistes Studie die Mortalitätsrate unter den splenektomierten
Patienten nur unwesentlich höher, bei Griffith ergab sich allerdings eine
Operationsmortalitätsrate von 12% bei der Gastrektomie mit Splenektomie und von nur
2,5% bei der Gastrektomie mit Milzerhalt [99, 287].
Ähnliche Ergebnisse stammen aus einer retrospektiven Studie aus Korea. Kwon et al.
belegten anhand ihrer Daten, dass sowohl Morbidität
als auch Mortalität nach
Splenektomie signifikant von 12,9% bzw. 0,4% auf 21,5% bzw. 2,7% ansteigen [168].
Gleiches wurde von Schmid et al. bestätigt. Auch sie beschrieben ein vermehrtes
Vorkommen an Komplikationen in der Gruppe der Splenektomierten. Die Morbidität
lag hier bei den splenektomierten Patienten bei 52,2% gegenüber 35,4% bei den
Patienten, die sich ausschließlich einer D2-Lymphadenektomie unterzogen hatten [266].
80
3.5.2.2. 5-Jahres-Überlebensraten
Japanische
Studien
aus
den
sechziger
und
siebziger
Jahren
hatten
einen
Überlebensvorteil für Patienten, die sich einer Splenektomie unterzogen hatten,
aufzeigen können [zit n 180]. Sugimachi et al. erklärten jedoch 1980 erstmals, dass die
Prognose des Magenkarzinompatienten durch die Splenektomie nicht positiv beeinflußt
wird. In ihrer zwischen 1964 und 1976 durchgeführten Studie zeigte sich sogar für die
nicht-splenektomierte Gruppe eine signifikant höhere 4-Jahres-Überlebensrate von 63%
als für die splenektomierte Gruppe (36%) [259]. Ähnliche Resultate konnten von
einigen Autoren in Folgestudien beschrieben werden [5, 39, 52, 158]
Von Koga liegen zwischen 1960 und 1978 gewonnene Ergebnisse nach Gastrektomie
mit Splenektomie bzw. Pankreatikosplenektomie sowie nach Gastrektomie mit
Milzerhalt vor. Demnach waren die 5-Jahresüberlebensraten in den Stadien I und II mit
86% in der Gruppe der Nicht-Splenektomierten höher als in der Gruppe der
Splenektomierten (65%). Wenn der Unterschied auch nicht statistisch signifikant war,
so deuteten die Ergebnisse jedoch darauf hin, dass ein Erhalt der Milz in den Stadien I
und II sinnvoll erschien [158].
Hinsichtlich der Überlebenszeit hatte sich ebenso bei Brady et al sowie Adachi et al.
kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Fällen mit Milzerhalt und
Splenektomie aufzeigen lassen [5, 39]. Selbst im direkten Vergleich der Patienten mit
gleichem Lymphknotenstatus konnte dieser nicht bewiesen werden [5]. Auch aus einer
deutschen retrospektiven Studie ging kein Einfluß der Splenektomie auf die
Überlebenszeit hervor [266].
Dagegen berichteten Griffith und Mitarbeiter über signifikant höhere 5-JahresÜberlebensraten bei Patienten, die nicht splenektomiert worden waren (71% vs. 45%)
[99].
81
3.5.3. Derzeitige Richtlinien zur Splenektomie
Zur definitiven Bestimmung des Stellenwertes der Splenektomie in der chirurgischen
Therapie des Magenkarzinoms sind weitere prospektive randomisierte Studien
notwendig. Bisher gilt die Splenektomie bei T2-T4-Tumoren des mittleren und
proximalen Magendrittels sowie bei direkter Infiltration der Milz und bei
fortgeschrittenen T3/4-Tumoren als indiziert [195, 212, 240, 266].
82
3.6. Die multiviszerale Resektion des fortgeschrittenen Magenkarzinoms
120
100
m
sm
80
relative
Überlebensrate
(%)
pm
ss
60
s1
40
s2
s3
20
0
1
2
3
4
5
Intervall nach Gastrektomie (Jahre)
Abbildung 18. Absterbekurve in Abhängigkeit von der mikroskopischen Infiltrationstiefe eines
Magenkarzinoms (m = Mukosa, sm = Submukosa, pm = Muscularis propria, ss = Subserosa, S1 =
Teile der Serosa, S2 = gesamte Serosa, S3 = über Serosa in Nachbarorgane). [aus 66, nachKajitani)
In der Literatur wird die Infiltration benachbarter Organe beim fortgeschrittenen
Magenkarzinom mit einer Häufigkeit von 10 bis 23 % beschrieben [68, 159, 245].
Dabei ist das Pankreas am häufigsten betroffen, gefolgt von Organen wie Kolon,
Mesokolon, Leber und Diaphragma [36, 92, 157, 159]. Die 5-Jahres-Überlebensraten
dieser T4-Tumoren liegen bei ca 7% (Abb. 18). Auf dem Boden der Tatsache, dass sich
ein prognostischer Gewinn für den Patienten nur durch eine lokale Tumorfreiheit (R0Resektion) erzielen läßt, hat man sich in den letzten 20 Jahren vereinzelt mit der Frage
der Prognoseverbesserung durch die erweiterte Gastrektomie, die die Mitresektion
benachbarter Organe beinhaltet, beschäftigt. Außerhalb Japans sind bisher nur wenige
Publikationen zu diesem Thema erschienen, deren Resultate im folgenden erwähnt
werden sollen.
83
3.6.1. Studienergebnisse
T4-Tumoren sind nicht generell als inoperable Tumoren anzusehen. Anhand einiger
Studienergebnisse konnte vielmehr gezeigt werden, dass nicht die T-Kategorie, sondern
die Lymphknotenmetastasierung bzw. das Vorhandensein von inkurablen Faktoren wie
der Peritonealkarzinose und Fernmetastasen die Prognose am bedeutendsten beeinflußt
[26, 36, 159]. Demnach haben Patienten mit einem fortgeschrittenen T4-Tumor ohne
Lymphknotenmetastasen eine signifikant bessere Prognose als diejenigen mit
Lymphknotenbefall [36].
3.6.1.1. Letalität und Überlebenszeiten
Die in der Literatur bisher veröffentlichten Letalitätszahlen nach erweiterter
Gastrektomie sind sehr unterschiedlich. Dobroschke bezeichnete 1984 die Zunahme der
Letalität durch die erweiterte Magenresektion noch als unvermeidbar. Er selbst
berichtete von einem Anstieg von insgesamt 17,3% auf 44% in seinem Patientengut.
Bei Köckerling et al., zehn Jahre später, war die Mortalitätsrate nach erweiterter
Resektion mit 12% zwar doppelt so hoch wie nach einfacher Gastrektomie (6%) [157].
Sie sahen diese Tatsache jedoch in einer verhältnismäßig hohen Komplikationsrate von
15% (4 von 26 Patienten) bei den subtotal Gastrektomierten begründet, wobei in 3 von
den 4 genannten Fällen die Ursache der Komplikationen als nicht-chirurgisch anzusehen
war, und waren demnach der Meinung, dass die erweiterte Gastrektomie, von
erfahrenen Operateuren durchgeführt, kein vermehrtes Risiko mit sich bringen muß.
Dies bestätigten Gebhardt und Schultheis anhand ihrer Ergebnisse, die keine
signifikanten Unterschiede der Komplikationsraten und der 30-Tage-Letalität zwischen
der kurativ resezierten und der erweitert resezierten Gruppe aufzeigten [92].
84
Tabelle 31. 5-Jahres-Überlebensrate nach Magenresektion und benachbarter infiltrierter
Organe [aus 36]
reseziertes Organ und 5-Jahres-Überlebensrate (%)
Autor
Mesocolon
Milz
Leber
Pankreas
Colon
Maruyama
38,6
29,7
24,3
20,1
14,9
Papachristou
und Shiu
Koga
7,0
31,0*
Kishimoto
und Koga
Takahashi
29,9
Sugimachi
36,0**
Korenaga
50,0
43,0
Takagi
21,4
25,0
31,3
3,7
12,0
35,7
4,7***
31,1
*kombinierte Splenektomie oder Pankreatikosplenektomie
**4-Jahres-Überlebensrate
***Pankreaskopf
Die Frage der Prognoseverbesserung durch die multiviszerale Resektion läßt sich nur
anhand von Ergebnissen prospektiver randomisierter Studien beantworten. Hier ist
jedoch die derzeit vorhandene Literatur nicht besonders ergiebig. Von Korenaga und
Mitarbeitern liegen 5-Jahres-Überlebensraten von 281 Magenkarzinompatienten mit
Tumorinvasion benachbarter Organe vor, die anhand prognostischer Faktoren
(vorhandene Peritonealkarzinose oder Lebermetastasen: ja oder nein) in zwei Gruppen
aufgeteilt wurden. Innerhalb dieser beiden Gruppen wurden komplette oder inkomplette
Exzisionen benachbarter betroffener Organe durchgeführt. Hiernach ergaben sich
statistisch signifikant höhere 5-Jahres-Überlebensraten in der Gruppe ohne inkurable
Faktoren bei den Patienten mit kompletter Exzision (36,7%) gegenüber denjenigen mit
inkompletter Exzision (17,4%). Dieser signifikante Unterschied konnte mit 5-JahresÜberlebensraten von 5,4% nach kompletter gegenüber 2,8% nach inkompletter Exzision
in der Gruppe mit vorhandener Peritonealkarzinose bzw. Fernmetastasen nicht
ausgemacht werden [159].
85
3.7. Palliative Eingriffe beim inkurablen Magenkarzinom
Der radikale chirurgische Eingriff ist nicht in jedem Fall von Magenkarzinom
angemessen. Gründe für den Verzicht auf eine kurative Resektion können sein: ein lokal
weit fortgeschrittener Tumor, das Vorhandensein von Fernmetastasen oder ein
schlechter Allgemeinzustand des Patienten, wobei insbesondere kardiopulmonale,
renale und cerebrale Funktionsstörungen von Bedeutung sind [85, 110]. Ziel ist es dann,
eine subjektive Besserung der Beschwerden zu erreichen und dem Patienten das Leben
so erträglich wie möglich zu machen. Dies kann durch die Verhütung von
Tumorperforation und -blutung, die Reduktion von Tumormasse bei Stenosen und eine
garantierte normale Nahrungsaufnahme gelingen. Hierfür stehen prinzipiell zwei Arten
des Eingriffes zur Verfügung: zum einen die Verfahren ohne Tumorresektion wie die
Gastroenterostomie, die Ernährungsfistel oder der Stent, zum anderen die palliative
Tumorresektion, bei der auf die Prinzipien der Radikalität verzichtet wird.
3.7.1. Die palliative Tumorresektion
Sinn der palliativen Tumorresektion ist es, lokale Komplikationen wie Blutungen,
Tumorzerfallserscheinungen und Obstruktionen zu verhindern bzw. zu beseitigen, das
Leben des Patienten dadurch erträglicher zu gestalten und um einige Monate zu
verlängern.
McNeer und Lawrence zeigten bereits in den fünfziger Jahre, dass Patienten mit
inkurablem Magenkarzinom, die sich einer palliativen subtotalen Gastrektomie
unterzogen hatten durchschnittlich 9,5 Monate überlebten und im Vergleich dazu
Patienten nach bloßer Laparotomie nur 4,6 Monate [187]. Ähnliche Ergebnisse wurden
auch in einer Reihe späterer Studien erzielt [25, 69, 107, 110, 135, 188].
Eine Überlegenheit in der Milderung der Symptome wurde der palliativen Resektion
u.a. durch Ekbom und Mitarbeiter zugesprochen, die diese bei 88% ihrer Patienten
feststellten [69]. Lawrence und McNeer erreichten in 56% der Fälle eine
zufriedenstellende Palliation durch die subtotale Resektion [187]. In einer
86
niederländischen Studie wurde eine Besserung der präoperativen Symptome bei 50%
der Patienten beobachtet [188].
Im direkten Vergleich mit der radikalen Resektion scheint die palliative Resektion
jedoch mit einem erhöhten Risiko für Komplikationen einherzugehen. An der
chirurgischen Universitätsklinik Göttingen fiel zwischen 1971 und 1983 ein gehäufteres
Auftreten von Komplikationen bei der palliativen Resektion auf [19] (Tab. 32).
Tabelle 32. Postoperative Komplikationen nach Resektion wegen eines Magenkarzinoms.
Operation
Radikal
Palliativ
(n = 170)
(n = 99)
Pulmonale Komplikationen 36 (21,2%)
42 (42,4%)
Kardiale Komplikationen
22 (12,9%)
18 (18,2%)
Intraabdomineller Abszeß
18 (10,9%)
12 (12,1%)
Postoperative Blutung
10 (5,9%)
11 (11,1%)
Nierenversagen
12 (7,0%)
9 (9,1%)
Anastomoseninsuffizienz
4 (2,3%)
6 (6,1%)
Duodenalstumpfinsuffizienz
4 (2,3%)
5 (5,1%)
12 (7,1%)
15 (15,2%)
Postoperative Letalität
Mit 33,1% ist außerdem in der Deutschen Magenkarzinom-TNM-Studie eine doppelt so
hohe Komplikationsrate bei der palliativen Resektion wie bei den nichtresezierenden
Verfahren beschrieben worden (16,2%) Was die Letalitätsraten anbelangt, so
unterschieden diese sich hingegen nicht [154].
87
3.7.2. Verfahren ohne Tumorresektion
Verbietet sich die Tumorresektion aufgrund vorhandener Risikofaktoren, müssen andere
lebensverbessernde Maßnahmen ergriffen werden. Zu ihnen zählen insbesondere die
oben erwähnten Verfahren der Gastroenterostomie, der Witzel-Fistel und des Stents [22,
161, 283, 294].
Laut den Ergebnissen der Deutschen Magen-TNM-Studie nahmen diese in den
achtziger Jahren 49,4% der palliativen Eingriffe ein. Dabei verteilten sich die
nichtresezierenden Verfahren mit 27,4% auf die Laparotomie/Fistel, mit 11,7% auf die
Gastroenterostomie, mit 6,4% auf die Perturbation und mit 3,8% auf andere Techniken
[154].
Mit einer medianen Überlebenszeit von 3 Monaten wird keine Lebensverlängerung wie
bei der palliativen Resektion erzielt, jedoch eine verbesserte Nahrungsaufnahme unter
Umgehung des Tumors geschaffen.
88
3.8. MultimodaleTherapiekonzepte
Zwar war die komplette Resektion des Tumors als einzige potentiell kurative Therapie
des Magenkarzinoms allgemein anerkannt, aber trotz steigender Tumorresektionsraten
[193] gaben die Entwicklung lokaler Rezidive in 10-30% der Fälle und die somit
weiterhin sehr deprimierenden 5-Jahres-Überlebensraten von 20-30% Anlaß, sich mit
der Erprobung neuer ergänzender Behandlungsmethoden auseinanderzusetzen [126,
134, 135, 158, 216, 237]. Zu ihnen zählten die Chemotherapie und die intraoperative
Strahlentherapie.
3.8.1. Die systemische adjuvante Chemotherapie des Magenkarzinoms
3.8.1.1. Monochemotherapie
3.8.1.1.1. Erste Versuche mit Thiotepa bzw. 5-Fluorodeoxyuridin
Als Pioniere in dieser Hinsicht gelten die Mitglieder der Studiengruppe „the Veterans
Administration“ sowie der „University Oncology Group“, die eine Großzahl an Studien
zwischen 1960 und 1970 durchführten, in denen sie einzelne Chemotherapeutika wie
Thiotepa und 5-Fluorodeoxyuridin nach Magenresektionen erprobten, jedoch ohne
Erfolg (Tab.33). In keiner der Studien konnte ein signifikanter Unterschied in der
Überlebenszeit zwischen den behandelten Patienten und der Kontrollgruppe gefunden
werden [65, 244]. Im Gegenteil, man riskierte aufgrund der Toxizität der Substanzen
eine
Verschlechterung
der
Überlebenschancen.
So
war
zum
Beispiel
die
Operationsmortalität nach Gabe von Thiotepa in der Zielgruppe mit mehr als 20% etwa
doppelt so hoch wie in der Kontrollgruppe und konnte auch durch eine Reduktion der
Dosis nicht wesentlich verbessert werden [244].
89
Tabelle 33. Adjuvante Chemotherapie mit Thiotepa beim Magenkarzinom [aus 207]
Autor
Regimen
Longmire
TSPA-Hochdosis
Anzahl an Patienten 5-JahresÜberlebensrate (%)
82
24
(1968)
Kontrolle
89
19
Dixon (1971)
TSPA-Niedrigdosis
177
24
Kontrolle
182
24
TSPA-Hochdosis
43
16
Kontrolle
112
16
TSPA-Niedrigdosis
152
18
Kontrolle
138
24
FUDR
217
17
Kontrolle
241
15
Serlin (1969)
Zahlreiche Zytostatika wurden in Phase-II-Studien bei Patienten mit Magenkarzinom,
die noch nicht chemotherapeutisch vorbehandelt waren, getestet. Mit einigen
Substanzen konnten Ansprechraten von über 15% erreicht werden. Hierzu zählten 5Fluorouracil, Mitomycin, Cisplatin, Doxorubicin, Epirubicin und Etoposid [77].
3.8.1.1.2. 5-Fluorouracil
Die am meisten erforschte Substanz in der Behandlung des Magenkarzinoms war in den
sechziger und siebziger Jahren das 5-Fluorouracil [54]. Bis 1974 stellten Comis und
Carter die Daten von 450 mit 5-Fluorouracil behandelten Patienten zusammen, die
allerdings mit verschiedenen Schemata behandelt worden waren (Tab.34). Am
weitesten verbreitet war dasjenige von Ansfield und Curreri, die eine Dosis von
15mg/kg/d x 5 empfahlen, gefolgt von der halben Dosis an jedem zweiten Tag bis zum
Auftreten von Symptomen, die durch die Toxizität der Substanz bedingt waren [54].
90
Tabelle 34. Adjuvante Chemotherapie mit 5-Fluorouracil [54]
Dosierschema
15 mg/kg/d x 5 i.v,
dann 7,5 mg/kg jeden 2. Tag
insgesamt
15 mg/kg/w x 4 i.v., dann
20 mg/kg/w
insgesamt
15 mg/kg/w x 4 p.o., dann
20 mg/kg/w
insgesamt
Patienten
Responder
Ansprechrate
Autor
3
7
3
1
100%
50%
Cornell (1960)
Choy (1962)
7
3
42%
Kennedy (1961)
10
4
40%
Weiss (1961)
14
5
36%
Rochlin (1965)
3
1
33%
Groesbeck (1963)
14
4
29%
Eyerly (1962)
67
18
27%
Moertel (1973)
8
2
25%
Ansfield (1962)
4
1
25%
Allaire (1961)
4
1
25%
Olson (1960)
24
6
25%
Wilson (1963)
25
6
24%
Moore (1968)
9
2
22%
Knoepp (1961)
54
11
20%
Brennan (1964)
60
12
20%
Hurley (1964)
38
3
8%
Ellison (1961)
38
1
3%
Nadler (1968)
6
0
0%
Staley (1961)
2
0
0%
Hall (1962)
392
84
21%
4
42
0
12
0%
29%
46
12
26%
6
4
1
0
17%
0%
10
1
10%
Bateman (1971)
Jacobs (1971)
Bateman (1971)
Staley (1961)
Die weite Spannbreite der Ansprechraten konnte laut Carter und Comis durch
Unterschiede in der Auswahl der Patienten und der Intensität der Therapie begründet
sein. Obwohl, wie aus Tabelle 34 hervorgeht, für 5-Fluorouracil eine Aktivität in der
Behandlung fortgeschrittener gastrointestinaler Tumoren nachzuweisen war, zeigte es
91
als Monotherapie keinen Nutzen im Falle von kurativen Resektionen.
3.8.1.1.3. Mitomycin C
Am zweithäufigsten wurde das aus Kulturen von Streptomyces caespitosus isolierte
Mitomycin C angewendet [7, 54].
Tabelle 35. Mitomycin C-Aktivität gegen das Magenkarzinom. [54]
Regimen
variabel (0,5-2 mg/kg x 2-40 Tage)
Patienten
(n)
113
Ansprech- Autor
rate
39
35%
Frank
0,05 mg/kg/d
3
2
67%
Miller
0,015 mg/kg/d x 5 alle 8-10 Wochen
2
1
50%
Reitemeier
7
3
43%
Moertel
0,05 mg/kg/d x 6; dann jeden 2. Tag
bis zu einer Gesamtmenge von 50 mg;
0,15 mg/kg/d x 5 alle 8-10 Wo
0,005 mg/kg/d x 6; dann jeden 2. Tag
bis zu einer Gesamtmenge von
50 mg
30 mg am 1.Tag, 20 mg am 3.-6.Tag
dann 10-30 mg jede Woche
0,05 mg/kg/d bis zur Toxizität
16
5
31%
Moore
9
14
2
3
22%
21%
Godfrey
Manheimer
0,05-0,1 mg/kg/d x 10-25
10
2
20%
Whittington
36
6
17%
Olson
1
0
0
211
63
30%
0,05-0,075 mg/kg, 1 mg/kg oder 2
mg/kg alle 6-8 Wochen
0,05 mg/kg/d x 6; dann jeden 2.Tag bis
zu einer Gesamtmenge von 50 mg oder
bis zur Toxizität
insgesamt
92
Ferguson
3.8.1.2. Polychemotherapie
3.8.1.2.1. 5-FU/MeCCNU
Anfang der siebziger Jahre ließen die Resultate bei einer Anzahl von gastrointestinalen
Tumoren vermuten, dass man mit der Kombination aus 5-Fluorouracil und
Chloroethylnitrosourea-methyl-CCNU auch beim fortgeschrittenen Magenkarzinom
Erfolge erzielen könnte [160, 202]. Eine Reihe von Forschungsgruppen testeten diese
Substanzen als adjuvante Therapiemaßnahme, jedoch konnte nur die „Gastrointestinal
Tumor Study Group“ (GITSG) eine geringe Verbesserung der Überlebensrate um ca.
15% bei Patienten, die diese Chemotherapeutika erhalten hatten, nachweisen [89, 90].
Von keiner anderen Gruppe wurde das Ergebnis bestätigt [71, 124] (Tab. 36). Da zudem
die
Langzeittoxizität
des
Methyl-CCNU
mit
Folgeschäden
wie
dem
myelodysplastischen Syndrom bekannt war, verließ man die Substanz recht bald wieder
[71, 151].
Tabelle 36. 5-Jahresüberlebensraten nach adjuvanter Chemotherapie mit 5-FU/MeCCNU.
Studie
Regimen
Anzahl an Pat.
GITSG [89]
5-FU/MeCCNU
71
5-Jahres-ÜLR
(%)
45
Kontrolle
71
32
5-FU/MeCCNU
66
38*
Kontrolle
68
39
5-FU/MeCCNU
91
27
Kontrolle
89
34
VASOG [124]
ECOG [71]
*3-Jahres-Überlebensrate
Es folgte Ende der siebziger Jahre die Erprobung einer Reihe weiterer Substanzen in
Kombination mit Fluorouracil. Die Remissionsrate, die bei der Monotherapie mit
Fluorouracil bei ca. 20% lag, konnte durch Kombination mit Mitomycin, Carmustin und
Doxorubicin gesteigert werden.
93
3.8.1.2.2. FAM
Über eine signifikante Verbesserung der Ergebnisse durch die Kombination von
Fluorouracil, Adriamycin und Mitomycin (FAM) berichteten 1979 erstmals Macdonald
und Mitarbeiter. Die Ansprechrate in ihrer Phase II- Studie lag bei 50%. Die mediane
Überlebenszeit betrug für alle behandelten Patienten 5,5 Monate, für Patienten mit
partieller Remission 13,5 Monate. Es wurden keine kompletten Remissionen erzielt. Die
mediane Remissionsdauer lag bei 9,5 Monaten [179].
Abbildung 19 bestätigt, dass mit der FAM-Kombination bei primär nicht resezierbaren
Magenkarzinomen eine Verbesserung der Überlebenszeit erreicht werden konnte.
Einzelne Verläufe wurden bis zu 36 Monaten verfolgt. Hingegen verlief die
Absterbekurve bei Patienten mit Chemotherapie-Resistenz sehr ungünstig.
Abbildung 19. [aus 179]
94
FAM erreichte in den frühen achtziger Jahren den Stellenwert einer Standardtherapie
beim fortgeschrittenen Magenkarzinom, auch wenn die Erfolge, die man sich von dieser
Kombination versprochen hatte, ausblieben (Tab. 37).
Tabelle 37. 5-Fluorouracil, Mitomycin C oder Adriamycin enthaltende adjuvante
Chemotherapie. [207]
Studie
Anzahl an
Patienten
5-FU/VCR/CPA/MTX 140
Regimen
Fielding (1983)
5-Jahres-ÜLR
(%)
60*
dann 5-FU/MMC
Schein (1985)
5-FU/MMC
141
66
Kontrolle
130
57
5-FU/ADM/MMC
156
76**
Kontrolle
Allum (1989)
Coombes (1990)
Krook (1991)
72
5-FU/ADM/MMC
145
27
Radiotherapie
153
20
Kontrolle
145
24
5-FU/ADM/MMC
133
46
Kontrolle
148
36
5-FU/ADM
61
32
Kontrolle
64
33
*1-Jahres-Überlebensrate
**2,5-Jahres-Überlebensrate
Auch durch FAM-Modifikationen ließen sich die Behandlungsergebnisse nicht
verbessern [225]. Es wurde eine Reihe von Versuchen in dieser Hinsicht unternommen:
-
Dosissteigerung von 5-Fluorouracil und Adriamycin
-
Ersetzen des 5-Fluorouracil durch Ftorfur und des Mitomycin C durch
Cyclophosphamid oder BCNU
-
Hinzufügen einer 4. Substanz wie Methyl-CCNU oder BCNU zu dem
Originalschema.
95
Die Remissionsraten lagen zwischen 9% und 65% und waren vergleichbar mit denen
nach Verwendung von FAM (Remissionsraten von 11% bis 60%) [225]. Keine der
erwähnten
Modifikationen
brachte
demnach
Vorteile
gegenüber
der
Originalzusammensetzung.
3.8.1.3. Neuere Regimen
In den achtziger Jahren wurden neue Chemotherapie-Kombinationen entwickelt, die den
älteren Regimen wie FAM überlegen zu sein schienen. Vielversprechende Resultate
wurden mit FAMTX (5-FU, Adriamycin, Methotrexat), EAP (Etoposid, Adriamycin,
Cisplatin) und Cisplatin/5-FU-Kombinationen erzielt [153, 223].
Tabelle 38. Kombinierte Chemotherapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms.[207]
Autor
Patienten Therapie komplette
(n)
Remission
protokoll (n)
Macdonald 62
FAM
0
(1980)
Klein
30
FAMTX 2
(1982)
Preusser
145
EAP
22
(1989)
Stahl
51
ELF
6
(1989)
Cervantes 90
FLEP
8
(1993)
partielle
Remission
(n)
26
gesamte
Remission
(%)
42
Überlebens
-zeit
(Monate)
5,5
17
63
9
61
57
10
21
52
11
24
35
8
3.8.1.3.1. Cisplatin-Kombinationen
Da man mit der Cisplatin-Monotherapie Remissionsraten von über 20% erreicht hatte
[225], die mit einem Anteil von kompletten Remissionen von 6% einhergingen [173],
erhoffte man sich Anfang der achtziger Jahre eine Verbesserung der Resultate durch den
Einsatz von Cisplatin anstelle von Mitomycin innerhalb des FAM-Regimes. In sechs
Studien in den achtziger Jahren lagen die Ansprechraten von FAP zwischen 29% und
96
55% und die mediane Überlebenszeit bei 4 bis 12 Monaten [202, 238, 278, 288, 289,
297]. Die Ergebnisse waren vergleichbar mit denen der FAM-Studien.
3.8.1.3.2. FAMTX
Desweiteren beschäftigte man sich mit dem Einsatz von Methotrexat als Fluorouracilmodulierende Substanz in einem FAMTX-Protokoll. Die Ansprechrate lag laut Autoren
bei 63% und wurde in Folgestudien mit 41% beschrieben. Klein und Mitarbeiter
konnten eine komplette Remissionsrate von 6% verzeichnen [153]. Aufgrund der
erheblichen Toxizität war Methotrexat jedoch nur bei Patienten in gutem
Allgemeinzustand anwendbar.
3.8.1.3.3. EAP
Anfang der achtziger Jahre erwies sich die Kombination aus Etoposid, Doxorubicin und
Cisplatin (EAP) in der Behandlung des lokal fortgeschrittenen Magenkarzinoms als
aktiv [223]. Eine Reihe von Studien in den folgenden Jahren konnten diese Aktivität
bestätigen [17, 91, 109, 150, 174] (Tab. 39). Die komplette Remissionsrate lag im
Durchschnitt bei 9% [109], jedoch wurde immer wieder eine hohe, häufig
lebensbedrohliche Toxizität dieser Therapieform beschrieben [109, 150, 174, 286]. Im
direkten Vergleich mit FAMTX wurde deshalb FAMTX bei ähnlichen Ansprechraten
der Vorzug gegeben [150].
97
Tabelle 39. veröffentlichte Resultate mit EAP beim Magenkarzinom [aus 109]
Studie
Wilke
Patientenanzahl
(n)
145
Ansprechrate
(%)
57
Todesfälle
(n)
3
Katz
25
72
2
Taguchi
29
45
2
Taal
26
15
3
Sparano
8
13
2
Villar-Grimalt
16
6
3
Lerner
36
33
4
Ajani
48
31
1
Di Bartolomeo
74
38
1
Tononi
12
50
---
Kelsen
30
20
4
Clark
31
23
---
Haim
13
46
3
insgesamt
13
46
3
3.8.2. Präoperative Chemotherapie des Magenkarzinoms
Nachdem man Mitte der achtziger Jahre bei verschiedenen Zytostatikaregimen unter
palliativem Aspekt Erfolge nachweisen konnte, setzte man nun die Idee der
neoadjuvanten Chemotherapie in die Praxis um mit dem Ziel, präoperativ eine
Verkleinerung von partiell resektablen oder nicht resektablen Magenkarzinomen im
Stadium T3/4 N1 zu erreichen („Downstaging“), die kurativen Resektionsraten zu
erhöhen und die Langzeitprognose der chirurgischen Therapie zu verbessern [249].
Außerdem erhoffte man sich, dass die Patienten präoperativ eher in der Lage wären, die
Toxizitäten der applizierten Substanzen zu tolerieren.
98
3.8.2.1. Theoretische Grundlagen der neoadjuvanten Chemotherapie
Untermauert wurde der Glaube an die Effektivität der neoadjuvanten Chemotherapie
durch die Ergebnisse verschiedener experimenteller Untersuchungen, die u.a. darauf
hindeuteten, dass das operative Trauma einen Stimulus für verbliebene Tumorzellen
bildet [79, 81, 103]. Dieser manifestierte sich in einem Anstieg der Proliferationsrate,
einer Verkürzung der Tumorverdopplungszeit und einer rapiden Zunahme der Größe
und Anzahl von Fernmetastasen.
In experimentellen Studien konnte nun gezeigt werden, dass die zur Tumorreduktion
eingesetzte präoperative Chemotherapie den Proliferationsstimulus verhinderte und eine
Verlängerung der Überlebenszeit zu erzielen war [79, 81].
Ein weiteres Argument, das für die präoperative Chemotherapie sprechen sollte, war die
durch Studien belegte Tatsache, dass die Blutzufuhr postoperativ zuungunsten der
adjuvanten Chemotherapiemaßnahmen verändert wurde. Die Konzentrationen, die die
Tumorrückstände erreichten, waren demnach nicht ausreichend [76].
3.8.2.2. Phase II-Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie des Magenkarzinoms
Wilke und Mitarbeiter berichteten 1990 über erstaunliche Ergebnisse bei insgesamt 145
Patienten mit fortgeschrittenem bzw. fernmetastasiertem Magenkarzinom. Sie hatten
diese mit einer neuen Kombination aus Etoposid, Adriamycin und Cisplatin (EAP)
behandelt [293].
Tabelle 40. Remissionsraten nach EAP-Therapie [aus 293]
Gesamtpatientenzahl
lokal fortgeschrittener
Tumor
metastasierter Tumor
Patientenanzahl
n
145
49
96
99
CR
(%)
15
CR + PR
(%)
57
KV/P/TT
(%)
43
29
8
73
49
27
51
Die mediane Überlebenszeit aller Patienten betrug 10 Monate, bei Patienten mit lokal
fortgeschrittenem Tumor waren es 17 Monate, bei denjenigen mit metastasiertem
Tumor 8,5 Monate. Patienten, die nicht auf die Chemotherapie ansprachen, lebten
durchschnittlich 5 Monate.
Keine der folgenden Studien konnte derart überzeugende Ergebnisse liefern [76, 150,
174, 226].
In Anbetracht der Tatsache, dass zwei Drittel der Magenkarzinompatienten über 60
Jahre alt waren und somit häufig zusätzliche nicht-Tumor-assoziierte Erkrankungen
aufwiesen, kam man zu dem Schluß, in dieser Altersgruppe Regimen mit geringerer
Toxizität einsetzen zu müssen und entwickelte eine Kombination aus Etoposid,
Leukovorin und 5-Fluorouracil. ELF wurde, wie Wilke und Preusser (1990) in ihrer
Studie beweisen konnten, gut toleriert. Bei Hochrisiko-Patienten (fortgeschrittenes
Alter,
kardiale
Erkrankungen)
induzierte
es
Remissionsraten
und
mediane
Überlebenszeiten, die mit denen von Patienten mit weniger Risikofaktoren aus EAPStudien vergleichbar waren. Die Ansprechrate betrug 53%. Bei 7 von 10 Patienten
(70%) mit lokal fortgeschrittenem Tumor kam es zu Remissionen, 5 partiellen und 2
kompletten. Außerdem erreichten von insgesamt 41 Patienten mit Fernmetastasen 16
Patienten eine partielle und 4 eine komplette Remission. Die mediane Überlebenszeit
aller Patienten lag bei 11 Monaten [293].
Plukker war einer der nächsten Autoren, die über eine positive Wirkung der
präoperativen Chemotherapie bei Patienten mit operativ nachgewiesenen nicht
resektablen Magenkarzinomen berichteten. Er verabreichte eine Kombination aus 5-FU
und Methotrexat, die ihm eine Resektion des Tumors in 8 von 17 Fällen ermöglichte.
Die mediane Überlebenszeit betrug für alle Patienten 11,5 Monate, nach R0-Resektion
23,5 Monate [221].
100
Tabelle 41. Ergebnisse neoadjuvanter Chemotherapie und „second look-Operationen“
bei lokal fortgeschrittenem Magenkarzinom. [16]
Chemotherapie Second Look-OP Resektabilitätsrate
Autoren Patienten anzahl
(%)
Plukker 17
FMTX
14
8 (47)
Wilke
35
EAP
21
19 (54)
Lasser
29
FU/Cisplatin
25
21 (72)
Wils
13
FAMTX
7
3 (23)
Lerner
13
EAP
5
1 (8)
Kelsen
10
EAP
2
2 (22)
Kelsen
11
FAMTX
3
1 (9)
Conroy
14
FEMTX-P
5
5 (36)
Rosen
20
EEP
10
7 (37)
Fink
30
EAP
27
24 (80)
Gesamt
192
99 (52)
3.8.2.3. Neoadjuvante Chemotherapie beim potentiell resektablen Magenkarzinom
Ende der achtziger Jahre kam die Idee der präoperativen Chemotherapie bei potentiell
kurativ resektablen Magenkarzinomen auf. Man erhoffte sich, durch diese
therapeutische Maßnahme die Resektabilitätsrate und somit auch die Langzeitprognose
des Magenkarzinoms zu verbessern.
Insbesondere von Ajani und von Leichman existieren bisher Ergebnisse primär
präoperativ
behandelter
Patienten
(Tabelle
42).
Unter
Verwendung
von
Etoposid/Adriamycin/Cisplatin, Etoposid/5-FU/Cisplatin oder Etoposid/Leukovorin/5FU kamen die Autoren auf Resektionsraten von 85 bis 100%, mit einem Anteil an R0Resektionen von über 70% [6].
101
Tabelle 42. Phase II-Studien zur neoadjuvanten Therapie des potentiell resektablen
Magenkarzinoms [aus 151]
Autor
Regimen
EAP
Anzahl
Pat.
n
48
Resektionen R0Resekt.
(%)
(%)
41 (85)
37 (77)
mediane
ÜLZ
(Mon)
16
2-JahresÜLR
(%)
42
Ajani
Ajani
EFP
25
25 (100)
18 (72)
15
44
Leichman
FP-IP
FUDR-P
FAMTXIP
FP
38
35 (92)
29 (76)
17
---
56
50 (89)
34 (61)
15
40
Kelsen
3.8.3. Beurteilung der adjuvanten und neoadjuvanten Chemotherapie
3.8.3.1. Adjuvante Chemotherapie nach kurativer Resektion des Magenkarzinoms
Hermans und Mitarbeiter bestätigten 1993 anhand ihrer durch eine Metaanalyse
erhobenen Daten die vorherrschende Meinung, dass die adjuvante Chemotherapie beim
kurativ resezierten Magenkarzinom keine Vorteile bringen würde [10, 71, 122, 166].
Mit Hilfe einer computergestützen Literatursuche hatten sie 14 randomisierte Studien
ausfindig gemacht, die sich mit dem Vergleich der postoperativen adjuvanten
Chemotherapie gegenüber der alleinigen chirurgischen Vorgehensweise beschäftigten.
Insgesamt wurden über 2000 mit verschiedenen Chemotherapieregimen behandelte
Patienten erfaßt.
Tabelle 43 gibt einen Überblick über die von 1980 bis 1991 publizierten
Studienergebnisse.
102
Tabelle 43. Adjuvante,
Magenkarzinom
systemische
Chemotherapie
versus
Operation
Erstautor
Vergleichsgruppen
Patientenanzahl Ergebnisse
Douglas [16]
MeCCNU/5-FU
71
vs Operation alleine
71
Alcobendas [7] MMC
Higgins [124]
Engstrom [71]
Jakesz [16]
Allum [10]
Allum [10]
33
vs Operation alleine
37
MeCCNU/5-FU
66
vs Operation alleine
68
MeCCNU/5-FU
91
vs Operation alleine
89
MMC/5-FU/AraC
53
vs Operation alleine
34
5-FU/MMC/Induktion 140
vs 5-FU/MMC
141
vs Operation alleine
130
5-FU/Doxorubicin/
119
MMC
vs Strahlentherapie
allein
beim
Überlebensverbesserung in
der CT-Gruppe
adjuvante Therapie evtl
sinnvoll
keine
Überlebensverbesserung;
keine Risikoreduktion des
Wiederauftretens
keine
Überlebensverbesserung
der CT-Gruppe
keine
Überlebensverbesserung
der CT-Gruppe
keine
Überlebensverbesserung
der CT-Gruppe bei
adjuvanter Anwendung der
CT
keine
Überlebensverbesserung
129
vs Operation alleine
Coombes [16]
5-FU/Doxorubicin/
133
MMC
Krook [166]
vs Operation alleine
148
5-FU/Doxorubicin
61
vs Operation alleine
64
103
FAM als
Routinebehandlung des
operablen Magen-Ca nicht
indiziert
kein substantieller Erfolg
dieses CT-Regimes
Beim kurativ resezierten Magenkarzinom konnte bis auf die Therapieverfahren mit
Pici/MFC/MF und MCC kein positiver Effekt der adjuvanten Chemotherapie aufgezeigt
werden, so dass die Autoren von einer Anwendung dieser Therapieform im klinischen
Alltag abrieten.
Bis
heute
gibt
es
keinen
überzeugenden
Hinweis,
dass
durch
adjuvante
Therapiemaßnahmen ein Überlebensvorteil oder eine Verlängerung des rezidivfreien
Intervalls zu erreichen wäre [24, 122]. Die Ergebnisse der oben erwähnten Metaanalyse
müssen nach Meinung verschiedener Autoren kritisch betrachtet werden, da die
Patientenrekrutierung nicht einheitlich erfolgte [137, 182, 273]. Zwar wurde von
kurativen Resektionen gesprochen, es gingen letztendlich aber auch Patienten mit
palliativer Ausgangssituation in die Analyse mit ein. Zudem waren Resektionstechnik
und Radikalität von Fall zu Fall unterschiedlich gewesen und nicht als Prognosefaktoren
berücksichtigt worden. Schließlich waren die Staging-Untersuchungen in den achtziger
Jahren, aus denen die ersten Studien stammen, noch nicht so fortgeschritten und somit
ungenauer als Anfang der neunziger Jahre, so dass von keinem definierten, für die
adjuvante Therapie geeigneten Stadium ausgegangen werden kann.
3.8.3.2. Neoadjuvante Chemotherapie
Dem Anspruch, durch Reduktion der Tumormasse eine Voraussetzung zur kompletten
Resektion auch laparoskopisch als nicht resezierbar eingeschätzter Tumoren zu
schaffen, kann die neoadjuvante Chemotherapie in der überwiegenden Zahl der Fälle
gerecht werden. Bei 60 bis 90% der Magenkarzinompatienten ist diese nach der
chemotherapeutischen Behandlung möglich. Eine komplette histopathologische
Remission wird allerdings selten beobachtet (Tab.44).
104
Tabelle 44. Ansprech- und Resektionsrate nach präoperativer Chemotherapie. [aus 75]
Studie
komplette klinische komplette histopathol. komplette
Ansprechrate
Resektionsrate
Antwort
(%)
(%)
(n)
resektabler Tumor
Ajani et al.
24
0
72
Ajani et al.
31
0
90
Leichman et al.
48
3/50
77
neoadjuvante Th.
---
---
75
primäre Resektion
---
---
56
Rougier et al.
50
0
64
Kelsen et al.
---
---
62
MRIC
63
0
89
lokal fortgeschr.Tu
Kang et al.
Tabelle 45. Gründe für inkomplette Tumorresektionen nach präoperativer Chemotherapie.
[aus 75]
Studie
Anzahl an
Peritoneal- Fernpositive
irresektabler
Patienten
karzinose
metastasen Resektions- Tumor oder
ränder
Lymphknoten
resektabler Tu
Ajani et al.
25
6/25
1/25
---
1/25
Ajani et al.
48
---
---
2/48
2/48
Leichman et
al.
lokal fortgeschr. Tu
Kang et al.
50
7/50
---
4/50
---
24
---
---
---
---
Rougier
et al.
Kelsen et al.
30
5/30
---
5/30
---
44
---
3/44
7/44
4/44
MRIC
30
---
1/30
2/30
---
105
Tabelle 45 macht die Rolle der Ergebnisse des prätherapeutischen Stagings als
Prognosefaktoren deutlich. Die Peritonealkarzinose, die mit relativer Sicherheit in den
oben erwähnten Fällen schon vor Beginn der Chemotherapie bestanden hat, war einer
der Hauptgründe für inkomplette Tumorresektionen. Fink und Mitarbeiter begründen
ihre hohe komplette Resektionsrate von 89% (siehe MRIC Tabelle 44) mit dem von
ihnen praktizierten Ausschluß von Patienten mit Peritonealkarzinose aus ihrer Studie.
Lediglich Patienten mit lokal fortgeschrittenen, jedoch noch nicht metastasierten
Tumoren können von der neoadjuvanten Chemotherapie profitieren. Sie haben die
Chance einer R0-Resektion im Rahmen einer „Second look“-Operation.
Wichtiger Parameter zur Beurteilung der Effektivität der neoadjuvanten Therapie mit
nachfolgendem chirurgischen Vorgehen ist die mediane Überlebenszeit (Tab. 46). Mit
20 bis 25 Monaten wird der neoadjuvanten Therapie heutzutage im Vergleich zur
primären R0-Resektion ein Überlebensvorteil zugesprochen [75], der jedoch noch mit
Hilfe von größeren, randomisierten, prospektiven Studien bewiesen werden muß. Bisher
erhobenen
Daten
prätherapeutisches
lagen
keine
Staging
zur
einheitlichen
Beurteilung
Kriterien
des
zugrunde.
Tumorstadiums
Genaues
und
der
Resektionsfähigkeit, Klassifikation der Tumoren nach Typ und Lokalisation und
standardisierte Resektionsverfahren sind Bedingungen, um Behandlungsergebnisse
vergleichen und daraus prognostische Schlüsse ziehen zu können.
Tabelle 46. Überlebenszeiten nach neoadjuvanter Chemotherapie. [aus 75]
Studie
Anzahl an mediane ÜLZ mediane ÜLZ
2-JahresPatienten aller Patienten nach R0-Resekt. ÜLR
(Monate)
(Monate)
(%)
resektabler Tu
Ajani et al.
25
15
Ajani et al.
48
16
Leichman et al.
50
18
lokal fortgeschr. Tu
Kang et al.
24
--Rougier et al.
30
16
Kelsen et al.
44
--MRIC
30
18
ÜLR Überlebensrate; ÜLZ Überlebenszeit
106
25
20
---
--42
---
------23
--42
--44
3.8.4. Intraperitoneale adjuvante Chemotherapie
3.8.4.1. Theoretische und experimentelle Grundlagen
Therapeutisches Fehlschlagen nach durch neoadjuvante oder primär präoperative
Chemotherapie ermöglichten R0-Resektionen manifestierte sich hauptsächlich in
peritonealen Rezidiven [268].
Basierend auf dieser Erkenntnis beschrieb Markman 1987 die pharmakokinetischen
Vorteile der intraperitonealen Chemotherapie bei malignen Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes [183]. 1989 erörterte auch Sugarbaker die theoretischen Vorteile
einer sofort einsetzenden postoperativen intraperitonealen Chemotherapie [258].
Präklinische Versuche unterstützten diesen Gedanken. So konnten Archer und Gray
anhand eines Rattenmodells zeigen, dass sowohl peritoneale als auch Lebermetastasen
auf die intraperitoneale Chemotherapie ansprachen [14]. In einer Studie verglich
Sugarbaker die Ergebnisse der intraperitonealen mit denen der intravenösen
Chemotherapie beim Colonkarzinom. Er konnte im Gegensatz zur intravenösen
Therapie
eine
beträchtliche
Abnahme
der
peritonealen
Metastasen
durch
intraperitoneale Chemotherapie aufzeigen. Diese Überlegungen und Beobachtungen
führten
zu
Studien
über
die
intraperitoneale
Chemotherapie
bei
Magenkarzinompatienten. Substanzen wie Mitomycin C, 5-FU, Floxuridin und
Cisplatin kamen zum Einsatz. Jedoch waren erste Resultate nicht besonders ermutigend
[242].
Takahashi und Mitarbeiter sahen eine mögliche Ursache für das Versagen
intraperitonealer Therapieformen im Trägermedium. Ihre Vermutung war, dass die
wasserlöslichen Trägermedien, bis dato Kochsalzlösungen, aufgrund zu schneller
Transmigration durch die Serosa des Peritoneums die zytostatischen Substanzen nicht
zur Entfaltung und Wirkung kommen ließen [279, 280]. Aufgrund dieser Annahme
entwickelten sie eine neue Behandlungsmethode, die Konjugation von Mitomycin C an
aktivierte Carbonpartikel (MMC-CH). Diese aktivierten Carbonpartikel sollten einen
direkten Transport des Zytostatikums an den Ort der Aufnahme in das Peritoneum, das
lymphatische Gewebe, gewährleisten und außerdem eine verzögerte Freisetzung der
Substanz (Mitomycin C) garantieren.
107
3.8.4.2. Studienergebnisse
Bisher sind wenige Publikationen zu diesem Thema erschienen. Die folgenden zwei
Studien können jedoch als richtungsweisend in der Behandlung der Peritonealkarzinose
des lokal fortgeschrittenen Magenkarzinoms gelten.
In einer prospektiven, randomisierten Studie zwischen 1987 und 1992 wurde die unter
Punkt 8.4.1. beschriebene Methode (MMC-CH) im Hinblick auf die Verhinderung von
intraperitonealen Rezidiven und die Verbesserung der Überlebenszeiten getestet [280].
113 Patienten, die sich einer radikalen Resektion wegen eines Magenkarzinoms
unterzogen hatten und außerdem eine definitive serosale Infiltration des Tumors
aufwiesen, wurden in die Studie aufgenommen und zufallsbedingt der MMC-CHGruppe bzw. der Kontrollgruppe zugeteilt.
Die 2-und 3-Jahresüberlebensraten der MMC-CH-Gruppe lagen bei 42 und 38% und
betrugen in der Kontrollgruppe 28 und 20%. Der Unterschied zwischen den beiden
Gruppen war sowohl für die 2-als auch für die 3-Jahresüberlebensrate statistisch
signifikant (p < 0,05).
Betrachtete man nur die Patienten mit makroskopischer Peritonealkarzinose, so war hier
kein Unterschied in der Überlebenszeit zwischen den beiden Gruppen zu verzeichnen.
Bei den kurativ Resezierten wurden wiederum bei den 2- und 3-Jahresüberlebensraten
mit 66 und 66% gegenüber 35 und 20% statistisch signifikante Ergebnisse (p < 0,01)
erreicht.
Die Resultate zeigen somit, dass die intraperitoneale Chemotherapie mit Mitomycin Cgebundenen Carbonpartikeln eine effektive Methode gegen die peritonealen Rezidive
des „kurativ“ resezierten, lokal fortgeschrittenen Magenkarzinoms mit serosaler
Infiltration zu sein scheint. Sie verbessert jedoch nicht die Überlebenszeiten von
palliativ resezierten Patienten mit makroskopisch sichtbarer Peritonealbeteiligung.
Auch Hamazoe et al. konnten über die erfolgreiche Behandlung des peritonealen
Rezidivs berichten. Sie verwendeten bei 42 von 82 Magenkarzinompatienten mit
nachgewiesener Serosainfiltration die Technik der hyperthermen peritonealen Perfusion.
Mitomycin C wurde auf diese Weise unmittelbar nach der Resektion appliziert. Als
108
Kontrollgruppe dienten 40 Patienten mit bloßer radikaler Resektion.
Die 5-Jahresüberlebensrate der Patienten, die die intraperitoneale Chemotherapie
erhalten hatten, betrug 64,3%, während sie für die Kontrollgruppe bei 52,5% lag. Der
Unterschied war allerdings nicht statistisch signifikant [112].
3.8.5. Intraoperative Strahlentherapie (IORT)
3.8.5.1. Theoretische Grundlagen
Die intraoperative Strahlentherapie des Magenkarzinoms wurde in den achtziger Jahren
von dem Japaner Abe eingeführt. Mit Hilfe der IORT wollte er v.a. diejenigen Bezirke
erreichen, die chirurgisch schwer zugänglich waren wie die Lymphknotenmetastasen
entlang der A.gastrica sinistra, der A.hepatica communis und des Truncus coeliacus.
Dem häufigen Zurücklassen dieser Lymphknoten sowie der Tatsache, dass auch
mikroskopische Läsionen unerkannt blieben schrieb er einen wesentlichen Anteil an den
mäßigen chirurgischen Erfolgen zu [Abe 1, 2, 3].
Durch seine neu entwickelte Methode bestand nun die Möglichkeit, mit Hilfe eines
aufsetzbaren Conus die gewünschten Strukturen direkt zu bestrahlen ohne die
umliegenden Organe gleichzeitig zu beschädigen, wie dies bei der externen Bestrahlung
der Fall war [83].
Indiziert sah Abe die IORT in folgenden Fällen von Magenkarzinom:
-
keine vorhandenen Leber- oder Peritonealmetastasen
-
vorangegangene chirurgische Exstirpation des Primärtumors
-
Lymphknotenmetastasen beschränkt auf die Lymphknotengruppe II [1].
109
3.8.5.2. Studienergebnisse
In der direkten Gegenüberstellung der Resultate von rein chirurgisch behandelten und
mit einer Kombination aus Operation und IORT behandelten Patienten zeigte sich 1987
[2] eine Verbesserung der 5-Jahresüberlebensraten durch die zusätzlich angewendete
IORT in den Stadien II, III und IV, die jedoch nicht statistisch signifikant war (Abb.
20). Die Resultate konnten auch in einer Folgestudie bestätigt werden [4]. Während die
Zugehörigkeit zu den einzelnen Stadien in der 1987 erschienen Publikation Abes von
makroskopischen Kriterien abhängig gemacht worden war, lagen der Stadienzuteilung
beim darauffolgenden Mal histopathologische Kriterien zugrunde. Demnach ließ sich,
anders ausgedrückt, durch die IORT ein Überlebensvorteil bei Patienten mit Tumoren
aufzeigen,
die
die
Serosa
infiltriert
hatten
oder
bei
Patienten
mit
Lymphknotenmetastasen der Lymphknotengruppen 2 und 3 (nach den General Rules
for Gastric Cancer in Japan). Dieser ergab sich nicht bei Magenkarzinomen ohne
Serosainfiltration oder mit Befall der 1.Lymphknotengruppe.
Abbildung 20. [aus 2]
110
Auch andernorts konnten die Ergebnisse mit der IORT Abes These der Verbesserung
der Überlebensrate von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom (Stadium III)
unterstützen [48, 67, 108, 252]. Kraemling et al sowie Sindelar et al fanden hingegen
keinen Überlebensvorteil in der Patientengruppe, die einer zusätzlichen IORT
unterzogen wurden [162, 252]. Es fehlen bisher die Resultate größerer prospektiver
randomisierter Multicenterstudien, um konkrete prognostische Kriterien aufzuweisen.
3.8.5.3. Risiken und Nebenwirkungen der IORT
Wie Abe schon 1974 bemerkte, erweist sich das Pankreas aufgrund seiner Nähe zum
Bestrahlungsfeld als kritisches Organ. Eine Strahlenexposition läßt sich kaum
vermeiden und manifestiert sich letztlich in erhöhten Leber- und Pankreaswerten, die
aber meistens reversibel sind. In einzelnen Fällen geht die IORT mit Pankreatitiden
einher [1, 55, 211]. Diese halten sich jedoch in kalkulierbaren Grenzen, so dass sowohl
von der „Radiation Therapy Oncology Group“ (RTOG) als auch von der NCI der
Schluß gezogen wurde, dass die IORT keinen zusätzlichen Risikofaktor für die
Entwicklung postoperativer Komplikationen darstellt [55, 211].
3.8.6. Frei zirkulierende Tumorzellen
3.8.6.1. Vorkommen und Isolierung frei zirkulierender Tumorzellen
Hohe Raten intraperitonealer Rezidive limitieren trotz radikaler Tumorresektion mit
entsprechender
erweiterter
Lymphknotendissektion
und
Resektion
infiltrierter
Nachbarorgane den chirurgischen Erfolg in der Behandlung des Magenkarzinoms und
legen den Gedanken einer bereits zum Zeitpunkt des operativen Eingriffs
stattgefundenen hämatogenen Mikrometastasierung nahe. Da die Eliminierung dieser
Mikrometastasen Ziel zahlreicher adjuvanter Therapiekonzepte ist, erscheint eine
frühzeitige Erkennung der Mikrometastasierung des Magenkarzinoms sinnvoll. Diese
war mit Hilfe der konventionellen Diagnostik bisher nicht möglich. Neuere Methoden
111
wie die immunzytologischen Nachweisverfahren zeigen jedoch in einzelnen Studien
deutliche Erfolge im Nachweis mikrometastatischer Zellen [144]. Der Einsatz
monoklonaler Antikörper, die gegen epitheliale Antigene gerichtet sind, ermöglicht eine
Identifizierung individueller epithelialer Tumorzellen im Knochenmark bzw. in der
Bauchhöhle [143, 265, 267].
3.8.6.1.1. Studienergebnisse
Juhl und Mitarbeiter fanden bei 52% ihrer untersuchten Patienten Antikörper-positive
Zellen, wobei mit 43% ein deutlich häufigerer Befall der Bauchhöhle mit Tumorzellen
gegenüber dem Knochenmark (25%) zu verzeichnen war. Knochenmetastasen sind
beim Magen-, Kolon- und Pankreaskarzinom, wie bereits von Doerr et al. 1973
beschrieben, bekanntermaßen eher selten [144]. Da das Knochenmark jedoch als
Filtersystem des Blutstroms angesehen werden kann und somit dort nachgewiesene
Tumorzellen einen Anhalt für eine hämatogene Dissemination des Primärtumors geben,
wurde es in einige Untersuchungen miteinbezogen [264].
Im Gegensatz zu der früher vorherrschenden Vorstellung, dass eine hämatogene
Dissemination von Tumorzellen erst in fortgeschrittenen Tumorstadien stattfindet,
stehen die Ergebnisse neuerer Studien [144]. Bereits in den Stadien IA und IB konnten
Juhl und Mitarbeiter bei 33% der Patienten disseminierte Tumorzellen nachweisen. Sie
bestätigten hiermit die schon von Nakajima in den siebziger Jahren veröffentlichte
Beobachtung der frühzeitigen Mikrometastasierung des Magenkarzinoms [206]. In
seiner Studie waren mit damals konventionellen Methoden bei 3% der Patienten im
Stadium I Tumorzellen in der Peritonealhöhle entdeckt worden.
112
3.8.6.2. Die prognostische Bedeutung frei zirkulierender Tumorzellen
Zwangsläufig drängt sich die Frage nach der prognostischen Bedeutung des Auftretens
frei zirkulierender Tumorzellen auf. Zu ihrer Klärung wurden in einigen Studien der
letzten Jahre die immunzytologischen Ergebnisse mit den Tumorstadien bzw. der
Serosainvasion des Tumors sowie der Überlebenszeit korreliert [139, 144, 268].
Juhl et al. konnten eine Abhängigkeit des Nachweises zirkulierender Tumorzellen vom
Tumorstadium beschreiben (Abb. 21). Hiernach wurden Tumorzellen in der Bauchhöhle
wesentlich häufiger in fortgeschrittenen als in frühen Stadien vorgefunden.
100
77,7
pos.
Immunzytologie
(%)
37,5
50
25
25
23
23,5
0
Knochenmark
Stadium IA+IB
Bauchhöhle
Stadium II+III
Stadium IV
Abbildung 21. Korrelation des Tumorstadiums (UICC-Klassifikation) und einer positiven
Immunzytologie in der Bauchhöhle bzw. dem Knochenmark bei Magenkarzinompatienten [144]
Für das Knochenmark ließen sich keine entsprechenden Ergebnisse aufzeigen. Wenn
auch nicht statistisch signifikant, so war jedoch anhand der Daten von Jauch et al. eine
deutliche Korrelation zwischen den Tumorzellbefunden im Knochenmark und den
etablierten prognostischen Parametern ersichtlich (Tab. 47).
113
Tabelle 47. Korrelation zwischen CK2-positiven Tumorzellen im Knochenmark und
Prognoseparametern bei 219 Magenkarzinompatienten [aus 139]
Prognosefaktor
CK2-positive Patienten
Anzahl
%
p
UICC
IA
12/32
36
IB
13/29
46
II
15/27
56
IIIA
20/38
53
IIIB
16/24
67
IV
43/69
62
T1
14/40
35
T2
50/89
53
T3
34/57
60
T4
21/33
64
N0
33/70
43
N1
18/33
54
N2
68/116
57
1
3/6
50
2
36/37
54
3
80/146
56
< 20
12/38
43
21-50
41/74
55
> 51
66/117
56
intestinal
54/109
49
diffus/gemischt
59/101
58
nicht klassifiziert
6/9
67
polypös
19/27
70
ulzerierend
52/114
45
ulzerierend/infiltier.
17/25
68
infiltrierend
31/52
60
vorhanden
82/141
58
nicht vorhanden
19/42
45
0.155
Tumorstadium
0.047
LK-Stadium
0.314
Grading
0.967
Tumorgröße (mm)
0.423
Laurén-Klassifikation
0.326
Borrmann-Klassifikation
0.326
Lymphangiosis
114
0.193
Was die Abhängigkeit der peritonealen Dissemination von der Serosainvasion des
Tumors anbelangt, bestätigten Boku und Mitarbeiter die bereits von Koga Anfang der
achtziger Jahre mit Hilfe konventioneller Methoden der Zytologie festgestellten
Resultate [29, 158]. In der S0-Gruppe betrug die peritoneale Tumordissemination 0%,
in der S1-Gruppe 3,3%, in der S2-Gruppe 15,7% und in der S3-Gruppe 34,8%. Die
Differenz zwischen dem Ergebnis der S3-Gruppe und den Ergebnissen der anderen
Gruppen war statistisch signifikant. Der Klassifikation der Serosainvasion lag dabei
folgende Definition zugrunde: S0 = keine Serosainvasion, S1 = Verdacht auf
Serosainvasion, S2 = definitive Serosainvasion, S3 = Infiltration benachbarter
Strukturen.
Schlimok und Mitarbeiter wiesen eine eindeutig höhere Inzidenz von Tumorzellen im
Knochenmark bei Patienten mit lokoregionärem Lymphknotenbefall (38,9%) als bei
Patienten ohne Lymphknotenbefall (21,6%) nach. Außerdem stellten sie in Anlehnung
an die Laurén-Klassifikation ein gehäufteres Auftreten von Tumorzellen im
Knochenmark beim diffusen (44,0%) als beim intestinalen Typ (29,8%) fest [265].
Bei der Betrachtung der R0-resezierten Patienten zeigte sich bei Juhl et al. in 48% der
Fälle ein immunzytologischer Nachweis disseminierter Tumorzellen im Knochenmark
(22%) bzw. in der Bauchhöhle (40%). Jauch et al. wiesen bei 55 von 109 kurativ
operierten Patienten (51%) Tumorzellen im Knochenmark nach [144].
In einem Beobachtungszeitraum von 4 Jahren war in der Kieler Studie eine signifikante
Korrelation der Überlebensrate mit dem immunzytologischen Tumorzellnachweis in der
Bauchhöhle aufzuzeigen, die sich für das Knochenmark jedoch nicht nachweisen ließ
[268]. Ebenso konnte in einer niederländischen Studie eine signifikant höhere
Überlebensrate bei Patienten mit negativem Tumorzellnachweis in der Bauchhöhle im
Vergleich zu denen mit positivem Tumorzellnachweis bestätigt werden [32].
115
4. Daten der Klinik für Allgemeine Chirurgie der Universität Münster
An der chirurgischen Universitätsklinik Münster wurden im Zeitraum vom 01.01.1996
bis 30.09.1999 114 Patienten mit einem Karzinom im mittleren bzw. distalen
Magendrittel operiert. Es handelte sich um 57 Frauen und 57 Männer.
Bei 96 der 114 Patienten war das Datum der Erstdiagnose bekannt und somit das
Lebensalter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ermittelbar (Abb. 27). Es schwankte
zwischen 26 und 89 Jahren und lag im Mittel bei 60,5 Jahren.
Folgende Häufigkeitsverteilung nach der Laurén-Klassifikation konnte im Rahmen der
präoperativen Diagnostik bei insgesamt 100 Patienten bestimmt werden: in 55 Fällen
lag der diffuse Typ, in 31 Fällen der intestinale Typ und in 14 Fällen der gemischte Typ
vor (Abb. 28). In der Altersgruppe der 30- bis 39-Jährigen war der Anteil des diffusen
Typs mit 82% am größten (Abb. 29). Mit zunehmendem Alter war in der
Patientengruppe ein deutlicher Rückgang im Auftreten des diffusen Typs zugunsten des
intestinalen Typs zu verzeichnen (Abb. 30-34).
Durchschnittlich 30 Tage nach Bekanntwerden der Diagnose erfolgte der operative
Eingriff. In 12 Fällen wurde eine subtotale Magenresektion, in 30 Fällen eine
Gastrektomie und in 13 Fällen eine erweiterte Gastrektomie durchgeführt. 24 Patienten
wurden zusätzlich splenektomiert. Bei 26 Patienten erfolgte lediglich die explorative
Laparotomie, und in 3 Fällen wurde die vordere Gastroenterostomie im Sinne eines
palliativen Eingriffes durchgeführt (Abb. 42).
Das Rekonstruktionsverfahren der Wahl nach Gastrektomie war in 41 von 43 Fällen die
Methode nach Y-Roux. Jeweils einmal wurde die Rekonstruktion nach Hunt-Lawrence
und die End-zu-End-Öosophago-Jejunostomie angewendet.
Das postoperativ durch den Pathologen bestimmte Tumorstadium war in 109 Fällen der
Patientenakte zu entnehmen. Bei 68 Patienten (62,4%) lag bereits ein fortgeschrittenes
Stadium IIIA/B bzw. IV nach der UICC-Klassifikation vor (Abb. 35). Auf die einzelnen
Altersgruppen gesehen war die Gruppe der 40- bis 49-Jährigen mit 50% am geringsten
vom fortgeschrittenen Magenkarzinom betroffen, die Gruppe der 50-bis 59-Jährigen mit
73% am häufigsten (Abb. 37 u. 38).
Die Operationsmortalität betrug nach der Gastrektomie 1,7%, nach der erweiterten
116
Gastrektomie 7,7% (Tab. 48). Todesursachen waren eine fulminante Sepsis nach
zunächst unauffälligem Verlauf bzw. ein hirnischämischer Insult. Von den subtotal
Resezierten überlebten alle Patienten die ersten 30 Tage nach der Operation (Tab. 48).
Zwei der bei fortgeschrittenem Magenkarzinom explorativ laparotomierten Patienten
erlagen im stationären Verlauf ihrem Grundleiden.
In 7 Fällen wurden Komplikationen beschrieben, die unmittelbar auf den operativen
Eingriff, hier ausschließlich die einfache bzw. erweiterte Gastrektomie, zurückzuführen
waren und in 6 Fällen mindestens eine Relaparotomie zur Folge hatten. Bei den
Komplikationen handelte es sich in 3 Fällen um eine Wundheilungsstörung im Bereich
der medianen Laparotomie, in einem Fall um eine Anastomoseninsuffizienz, in einem
Fall um eine 4-Quadrantenperitonitis ohne Anastomoseninsuffizienz und in einem
weiteren Fall um eine Stenose der hochgezogenen Jejunalschlinge im Mesocolonschlitz
(Tab. 49).
Altersverteilung bei Erstdiagnose
35
Häufigkeit (n)
30
30
25
20
19
20
15
12
10
7
7
5
1
0
< 30
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
80-89
Lebensalter (J)
Abb. 22
117
Häufigkeit (n)
Häufigkeitsverteilung der Laurén-Typen
60
50
55
40
30
31
20
10
14
0
diffus
intestinal
gemischt
Laurén-Klassifikation
Abb. 23
Verteilung der Laurén-Typen bei
den 30- bis 39-Jährigen
gemischt
9%
intestinal
9%
diffus
82%
Abb. 24
118
Verteilung der Laurén-Typen bei
den 40- bis 49-Jährigen
gemischt
14%
diffus
57%
intestinal
29%
Abb. 25.
Verteilung der Laurén-Typen bei
den 50- bis 59-Jährigen
gemischt
6%
intestinal
31%
diffus
63%
Abb. 26.
119
Verteilung der Laurén-Typen bei
den 60- bis 69-Jährigen
gemischt
23%
diffus
50%
intestinal
27%
Abb. 27.
Verteilung der Laurén-Typen bei
den 70- bis 79-Jährigen
gemischt
18%
diffus
47%
intestinal
35%
Abb. 28.
120
Verteilung der Laurén-Typen bei
den 80- bis 89-Jährigen
gemischt
0%
intestinal
50%
diffus
50%
Abb. 29.
postoperative Tumorstadienverteilung
Häufigkeit (n)
45
39
40
35
30
25
19
20
19
14
15
10
10
8
5
0
IA
IB
II
IIIA
IIIB
IV
UICC-Stadium
Abb. 30.
121
UICC-Stadienverteilung bei den 30- bis 39-Jährigen
IA
9%
IB
27%
IV
55%
II
0%
IIIB
9%
IIIA
0%
Abb. 31.
UICC-Stadienverteilung bei den 40- bis 49-Jährigen
IA
0%
IB
33%
IV
50%
IIIA
0%
IIIB
0%
Abb. 32.
122
II
17%
UICC-Stadienverteilung bei den 50- bis 59-Jährigen
IA
10%
IV
22%
IB
5%
II
11%
IIIB
11%
IIIA
41%
Abb. 33.
UICC-Stadienverteilung bei den 60- bis 69-Jährigen
IA
7%
IB
17%
IV
42%
II
14%
IIIA
10%
IIIB
10%
Abb. 34.
123
UICC-Stadienverteilung bei den 70- bis 79-Jährigen
IA
5%
IB
20%
IV
35%
II
15%
IIIB
10%
IIIA
15%
Abb. 35.
UICC-Stadienverteilung bei den 80- bis 89-Jährigen
IA
17%
IV
33%
IB
17%
IIIB
0%
II
0%
IIIA
33%
Abb. 36.
124
70
60
60
50
40
26
30
13
12
10
erweiterte
Gastrektomie
Gastrektomie
subtotale
Magenresektion
0
3
vordere
Gastroenterostomie
20
explorative
Laparotomie
Häufigkeit (n)
Häufigkeitsverteilung der operativen Verfahren
Abb. 37.
Tab. 48 Operationsverfahren und Operationsmortalität
Insgesamt
Operationsmortalität
n
%
n
%
Subtotale Resektion
12
10,5
0
0
Gastrektomie
60
52,6
1
1,7
Erweiterte Gastrektomie
13
11,4
1
7,7
29
25,4
2
6,9
Resektionen:
Palliative Verfahren:
(Gastroenterostomie, explorative
Laparotomie)
125
Tab. 49 Komplikationen nach einfacher bzw. erweiterter Gastrektomie
Anzahl der Relaparotomien
Art der Komplikation
Vorausgegangene
Operation
Wundheilungsstörung
Gastrektomie
2
mediane Laparotomie
Pankreasfistel und
erweiterte Gastrektomie
1
Bauchdeckenabszeß
Fistel mediane Laparotomie Gastrektomie
0
Bauchwandabszeß
Gastrektomie
0
Anastomoseninsuffizienz
Gastrektomie
4
4-Quadrantenperitonitis
Gastrektomie
2
Stenose der
erweiterte Gastrektomie
1
mediane Laparotomie
hochgezogenen
Jejunalschlinge im
Mesocolonschlitz
126
5. Diskussion
Man könnte annehmen, dass über hundert Jahre der Magenkarzinomtherapie eine breite
Palette an Neuerungen hervorgebracht haben. Aber ist dies tatsächlich der Fall? Beim
Studium der alten Veröffentlichungen wird eines sehr bald deutlich: mit kaum einem
Thema, das uns heutzutage beschäftigt, hat man sich nicht auch schon um die
Jahrhundertwende auseinandergesetzt. Zumindest was die chirurgische Seite in der
Behandlung des Magenkarzinoms anbelangt, ist nichts prinzipiell neu. Das Bestreben
nach ausreichender Radikalität stand schon immer im Vordergrund der Tumorchirurgie.
So formulierten Billroth und Winiwarter bereits 1892/96 folgende Thesen für die
Behandlung des Magenkarzinoms [272]:
1. Aufklärung der Bevölkerung
2. Präoperative roborierende Allgemeinbehandlung
3. Problematik der Aufklärung
4. Wichtigkeit der Frühdiagnose
5. Systematische histologische Klassifizierung jedes Magenkarzinoms
6. Radikale Entfernung weit im Gesunden
7. Entfernung aller gastralen und weiteren Lymphknoten, gleichgültig ob verändert,
vergrößert oder nicht
8. Langfristige postoperative Kontrollen
9. Dokumentation aller Befunde
Diese Punkte haben bis heute ihre Gültigkeit nicht verloren, im Gegenteil, sie bilden die
absolute Grundlage für eine erfolgversprechende Therapie des Magenkarzinoms. In
diesem Wissen findet seit Jahrzehnten eine intensive Auseinandersetzung v.a. mit den
unter Punkt 4 bis 7 erwähnten Therapieprinzipien statt.
Problematik der Frühdiagnose
Mit dem alten Dilemma der zu spät gestellten Diagnose sieht man sich heute wie vor
hundert
Jahren
konfrontiert
[13,
117].
Statistiken
belegen,
dass
beim
Magenfrühkarzinom 5-Jahres-Überlebensraten von weit über 80% erreicht werden
127
können [26, 138, 208, 214]. Der Anteil der in den westlichen Ländern frühzeitig
entdeckten Magenkarzinome ist jedoch aufgrund der anfänglichen Symptomarmut sehr
gering. Zwar führte eine Verfeinerung der endoskopischen Untersuchungstechniken in
den letzten Jahren zu einer Steigerung der Rate der Frühkarzinome an vielen Kliniken
[236]. Diese kann aber mit durchschnittlich 5% bis 24% immer noch nicht als
zufriedenstellend bewertet werden und reicht vor allem noch lange nicht an die Inzidenz
der über Screening-Programme ermittelten Magenfrühkarzinome in der japanischen
Bevölkerung heran (25% bis 46%) [111]. Wie auch die eigenen Daten (siehe Kapitel 4)
belegen, ist heutzutage Tatsache, dass sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits
70 bis 80% der Patienten in einem Stadium III oder IV befinden und somit in der
Behandlung des Magenkarzinoms zwangsläufig Therapiekonzepte für fortgeschrittene
Tumorstadien im Vordergrund stehen [137].
Diagnostische Mittel
Das
Wissen
um
die
beträchtlichen
prognostischen
Unterschiede
des
Magenfrühkarzinoms und des fortgeschrittenen Magenkarzinoms beeinflußt heutzutage
die Entscheidung für einen operativen Eingriff bzw. eine nicht-chirurgische palliative
Maßnahme sehr. Bei der Wahl der entsprechenden Behandlungsmethode des
Magenkarzinoms spielt infolgedessen das prätherapeutische Staging zunehmend eine
bedeutende Rolle. Technische Fortschritte in der Diagnostik haben in den letzten
Jahrzehnten ihren Beitrag zu einer immer präziseren Beurteilung des Tumors und seiner
Ausbreitung geleistet. Im Rahmen der Gastroskopie können nicht nur Läsionen
entdeckt, sondern vor allem auch Biopsien entnommen werden, deren Aufarbeitung eine
genaue histopathologische Beurteilung des Tumors erlaubt. Die Endosonographie ist
seit ihrer Einführung Anfang der achtziger Jahre zu der Methode der Wahl für das
locoregionäre Staging des Magenkarzinoms avanciert [64, 257]. Der hohe Stellenwert
dieses Verfahrens liegt in einer Treffsicherheit der Charakterisierung des Primärtumors
von 67% bis 92% begründet [47, 175, 222]. Des weiteren kommt dem radiologischen
Staging in Form von der Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie
(MRT) heutzutage eine große Bedeutung zu. Mit Hilfe der CT und MRT werden
Lebermetastasen, vergrößerte Lymphknoten sowie die Infiltration benachbarter
128
Strukturen durch das Magenkarzinom ausfindig gemacht.
Billroth und seine Zeitgenossen mußten sich hingegen mit weitaus weniger
diagnostischen Möglichkeiten begnügen. Sie waren anfänglich im wesentlichen auf die
Palpation von Tumormassen, die Auskultation von Passagegeräuschen und die von
Einhorn 1889 eingeführte Gastrodiaphonoskopie angewiesen. Zwar existierte seit 1869
bereits die von Kußmaul und auch von von Mikulicz entwickelte Methode der
Gastroskopie mittles eines starren Rohres, man scheute sich jedoch aufgrund von
Problemen in der Handhabung davor, diese anzuwenden. Das eigentliche Ausmaß des
Tumorbefalls ließ sich folglich erst intraoperativ feststellen.
So war die Einführung des Magen-Röntgens durch Becher, 1896, und die
Weiterentwicklung zur Anwendung am Menschen durch Connor, 1898, und
Holzknecht, 1902, ein entscheidender Schritt in der präoperativen Diagnostik des
Magenkarzinoms. Nach Verabreichung einer Wismuthmahlzeit konnten Aussagen über
Größe, Form, Lage und pathologische Veränderungen des Magens sowie seine
Motilitätsverhältnisse gemacht werden, wenngleich die Röntgenaufnahmen natürlich
aufgrund qualitativer Mängel noch diagnostische Unsicherheiten in sich bargen [276].
Vor diesem Hintergrund sind die chirurgischen Eingriffe und Ergebnisse aus den
Anfängen dieses Jahrhunderts mit größtem Respekt zu betrachten.
Chirurgisches Resektionsausmaß
Für Billroth und seine Mitstreiter stand bereits 1892 fest, dass die Resektion des
Magenkarzinoms im Gesunden die Basis jeglichen chirurgischen Wirkens mit kurativer
Zielsetzung darstellt. Allein das Ausmaß der Radikalität war über das folgende
Jahrhundert hinweg umstritten. Das Spektrum der kurativen Eingriffe unterlag einem
starken Wandlungsprozeß: stellte die distale Magenresektion Anfang des Jahrhunderts
nahezu konkurrenzlos das Mittel der Wahl dar, war ab den vierziger Jahren ein
deutlicher Trend hin zu den Verfahren der Gastrektomie zu verzeichnen. Der Anteil der
distalen Resektion reduzierte sich laut Lawrence und McNeer von 89,2% in den Jahren
1931-1940 auf 45,6% in den Jahren 1951-1954 zugunsten der Gastrektomie (Kapitel
2.4.1.). An deutschen Kliniken beschrieben Gall et al. einen Rückgang der distalen
Resektion von knapp 64% zwischen 1949 und 1964 auf 33,3% zwischen 1977 und 1981
bei gleichzeitiger Verdoppelung der Zahl der Gastrektomien [86].
129
Das größte Ziel in der Behandlung des Magenkarzinoms war und ist das Erreichen einer
R0-Resektion durch die Operation. Hierbei ist es im Grunde genommen unerheblich,
welches Operationsverfahren zu diesem Ergebnis führt. Im Laufe der letzten Jahre hat
sich - nach einem langjährigen Disput um die Indikationsstellung zur Gastrektomie de
nécessité oder de principe - die Gastrektomie in folgenden Fällen als Standard-operation
bewährt [108]:
-
prinzipiell bei allen Karzinomen vom diffusen Laurén-Typ, unabhängig von ihrer
Lokalisation,
-
prinzipiell bei allen Karzinomen im mittleren oder proximalen Magendrittel, gleich
welchen Laurén-Typs sowie
-
prinzipiell bei nahezu totalem Karzinombefall des Magens.
Die distale subtotale Resektion findet Anwendung:
-
bei distalen Antrumkarzinomen vom intestinalen Laurén-Typ,
-
bei Risikopatienten und sehr alten Patienten sowie
-
evtl. als palliatives Verfahren bei T4-Tumoren mit ausgedehnter Metastasierung.
Leistungszahlen
Die Berechtigung zur Anwendung des standardisierten radikalen Vorgehens leitet sich
von deutlich verbesserten Leistungszahlen ab. Die chirurgischen Erfolgsziffern, welche
sich in den Zahlen der Operationsmortalität und der relativen 5-Jahres-Überlebensrate
widerspiegeln, haben im Laufe der Jahre einen respektablen Standard erreicht. Ein
erheblicher Fortschritt in der Behandlung des Magenkarzinoms ist in der Reduzierung
des operativen Risikos zu sehen. Trotz eines kontinuierlichen Anstiegs der
Resektionsquote (Abb. 38) ist ein eklatanter Rückgang der Operationsmortalität zu
verzeichnen. Lag diese Anfang des Jahrhunderts für die subtotale Magenresektion bei
ca. 25% und für die Gastrektomie sogar bei über 50%, sind die Eingriffe heutzutage mit
einem Risiko von unter 2% für die subtotale Resektion und von ca. 5% für die
Gastrektomie behaftet (siehe auch eigene Daten, Kapitel 4). Diese positive Entwicklung
hat
ihre
Gründe
sicherlich
in
der
mittlerweile
standardisierten
operativen
Vorgehensweise, die zu einer Minimierung der perioperativen Komplikationen beiträgt.
Beim Vergleich der Anastomoseninsuffizienz-Raten wird zumindest über die letzten
130
Jahrzehnte, aus denen konkrete Zahlen existieren, ein Abfall von ca.17% in den
sechziger und siebziger Jahren auf 7% in den achtziger und neunziger Jahren
ersichtlich.
90
80
78,2
70
60
60
50
54,7
Resektionsrate (%)
40
44,6
30
20
21,6
23,3
10
0
bis 1920
1920-1940
1940-1950
1950-1960
1960-1980
1980-heute
Abbildung 38. Zeitprofil der Resektionsraten beim Magenkarzinom.
Was die Überlebenszeit als dem Parameter anbelangt, an dem sich die Ergebnisse der
Magenkarzinomchirurgie in erster Linie messen, sind hier über einen Zeitraum von fast
120 Jahren ebenso deutliche Erfolge erzielt worden. Das Zeitprofil läßt anhand
verschiedener Studien, die über Jahre hinweg an gleichen Kliniken durchgeführt
wurden, einen kontinuierlichen Anstieg der relativen 5-Jahres-Überlebensraten
erkennen [108]. Auch zeigen die in den jeweiligen Kapiteln dieser Arbeit
zusammengestellten Sammelstatistiken verschiedener Operateure eine über die Jahre
hinweg zunehmende Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensraten. Um hieraus allerdings
Rückschlüsse auf allgemein gültige Richtwerte in den einzelnen Zeitabschnitten ziehen
zu können, wären zumindest vergleichbare Daten wie Aussagen über wichtige
Prognosefaktoren wie das Tumorstadium notwendig. Diese liegen jedoch frühestens seit
der bei dem UICC und AJCC im Jahre 1977 eingeführten nahezu identischen
131
Klassifikation der Tumorausbreitung vor [95], so dass aus Gründen der mangelnden
Vergleichbarkeit
auf einen graphisch dargestellten Zeitverlauf der 5-Jahres-
Überlebensraten über ein gesamtes Jahrhundert verzichtet wird.
Ausschließlich die letzten zwei bis drei Jahrzehnte betrachtend, wird von den Chirurgen
der westlichen Welt einstimmig eine Stagnation der 5-Jahres-Überlebensraten beklagt.
Eine Aussicht auf Heilung haben bei kurativer Resektion im Stadium I und II etwa 5080% der Patienten. Hingegen beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate im Stadium III dann
nur noch 15-20%, und weniger als 5% der Patienten im Stadium IV leben noch nach 5
Jahren [137]. Multimodale Therapiekonzepte finden aufgrund dieser Tatsache in den
letzten Jahren zunehmend ihre Berechtigung.
Lymphknotendissektion
Stand über Jahrzehnte hinweg die Diskussion um das luminale Resektionsausmaß im
Vordergrund, so hat sich der Schwerpunkt in den letzten 10 Jahren hin zu der Frage der
Prognoseverbesserung durch die systematische erweiterte Lymphknotendissektion
(SELD) verlagert. Ein Thema, das, wie oben erwähnt, im Kern auch schon von Billroth
um die Jahrhundertwende als wichtig erachtet wurde. Billroth wußte bereits um die
Notwendigkeit der „Entfernung aller gastralen und weiteren Lymphknoten, gleichgültig
ob verändert, vergrößert oder nicht.“ Die nachfolgenden Generationen setzten sich dann
erst
in
den
vierziger
und
fünfziger
Jahren
intensiv
mit
der
Rolle
der
Lymphknotendissektion auseinander. Insbesondere konnten Autoren wie Remine und
Priestley anhand einer Reihe von Studien die Abhängigkeit der 5-JahresÜberlebensraten vom jeweiligen Ausmaß des Lymphknotenbefalls herausarbeiten und
somit schon früh auf die Wichtigkeit einer standardisierten Lymphknotendissektion
hinweisen.
In den westlichen Ländern mit einem relativ geringen Anteil an Magenfrühkarzinomen
am Gesamtpatientengut muß in ca. 80% aller Fälle von resektablen Magenkarzinomen
mit Lymphknotenmetastasen gerechnet werden [138] (Abb. 39). Aufgrund dieser
Tatsache und in dem Wissen um die prognostische Bedeutung des Lymphknotenbefalls
fand die SELD in den letzten Jahren zunehmende Akzeptanz.
132
94
100
84
84
59
LK-Befall (%)
50
8
0
insgesamt
pT1
Abbildung
39.
pT-Klassifikation
Lymphknotenmetastasen [aus 88].
pT2
und
pT3
Häufigkeit
pT4
histologisch
nachweisbarer
Auch wenn der Stellenwert der systematischen Lymphadenektomie in europäischen
Studien nicht mit der Deutlichkeit wie in japanischen Studien bestätigt werden konnte,
ja sogar in einzelnen Studien aufgrund einer negativen Beeinflussung der Resultate
angezweifelt
wurde,
herrscht
zumindest
in
Deutschland
eine
überwiegende
Befürwortung der SELD vor [28, 138, 214]. Die in den erwähnten Studien angegebenen
vermehrten Komplikationen durch die D2-Lymphadenektomie wird auf zu kleine
Patientenkollektive [61, 232] sowie auf eine vor allem von den Niederländern häufig
gleichzeitig durchgeführte Splenektomie und Pankreaslinksresektion zurückgeführt [zit
n 138, 246]. Ebenso sehen die Befürworter der SELD die höheren Komplikationsraten
in einer Unerfahrenheit der Operateure mit dieser Methode begründet, unterstützt durch
die Tatsache, dass die Komplikationsrate direkt mit der Eingriffshäufigkeit korreliert
[28].
Letztendlich bewirkten die im Rahmen der deutschen Multicenter-Studie und, nicht zu
vergessen, auch die durch japanische Forschungsgruppen veröffentlichten Ergebnisse
der
nicht
negativ
beeinflußbaren
Morbidität
und
Mortalität
sowie
der
Prognoseverbesserung bei Patienten mit einem Magenkarzinom im Stadium II und IIIA
133
eine Empfehlung der radikalen Lymphknotendissektion (Kompartment I und II) als
Therapieprinzip durch die drei Arbeitsgemeinschaften der deutschen Krebsgesellschaft
(Arbeitsgemeinschaft für Onkologie der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie (CAO),
Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie (AIO) und Arbeitsgemeinschaft für
Radiologische Onkologie (ARO) [148].
Wie von Padberg et al. beschrieben, erscheint die SELD außerdem aus folgenden
Gründen gerechtfertigt [214]:
1. die Korrelation des Lymphknotenstatus mit bestimmten histomorphologischen
Parametern ist unsicher und sollte deswegen nicht alleiniger Grund für eine radikale
Lymphknotendissektion sein;
2. weder prä- noch intraoperativ können eindeutige Aussagen über den nodulären
Status gemacht werden [267];
3. einem genaueren Staging können gezieltere adjuvante Therapiemaßnahmen folgen.
Erweiterte Resektionen
Zur definitiven Bestimmung des Stellenwertes der Splenektomie in der chirurgischen
Therapie des Magenkarzinoms sind weitere prospektive randomisierte Studien
notwendig. Bisher deuten die Ergebnisse einiger vorwiegend retrospektiver Studien auf
eine höhere Morbidität nach der Splenektomie hin. Die Operationsmortalitätsraten
scheinen nicht signifikant anzusteigen, jedoch differieren die Aussagen über
Langzeitergebnisse nach erfolgter Splenektomie sehr. Im Gegensatz zu den Anfang der
achtziger Jahre aus Japan berichteten positiven Resultaten stehen die in jüngerer Zeit
veröffentlichten Daten [200]. In einigen Untersuchungen wurde eine deutlich
schlechtere Prognose für splenektomierte Patienten festgestellt [39, 158, 180, 233].
Demzufolge wird die Indikationsstellung zur Splenektomie heutzutage ausschließlich
von tumorspezifischen Kriterien wie der Infiltrationstiefe und Lokalisation abhängig
gemacht und gilt bisher bei T2-T4-Tumoren des mittleren und proximalen
Magendrittels sowie bei direkter Infiltration der Milz und bei fortgeschrittenen T3/4Tumoren, die häufiger mit einer Metastasierung des Milzhilus einhergehen, als indiziert.
[195, 212, 266]. Bei den vorherrschenden Tumorkonstellationen in den westlichen
Ländern kann somit derzeit in 60% der Fälle von Magenkarzinom von einer
notwendigen Splenektomie ausgegangen werden [195].
134
Aber auch die Resektion weiterer infiltrierter Nachbarorgane kann bei fehlender
Peritonealkarzinose und Fernmetastasierung bei T4-Tumoren gerechtfertigt sein, sei es
zur Erzielung einer R0-Resektion oder unter palliativen Gesichtspunkten als
sogenannter „Ultima-Ratio-Eingriff“ [108]. Neben der Splenektomie ist hier die
Entfernung des Pankreasschwanzes ein häufiger durchgeführtes Verfahren.
Multimodale Therapiekonzepte
Zahlreiche adjuvante Therapieverfahren wie die systemische und intraperitoneale
Chemotherapie oder die intraoperative Radiotherapie wurden in den letzten Jahren mit
dem Ziel der Prognoseverbesserung nach kurativer Resektion von Magenkarzinomen in
einem Stadium > I erprobt. Die vom Konzept her verheißungsvollen Studien erwiesen
sich bisher als eher enttäuschend.
Was die adjuvante Chemotherapie anbelangt, wurde lediglich in einer von 10 in Europa
und den USA publizierten Studien mit jeweils über 100 Patienten ein statistisch
signifikanter Überlebensvorteil beschrieben, hier durch die Applikation von 5FU/MeCCNU [89]. Keine weitere Studie konnte einen eindeutigen Hinweis auf einen
Überlebensvorteil oder eine Verlängerung des rezidivfreien Intervalls durch adjuvante
systemische Chemotherapie liefern.
Resultate einzelner Studien zur intraperitonealen Chemotherapie mit Mitomycin C
zeigten Erfolge hinsichtlich der Vermeidung peritonealer Rezidive nach Resektion lokal
fortgeschrittener Magenkarzinome mit serosaler Infiltration, die keinen palliativen
Charakter hatten [112, 280].
Durch die neoadjuvante Chemotherapie ließen sich zwar nicht die Raten kompletter
Tumorresektionen bei Patienten mit resektablen Tumoren steigern, jedoch war ein
deutlicher Anstieg an R0-Resektionen nach präoperativer Chemotherapie bei Patienten
mit lokal fortgeschrittenen Tumoren zu verzeichnen [75]. Ergebnisse randomisierter
Studien bezüglich eines Überlebensvorteils dieser Patientengruppe stehen noch aus.
Ebenso wären weitere kontrollierte klinische Studien zur Klärung des Einflusses der
zusätzlichen IORT beim fortgeschrittenen Magenkarzinom sinnvoll. Die Ergebnisse der
letzten Jahre hinsichtlich eines Überlebensvorteils durch IORT differieren sehr.
Gesichert scheint allerdings die Verminderung lokaler Rezidive durch IORT [252].
135
Zirkulierende Tumorzellen
Ein größeres Patientenkollektiv, vorzugsweise im Rahmen einer Multicenterstudie,
wäre notwendig, um konkrete Schlüsse aus den Ergebnissen der oben genannten
Studien ziehen zu können. Der Nachweis der disseminierten Tumorzellen und die
positive Korrelation mit dem Tumorstadium, dem Ausmaß des Lymphknotenbefalls
sowie der Überlebensrate, v.a. was die Befunde der Bauchhöhle betrifft, lassen jedoch
eine hohe klinische Relevanz dieser Resultate in der Zukunft vermuten.
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Lebenslauf
Persönliche Daten:
Name:
Birte Vogel
Geburtsdatum:
27.09.1969
Geburtsort:
Simmern
Eltern:
Vater:
Klaus Vogel
Mutter:
Ute Vogel, geb. Wietfeld
Schulausbildung:
1775 – 1980:
Hans – Thoma – Grundschule, Heddesheim
1980 – 1983:
Internationale Schule – Deutsche Abteilung,
S.H.A.P.E., Belgien
1983 – 1989:
Staatliches Gymnasium, Bad Bergzabern
Mai 1989:
Abitur
Berufsausbildung:
1989 – 1991:
Ausbildung zur Krankengymnastin an der staatlich
anerkannten Lehranstalt für Krankengymnastik am
Kreiskrankenhaus Detmold
1991 – 1992:
Anerkennungsjahr am Malteser Krankenhaus,
Bonn
1992 – 1993:
Tätigkeit als Krankengymnastin am St. Elisabeth
Krankenhaus, Bonn
163
Hochschulausbildung:
April 1993:
Aufnahme des Studiums der Humanmedizin an der
Rheinischen Friedrich–Wilhelms–Universität,
Bonn
April 1995:
Ärztliche Vorprüfung
Fortsetzen des Studiums an der WestfälischenWilhelms-Universität, Münster
April 1996:
Erster Abschnitt der ärztlichen Prüfung
September 1998:
Zweiter Abschnitt der ärztlichen Prüfung
Dezember 1999:
Dritter Abschnitt der ärztlichen Prüfung
Ärztliche Tätigkeit:
Januar 2000 – Juli 2001:
Ärztin im Praktikum, Städtische Kliniken
Bielefeld–Mitte, Abteilung für Unfallchirurgie
1. Juli 2001
Approbation
Juli 2001 – heute:
Assistenzärztin, Paracelsus–Klinik derStadt Marl,
Abteilung für Orthopädie
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