FI Lisidigal-08-2013 - mibe GmbH Arzneimittel

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Fachinformation
1.
BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Lisidigal 5 mg Tabletten
Lisidigal 10 mg Tabletten
Lisidigal 20 mg Tabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Tablette Lisidigal 5 mg enthält 5,44 mg Lisinopril-Dihydrat entsprechend 5 mg Lisinopril
1 Tablette Lisidigal 10 mg enthält 10,89 mg Lisinopril-Dihydrat entsprechend 10 mg Lisinopril
1 Tablette Lisidigal 20 mg enthält 21,77 mg Lisinopril-Dihydrat entsprechend 20 mg Lisinopril
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Tablette
Lisidigal 5 mg Tabletten sind weiße runde Tabletten mit Prägung „5“ auf der einen und einer
Bruchrille auf der anderen Seite.
Lisidigal 10 mg Tabletten sind weiße runde Tabletten mit einer Bruchrille auf der einen Seite. Die
Tabletten haben einen Durchmesser von 6,4-6,6 mm.
Lisidigal 20 mg Tabletten sind weiße runde Tabletten mit Prägung „20“ auf der einen und einer
Bruchrille auf der anderen Seite. Die Tabletten haben einen Durchmesser von 8,9-9,1 mm.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Hypertonie
Behandlung einer Hypertonie.
Herzinsuffizienz
Behandlung einer symptomatischen Herzinsuffizienz.
Akuter Myokardinfarkt
Kurzzeitige Behandlung (6 Wochen) von hämodynamisch stabilen Patienten innerhalb von 24 Stunden
nach einem akuten Myokardinfarkt.
Nierenkomplikationen bei Diabetes mellitus
Behandlung von Nierenerkrankungen bei Hypertonie-Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und
beginnender Nephropathie (siehe Abschnitt 5.1).
4.2
Dosierung und Art der Anwendung
Lisidigal Tabletten sollten einmal täglich in Form einer Einzeldosis verabreicht werden. Wie alle
Arzneimittel, die einmal täglich eingenommen werden, sollten Lisidigal Tabletten jeden Tag etwa um
die gleiche Zeit eingenommen werden. Die Resorption von Lisinopril wird durch Mahlzeiten nicht
beeinflusst.
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Die Dosis sollte entsprechend den Besonderheiten des einzelnen Patienten und je nach Ansprechen des
Blutdrucks individuell angepasst werden.
Hypertonie
Lisidigal Tabletten können als Monotherapie oder in Kombination mit Antihypertonika anderer
Klassen angewendet werden.
Initialdosis
Bei Patienten mit Hypertonie beträgt die empfohlene Initialdosis 10 mg. Bei Patienten mit stark
aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (insbesondere bei Patienten mit renovaskulärer
Hypertonie, Salz- und/oder Volumenmangel, kardialer Dekompensation oder hochgradiger
Hypertonie) kann es nach Einnahme der Initialdosis zu einem starken Blutdruckabfall kommen. Bei
diesen Patienten wird eine Initialdosis von 2,5 - 5 mg empfohlen und die Einleitung der Behandlung
sollte unter ärztlicher Überwachung erfolgen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine niedrigere
Initialdosis erforderlich (siehe Tabelle 1).
Erhaltungsdosis
Die übliche wirksame Erhaltungsdosis beträgt 20 mg einmal täglich. Im Allgemeinen kann die Dosis
erhöht werden, wenn sich der erwünschte therapeutische Effekt mit einer bestimmten Dosierung nicht
innerhalb von 2 - 4 Wochen erreichen lässt. Die in kontrollierten klinischen Langzeitstudien
verabreichte Höchstdosis betrug 80 mg/Tag.
Patienten, die mit Diuretika behandelt werden
Zu Beginn der Behandlung mit Lisidigal Tabletten kann es zu einem symptomatischen Blutdruckabfall
kommen. Dies ist bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden, eher wahrscheinlich.
Da bei diesen Patienten ein Volumen- und/ oder Salzmangel vorliegen kann, ist besondere Vorsicht
geboten. Wenn möglich, sollten die Diuretika 2 - 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Lisidigal
Tabletten abgesetzt werden. Bei Patienten mit Hypertonie, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt
werden kann, sollte die Therapie mit Lisidigal Tabletten mit einer Dosis von 5 mg begonnen werden.
Nierenfunktion und Serumkaliumspiegel sollten überwacht werden. Die anschließende Dosierung von
Lisinopril sollte je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Falls erforderlich, kann die
Diuretika-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5).
Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosierung, wie in nachstehender Tabelle 1
angegeben, entsprechend der Kreatinin-Clearance erfolgen.
Tabelle 1 Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Kreatinin-Clearance (ml/min)
Initialdosis (mg/Tag)
< 10 ml/min (einschl. Dialyse-Patienten)
2,5 mg*
10-30 ml/min
2,5 -5 mg
31-80 ml/min
5 -10 mg
* Dosierung und/oder Häufigkeit der Verabreichung sollten je nach Ansprechen des Blutdrucks
angepasst werden.
Die Dosis kann schrittweise erhöht werden bis der Blutdruck unter Kontrolle ist oder bis zu einer
Höchstdosis von 40 mg täglich.
Anwendung bei hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 - 16 Jahren
Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis 50 kg ist die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg
einmal täglich und bei Patienten mit mehr als 50 kg Körpergewicht 5 mg einmal täglich. Bei Patienten,
die 20 bis 50 kg wiegen, sollte die Dosierung bis zu einem Maximum von 20 mg täglich individuell
angepasst werden, bei Patienten mit mehr als 50 kg bis zu einem Maximum von 40 mg. Dosierungen
über 0.61 mg/kg (oder mehr als 40 mg) sind bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht worden
(siehe Abschnitt 5.1).
Bei Kindern mit einer verminderten Nierenfunktion sollte eine geringere Anfangsdosis oder ein
verlängertes Dosisintervall in Betracht gezogen werden.
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Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz sollten Lisidigal Tabletten als Begleittherapie zu
Diuretika und ggf. Digitalis oder Betablockern gegeben werden. Die Behandlung mit Lisidigal
Tabletten kann mit einer Dosierung von 2,5 mg einmal täglich begonnen werden und die
Verabreichung sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen, um den Anfangseffekt auf den Blutdruck zu
überwachen. Die Dosierung von Lisidigal Tabletten sollte folgendermaßen erhöht werden:
In Schritten von höchstens 10 mg
In Intervallen von mindestens 2 Wochen
Bis zum Erreichen der vom Patienten tolerierten Maximaldosis, jedoch höchstens bis 35 mg
einmal täglich.
Die Dosisanpassung sollte gemäß dem klinischen Ansprechen des einzelnen Patienten erfolgen.
Bei Patienten mit hohem Hypotonie-Risiko, z. B. Patienten mit Salzmangel (mit oder ohne
Hyponatriämie), Patienten mit Hypovolämie oder Patienten, die starke Diuretika erhalten haben,
sollten diese Störungen möglichst vor Beginn der Behandlung mit Lisidigal Tabletten behoben
werden. Nierenfunktion und Serumkaliumspiegel sollten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Akuter Myokardinfarkt
Die Patienten sollten je nach Bedarf die empfohlene Standardtherapie wie beispielsweise
Thrombolytika, Aspirin und Betablocker erhalten. Glyceroltrinitrat kann zusammen mit Lisidigal
Tabletten intravenös oder transdermal verabreicht werden.
Initialdosis (in den ersten 3 Tagen nach dem Infarkt)
Die Behandlung mit Lisidigal Tabletten kann innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome
begonnen werden. Die Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn der systolische Blutdruck
< 100 mmHg liegt. Die erste Dosis Lisidigal Tabletten beträgt 5 mg oral, gefolgt von 5 mg nach
24 Stunden und 10 mg nach 48 Stunden sowie anschließend 10 mg einmal täglich. Patienten mit
niedrigem systolischen Blutdruck (≤ 120 mmHg) bei Behandlungsbeginn oder während der ersten drei
Tage nach dem Infarkt sollten eine niedrigere Dosis erhalten (2,5 mg oral) (siehe Abschnitt 4.4).
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis der
Lisidigal Tabletten entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe
Tabelle 1).
Erhaltungsdosis
Die Erhaltungsdosis beträgt 10 mg einmal täglich. Bei Auftreten einer Hypotonie (systolischer
Blutdruck ≤ 100 mmHg) kann eine tägliche Erhaltungsdosis von 5 mg gegeben werden, die bei Bedarf
vorübergehend auf 2,5 mg verringert werden kann. Bei anhaltender Hypotonie (systolischer Blutdruck
< 90 mmHg über mehr als eine Stunde) sollten Lisidigal Tabletten abgesetzt werden.
Nach 6-wöchiger Behandlung sollte der Patient erneut untersucht werden. Patienten, bei denen es zu
Symptomen einer Herzinsuffizienz kommt, sollten die Therapie mit Lisidigal Tabletten fortsetzen
(siehe Abschnitt 4.2).
Nierenkomplikationen bei Diabetes mellitus
Bei Hypertonie-Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und beginnender Nephropathie beträgt die
Dosis 10 mg Lisinopril einmal täglich. Diese kann bei Bedarf auf 20 mg einmal täglich erhöht werden,
um diastolische Blutdruckwerte im Sitzen von < 90 mmHg zu erzielen.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis der
Lisidigal Tabletten entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe
Tabelle 1).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei hypertensiven Kindern, die
älter als 6 Jahre sind und keine Erfahrungen in den anderen Anwendungsgebieten (siehe Abschnitt
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5.1). Die Anwendung von Lisinopril wird bei Kindern in anderen Anwendungsgebieten als der
Hypertonie nicht empfohlen.
Die Anwendung von Lisinopril wird bei Kindern unter 6 Jahren oder bei Kindern mit schwerer
Nierenschädigung (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Anwendung bei älteren Menschen
In klinischen Studien war keine altersbedingte Änderung des Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofils
des Arzneimittels nachweisbar. Wenn das höhere Lebensalter allerdings mit einer verminderten
Nierenfunktion einhergeht, sollte die Initialdosis der Lisidigal Tabletten entsprechend den in Tabelle 1
angegebenen Richtlinien ermittelt werden. Anschließend sollte die Dosis je nach Ansprechen des
Blutdrucks angepasst werden.
Anwendung bei Patienten mit Nierentransplantation
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lisidigal Tabletten bei Patienten mit kurz
zurückliegender Nierentransplantation vor. Daher wird bei diesen Patienten eine Behandlung mit
Lisidigal Tabletten nicht empfohlen.
4.3
Gegenanzeigen
-
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile oder einen anderen Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer.
Angioneurotisches Ödem im Zusammenhang mit einer vorherigen ACE-Hemmer-Therapie.
Hereditäres oder idiopathisches angioneurotisches Ödem.
Zweites oder drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.6).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Symptomatische Hypotonie
Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie selten auf. Die
Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Hypotonie bei Hypertonie-Patienten, die Lisinopril
erhalten, ist höher, wenn ein Volumenmangel vorliegt (z. B. infolge Diuretika-Therapie, diätetischer
Salzrestriktion, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen) oder der Patient an einer hochgradigen reninabhängigen Hypertonie leidet (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit
Herzinsuffizienz (mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz) wurde eine symptomatische
Hypotonie beobachtet. Diese tritt eher bei Patienten mit höhergradiger Herzinsuffizienz auf, die sich in
der Anwendung hoch dosierter Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder funktioneller
Niereninsuffizienz zeigt. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie
sollten Therapiebeginn und Dosisanpassung engmaschig überwacht werden. Ähnliche Überlegungen
gelten für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen
ein extremer Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder ein zerebrovaskuläres Ereignis zur Folge
haben kann.
Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und bei Bedarf eine
Infusion von physiologischer Kochsalzlösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall ist keine
Kontraindikation für die Verabreichung weiterer Dosen. Diese können gewöhnlich problemlos
gegeben werden, sobald der Blutdruck nach Volumenexpansion wieder angestiegen ist.
Bei manchen Patienten mit Herzinsuffizienz und normalem oder niedrigem Blutdruck kann es unter
Lisinopril zu einem weiteren Abfall des systemischen Blutdrucks kommen. Dieser Effekt ist absehbar
und normalerweise kein Grund für ein Absetzen der Therapie. Wenn die Hypotonie symptomatisch
wird, kann eine Verringerung der Dosis oder das Absetzen von Lisinopril erforderlich sein.
Hypotonie bei akutem Myokardinfarkt
Die Behandlung mit Lisinopril darf bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, bei denen das Risiko
einer weiteren deutlichen Verschlechterung der Hämodynamik nach Behandlung mit einem
Vasodilatator besteht, nicht eingeleitet werden. Dabei handelt es sich um Patienten mit einem
systolischen Blutdruck von ≤ 100 mmHg oder kardiogenem Schock. Während der ersten drei Tage
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nach dem Infarkt sollte die Dosis verringert werden, wenn der systolische Blutdruck ≤ 120 mmHg
beträgt. Bei systolischen Blutdruckwerten von ≤ 100 mmHg sollte die Erhaltungsdosis auf 5 mg oder
vorübergehend auf 2,5 mg verringert werden. Bei anhaltender Hypotonie (systolische Blutdruckwerte
< 90 mmHg über mehr als eine Stunde) sollte Lisinopril abgesetzt werden.
Aorten- und Mitralklappenstenose / hypertrophe Kardiomyopathie
Wie andere ACE-Hemmer sollte Lisinopril bei Patienten mit Mitralklappenstenose und Obstruktion
der linksventrikulären Ausflussbahn wie bei Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie mit
Vorsicht eingesetzt werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis von
Lisinopril entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten (siehe Tabelle 1 Abschnitt 4.2)
angepasst werden und anschließend je nach Ansprechen auf die Therapie. Die routinemäßige
Überwachung der Kalium- und Kreatininwerte ist Bestandteil der normalen medizinischen Versorgung
dieser Patienten.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie, die als Folge der Einleitung einer ACEHemmer-Therapie auftritt, zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. In diesem
Zusammenhang sind Fälle eines akuten, meist reversiblen Nierenversagens berichtet worden.
Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder einseitiger Nierenarterienstenose bei
Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, waren Erhöhungen des Blutharnstoffspiegels
und der Serum-Kreatininkonzentration nachweisbar, die gewöhnlich nach Absetzen der Therapie
reversibel waren. Dies ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz besonders wahrscheinlich. Wenn
gleichzeitig eine renovaskuläre Hypertonie vorliegt, besteht ein erhöhtes Risiko für eine hochgradige
Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter engmaschiger
medizinischer Überwachung mit niedrigen Dosierungen und vorsichtiger Dosistitration begonnen
werden. Da eine Behandlung mit Diuretika zu den oben beschriebenen Umständen beitragen kann,
sollten diese abgesetzt werden und die Nierenfunktion sollte während der ersten Behandlungswochen
mit Lisinopril überwacht werden.
Bei einigen Hypertonie-Patienten ohne bekannte renale Gefäßerkrankung kam es, insbesondere bei
gleichzeitiger Gabe von Lisinopril und einem Diuretikum, zu Erhöhungen des Blutharnstoffspiegels
und der Serum-Kreatininkonzentration, die meist leichter und vorübergehender Natur waren. Dies ist
bei Patienten mit bestehender Nierenerkrankung besonders wahrscheinlich. Unter Umständen sind
eine Verringerung der Dosis und/oder ein Absetzen des Diuretikums oder des Lisinoprils erforderlich.
Bei akutem Myokardinfarkt sollte bei Patienten mit nachgewiesener Nierenfunktionsstörung (definiert
als Serumkreatininkonzentration > 177 µmol/l und/oder Proteinurie > 500 mg/24 h) keine Behandlung
mit Lisinopril eingeleitet werden. Wenn unter der Behandlung mit Lisinopril eine Nierenfunktionsstörung auftritt (Serumkreatininkonzentration > 265 µmol/l oder eine Verdoppelung des
prätherapeutischen Wertes) sollte der behandelnde Arzt ein Absetzen von Lisinopril in Erwägung
ziehen.
Überempfindlichkeit / angioneurotisches Ödem
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, darunter auch Lisinopril, behandelt wurden, ist in seltenen
Fällen von angioneurotischen Ödemen des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der
Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet worden. Diese können jederzeit während der Behandlung
auftreten. In einem solchen Fall sollte die Behandlung mit Lisinopril sofort abgesetzt werden und eine
entsprechende Behandlung und Überwachung erfolgen, um die vollständige Rückbildung der
Symptome vor Entlassung des Patienten zu gewährleisten. Auch wenn lediglich eine Schwellung der
Zunge ohne gleichzeitige Atemnot vorliegt, ist unter Umständen eine längere Beobachtung des
Patienten erforderlich, da die Behandlung mit Antihistaminika und Corticosteroiden möglicherweise
nicht ausreichend wirksam ist.
Sehr selten wurden Todesfälle infolge angioneurotischer Ödeme, die mit einem Kehlkopfödem oder
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Zungenödem einhergingen, berichtet. Bei Patienten mit Beteiligung von Zunge, Glottis oder Kehlkopf
ist das Auftreten einer Atemwegsobstruktion wahrscheinlich, insbesondere bei Patienten mit einer
Operation der Atemwege in der Vorgeschichte. In einem solchen Fall sind sofort entsprechende
Notfallmaßnahmen zu ergreifen. Dazu gehören die Verabreichung von Adrenalin und/oder das Offenhalten der Atemwege. Der Patient sollte bis zur vollständigen und dauerhaften Rückbildung der
Symptome engmaschig medizinisch überwacht werden.
ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger angioneurotische Ödeme
als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe.
Bei Patienten mit einem angioneurotischen Ödem ohne Zusammenhang mit einer ACE-HemmerTherapie in der Vorgeschichte kann das Risiko für ein angioneurotisches Ödem unter ACE-HemmerTherapie erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3).
Anaphylaktische Reaktionen bei Dialysepatienten
Bei Patienten, die mit High-Flux-Membranen (z. B. AN 69) dialysiert werden, sind bei gleichzeitiger
Behandlung mit einem ACE-Hemmer anaphylaktische Reaktionen berichtet worden. Bei diesen
Patienten sollte die Verwendung eines anderen Typs von Dialysemembran oder einer anderen
Antihypertonika-Klasse in Erwägung gezogen werden.
Anaphylaktische Reaktionen während einer Low-Density-Protein (LDL)-Apherese
In seltenen Fällen ist es bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, während einer
Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat zu lebensbedrohlichen anaphylaktischen
Reaktionen gekommen. Diese Reaktionen ließen sich durch zeitweise Unterbrechung der ACEHemmer-Therapie vor jeder Apherese vermeiden.
Desensibilisierung
Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungsbehandlung (z. B. mit Insektengift) ACEHemmer erhielten, ist es zu anaphylaktischen Reaktionen gekommen. Bei diesen Patienten ließen sich
solche Reaktionen vermeiden, wenn die ACE-Hemmer-Gabe zeitweilig unterbrochen wurde; nach
versehentlicher Verabreichung des Arzneimittels traten sie jedoch erneut auf.
Leberinsuffizienz
In sehr seltenen Fällen hatten ACE-Hemmer ein Syndrom zur Folge, das mit cholestatischem Ikterus
oder Hepatitis beginnt und bis zu einer fulminanten Nekrose und (manchmal) bis zum Tod
fortschreitet. Die genauen Mechanismen dieses Syndroms sind unbekannt. Bei Patienten, die
Lisinopril erhalten und die einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln,
sollte Lisinopril abgesetzt werden und eine entsprechende medizinische Behandlung eingeleitet
werden.
Neutropenie / Agranulozytose
Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, sind Fälle von Neutropenie/ Agranulozytose,
Thrombozytopenie und Anämie berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und
ohne weitere Komplikationen tritt selten eine Neutropenie auf. Neutropenie und Agranulozytose sind
nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Bei Patienten, die an einer Gefäßkollagenose leiden
oder mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden oder die eine
Kombination dieser komplizierenden Faktoren aufweisen, sollte Lisinopril mit äußerster Vorsicht
angewendet werden, insbesondere wenn eine Nierenfunktionsstörung besteht. Bei manchen dieser
Patienten sind schwere Infektionen aufgetreten, die in einigen wenigen Fällen nicht auf eine intensive
Antibiotikatherapie ansprachen. Bei Anwendung von Lisinopril bei solchen Patienten sollte eine
regelmäßige Überwachung der weißen Blutkörperchen erfolgen und der Patient sollte angewiesen
werden, jeden Hinweis auf eine Infektion mitzuteilen.
Ethnische Zugehörigkeit
ACE-Hemmer können bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger angioneurotische Ödeme
verursachen als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe.
Wie andere ACE-Hemmer senkt Lisinopril den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter
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Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise
auf eine höhere Prävalenz niedriger Renin-Spiegel bei Hypertonikern schwarzer Hautfarbe
zurückzuführen.
Husten
Unter der Therapie mit ACE-Hemmern ist das Auftreten von Husten berichtet worden. Dieser Husten
ist typischerweise nicht produktiv und anhaltend und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Im
Rahmen der Differentialdiagnose des Hustens sollte auch immer ein durch ACE-Hemmer bedingter
Husten in Betracht gezogen werden.
Operationen / Anästhesie
Bei Patienten, bei denen ein größerer chirurgischer Eingriff oder eine Anästhesie mit Hypotonieinduzierenden Substanzen durchgeführt wird, kann Lisinopril die Bildung von Angiotensin II infolge
der kompensatorischen Renin-Freisetzung blockieren. Eine Hypotonie, die auf diesen Mechanismus
zurückgeführt wird, kann durch Volumenersatz korrigiert werden.
Hyperkaliämie
Bei manchen Patienten wurde unter der Therapie mit ACE-Hemmern, darunter auch Lisinopril, ein
Anstieg des Serumkaliumspiegels beobachtet. Folgende Patienten weisen ein erhöhtes Risiko für die
Entwicklung einer Hyperkaliämie auf: Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus oder
gleichzeitiger Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen
Salzpräparaten oder Patienten, die andere Medikamente verwenden, welchen mit einem Anstieg des
Serumkaliumspiegels einhergehen (z. B. Heparin). Sofern die gleichzeitige Anwendung der o. g.
Wirkstoffe für erforderlich gehalten wird, wird die regelmäßige Überwachung des
Serumkaliumspiegels empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten mit Diabetes mellitus
Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte der Blutzucker
während des ersten Behandlungsmonats mit einem ACE-Hemmer engmaschig überwacht werden
(siehe Abschnitt 4.5).
Lithium
Die Kombination von Lithium und Lisinopril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.5).
Schwangerschaft und Stillzeit
Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden.
Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative
blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei
denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine
Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und,
wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.6).
Die Anwendung von Lisinopril während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Diuretika
Wenn ein Patient zusätzlich zu Lisinopril ein Diuretikum erhält, ist die antihypertensive Wirkung
gewöhnlich additiv.
Bei Patienten, die bereits Diuretika erhalten, insbesondere bei solchen, bei denen die DiuretikaTherapie erst kurz zuvor begonnen wurde, kann es bei zusätzlicher Gabe von Lisinopril gelegentlich
zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen
Hypotonie unter Lisinopril lässt sich durch Absetzen der Diuretika vor Beginn der Behandlung mit
Lisinopril minimieren (siehe Abschnitt 4.4 und 4.2).
Kaliumpräparate, kaliumsparende Diuretika oder kaliumhaltige Salzpräparate
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Zwar blieben die Serumkaliumspiegel in klinischen Studien gewöhnlich innerhalb der Normgrenzen,
doch kam es bei einigen Patienten zu einer Hyperkaliämie. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung
einer Hyperkaliämie gehören Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus sowie die gleichzeitige
Anwendung kaliumsparender Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid) und die
Verwendung von Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzpräparaten. Die Anwendung von
Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzpräparaten kann, insbesondere
bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, zu einem erheblichen Anstieg der
Serumkaliumkonzentration führen.
Eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie lässt sich abschwächen, wenn Lisinopril zusammen mit
einem kaliuretischen Diuretikum gegeben werden.
Lithium
Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium und ACE-Hemmern wurden reversible Erhöhungen der
Serumlithiumspiegel sowie ein Anstieg der Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von
Thiazid-Diuretika kann das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen und die unter ACE-Hemmern
bereits erhöhte Lithiumtoxizität verstärken. Die Anwendung von Lisinopril zusammen mit Lithium
wird nicht empfohlen. Falls die Kombinationstherapie jedoch für erforderlich gehalten wird, sollten
die Serumlithiumspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Nichtsteroidale entzündungshemmende Antirheumatika (NSAR) einschließlich
Acetylsalicylsäure ≥ 3 g/Tag
Die Langzeitgabe von NSAR kann die blutdrucksenkende Wirkung eines ACE-Hemmers herabsetzen.
NSAR und ACE-Hemmer wirken additiv auf den Anstieg des Serumkaliumspiegels und können zu
einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Effekte sind gewöhnlich reversibel. In
seltenen Fällen kann es zu einem akuten Nierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion wie beispielsweise ältere oder dehydrierte Patienten.
Andere blutdrucksenkende Wirkstoffe
Bei Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Wirkstoffen kann ein durch die additive Wirkung
bedingter Blutdruckabfall auftreten. Die gleichzeitige Anwendung mit Gyceroltrinitrat und anderen
Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.
Gold
Nitroide Reaktionen (Symptome einer Vasodilatation wie Flush, Übelkeit, Benommenheit und u. U.
hochgradige Hypotonie) nach der Gabe von injizierbarem Gold (z. B. Natrium-Aurothiomalat) werden
bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, häufiger berichtet.
Trizyklische Antidepressiva / Antipsychotika / Anästhetika
Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und
Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann eine weitere Blutdrucksenkung zur Folge haben.
Sympathomimetika
Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer verringern.
Antidiabetika
Epidemiologischen Studien zufolge kann die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und
blutzuckersenkenden Medikamenten (Insulin, orale Antidiabetika) zu einem verstärkten
blutzuckersenkenden Effekt mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen. Dieses Phänomen schien mit
höherer Wahrscheinlichkeit in den ersten Wochen einer Kombinationstherapie sowie bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörungen aufzutreten.
Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Betablocker, Nitrate
Lisinopril kann gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosierungen), Thrombolytika,
Betablockern und/oder Nitraten angewendet werden.
4.6
Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
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Schwangerschaft
Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimenon nicht empfohlen
(siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten
Schwangerschaftstrimenon ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach
Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig
erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-HemmerTherapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf
eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt
werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich
zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten
Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion,
verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie,
Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3). Im Fall einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem
zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des
Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig
wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).
Stillzeit
Lisinopril wird in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden. Da keine Erkenntnisse zur
Anwendung von Lisinopril in der Stillzeit vorliegen, wird Lisinopril nicht empfohlen. Eine alternative
antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der
Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden,
dass gelegentlich Benommenheit und Müdigkeit auftreten können.
4.8
Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Sicherheitsdaten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Lisinopril von hypertensiven Kindern
und Jugendlichen im Allgemeinen gut vertragen wird und dass das Sicherheitsprofil in dieser
Altersgruppe mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar ist.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten:
Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit
Sehr selten:
Knochenmarksdepression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie,
Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie, Lymphadenopathie,
Autoimmunerkrankungen.
Endokrine Erkrankungen
Selten:
Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten:
Hypoglykämie
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Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich:
Stimmungsschwankungen
Selten:
Geistige Verwirrung
Nicht bekannt:
Depressionen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:
Benommenheit, Kopfschmerzen
Gelegentlich:
Parästhesien, Schwindel, Geschmacksstörungen, Schlafstörungen
Nicht bekannt:
Synkope
Herzerkrankungen
Gelegentlich:
Myokardinfarkt oder zerebrovaskuläres Ereignis möglicherweise infolge eines
übermäßigen Blutdruckabfalls bei Hochrisikopatienten (siehe Abschnitt 4.4),
Tachykardie
Gefäßerkrankungen
Häufig:
Orthostatische Reaktionen (einschließlich Hypotonie)
Gelegentlich:
Palpitationen, Raynaud-Phänomen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig:
Husten
Gelegentlich:
Rhinitis
Sehr selten:
Bronchospasmus, Sinusitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:
Durchfall, Erbrechen
Gelegentlich:
Übelkeit, Bauchschmerzen und Verdauungsstörungen
Selten:
Mundtrockenheit
Sehr selten:
Pankreatitis, intestinales angioneurotisches Ödem, hepatozelluläre oder
cholestatische Hepatitis, Ikterus und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich:
Hautausschlag, Juckreiz
Selten:
Urtikaria, Alopezie, Psoriasis; Überempfindlichkeit/Angioödem: angioneurotisches
Ödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/ oder
des Kehlkopfs (siehe Abschnitt 4.4)
Sehr selten:
Schwitzen, Pemphigus, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom,
Erythema multiforme, kutanes Pseudolymphom
Es wurde von einem Symptomenkomplex berichtet, der eines oder mehrere der folgenden Symptome
umfassen kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/ Arthritis, positive antinukleäre Antikörper
(ANA), erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose,
Hautausschlag, Photosensitivität oder andere dermatologische Manifestationsformen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig:
Nierenfunktionsstörungen
Selten:
Urämie, akutes Nierenversagen
Sehr selten:
Oligurie/ Anurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich:
Impotenz
Selten:
Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich:
Erschöpfung, Schwäche
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Untersuchungen
Gelegentlich:
Selten:
4.9
Anstieg des Blutharnstoffs, Anstieg des Serumkreatinins, Anstieg der
Leberenzyme, Hyperkaliämie
Anstieg des Serumbilirubins, Hyponatriämie
Überdosierung
Zur Überdosierung beim Menschen stehen nur begrenzte Daten zur Verfügung. Zu den Symptomen im
Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern gehören: Hypotonie, Kreislaufschock,
Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie,
Benommenheit, Angstgefühle und Husten.
Die empfohlene Behandlung der Überdosierung besteht in der intravenösen Infusion physiologischer
Kochsalzlösung. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden.
Sofern verfügbar, kann außerdem eine Behandlung mit Infusion von Angiotensin II und/oder die
intravenöse Gabe von Katecholaminen in Betracht gezogen werden. Wenn die Einnahme erst kurz
zurückliegt, sind Maßnahmen zu ergreifen, die auf die Elimination von Lisinopril aus dem Körper
abzielen (z. B. induziertes Erbrechen, Magenspülung, Gabe von Adsorbentien und Natriumsulfat).
Lisinopril kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Blutkreislauf entfernt werden (siehe
Abschnitt 4.4). Bei Auftreten einer therapieresistenten Bradykardie ist ein Herzschrittmacher indiziert.
Vitalzeichen, Serumelektrolyte und die Kreatininspiegel sollten regelmäßig überwacht werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer, ATC-Code: C09AA03
Bei Lisidigal Tabletten handelt es sich um einen Peptidyldipeptidase-Hemmer. Lisinopril hemmt das
Angiotensin Converting Enzyme (ACE), das die Konversion von Angiotensin I in das
vasokonstriktorische Peptid Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II stimuliert außerdem die
Aldosteronsekretion durch die Nebennierenrinde. Die Hemmung von ACE hat eine Abnahme der
Konzentration von Angiotensin II zur Folge, wodurch es zu einer Verringerung der vasopressorischen
Aktivität und zu einem Rückgang der Aldosteronsekretion kommt. Dieser Rückgang kann zu einem
Anstieg der Serumkaliumkonzentration führen.
Es wird angenommen, dass Lisinopril den Blutdruck hauptsächlich durch Suppression des ReninAngiotensin-Aldosteronsystems senkt; allerdings wirkt es auch bei Patienten mit Niedrig-ReninHypertonie blutdrucksenkend. ACE ist identisch mit Kinase II, einem Enzym, das Bradykinin abbaut.
Ob erhöhte Bradykininspiegel (ein potentes vasodilatatorisch wirksames Peptid) für die
therapeutischen Effekte von Lisinopril eine Rolle spielen, ist noch näher zu untersuchen.
Die Wirkung von Lisidigal Tabletten auf die Mortalität und Morbidität bei Herzinsuffizienz wurde
untersucht, indem eine hohe Dosis (32,5 mg oder 35 mg einmal täglich) mit einer niedrigen Dosis
(2,5 mg oder 5 mg einmal täglich) verglichen wurde. In einer Studie an 3.164 Patienten mit einer
medianen Nachbeobachtungsdauer von 46 Monaten bei überlebenden Patienten führten Lisidigal
Tabletten in hoher Dosierung gegenüber der niedrigen Dosierung beim kombinierten Endpunkt
„Mortalität jeglicher Ursache” und „Hospitalisierung aus allen Gründen” zu einer Risikoreduktion um
12 % (p = 0,002) und bei der "Mortalität jeglicher Ursache" und der "Hospitalisierung aus
kardiovaskulären Gründen" zu einer Risikoreduktion um 8 % (p = 0,036). Bei der „Mortalität jeglicher
Ursache“ und der „kardiovaskulären Mortalität“ war eine Risikoreduktion nachweisbar (8 %;
p = 0,128 bzw. 10 %; p = 0,073). In einer Post-hoc-Analyse war die Zahl der stationären Aufnahmen
infolge Herzinsuffizienz bei Patienten, die mit Lisidigal Tabletten in hohen Dosierungen behandelt
wurden, im Vergleich zu niedrigen Dosierungen um 24 % verringert (p = 0,002). Der Nutzen
hinsichtlich der Symptome war unter hohen und niedrigen Dosierungen vergleichbar.
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Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die Nebenwirkungsprofile bei Patienten, die mit Lisidigal
Tabletten in hohen Dosierungen behandelt wurden und Patienten, die niedrige Dosierungen erhielten,
insgesamt vergleichbar waren. Vorhersehbare Ereignisse infolge der ACE-Hemmung wie Hypotonie
oder Veränderungen der Nierenfunktion ließen sich gut kontrollieren und hatten selten ein Absetzen
der Therapie zur Folge. Husten trat unter hohen Dosierungen seltener auf als unter niedrigen
Dosierungen.
In der GISSI-3 Studie wurden mithilfe eines 2x2 faktoriellen Designs die Effekte von Lisidigal
Tabletten und Glyceroltrinitrat als Mono- oder Kombinationstherapie über 6 Wochen gegenüber der
Kontrollgruppe an 19.394 Patienten verglichen, denen die Therapie innerhalb von 24 Stunden nach
einem akuten Myokardinfarkt verabreicht wurde. Dabei kam es unter den Lisidigal Tabletten zu einer
statistisch signifikanten Risikoreduktion der Mortalität um 11 % gegenüber der Kontrollgruppe
(2p = 0,03). Die Risikoreduktion unter Glyceroltrinitrat war nicht signifikant, wohingegen die
Kombination von Lisidigal Tabletten und Glyceroltrinitrat mit einer signifikanten Reduktion des
Mortalitätsrisikos um 17 % gegenüber der Kontrolle verbunden war (2p = 0,02). In den Subgruppen
der älteren Patienten (> 70 Jahre) und Frauen, die zuvor als Patienten mit hohem Mortalitätsrisiko
definiert worden waren, war ein signifikanter Nutzen beim kombinierten Endpunkt von Mortalität und
Herzfunktion nachweisbar. Der kombinierte Endpunkt für alle Patienten sowie für die HochrisikoSubgruppen nach 6 Monaten zeigte ebenfalls einen signifikanten Nutzen für die Patienten, die über
6 Wochen Lisidigal Tabletten oder Lisidigal Tabletten plus Glyceroltrinitrat erhalten hatten. Dies
weist auf eine präventive Wirkung von Lisidigal Tabletten hin. Wie bei jeder Therapie mit einem
Vasodilatator zu erwarten, war die Behandlung mit Lisidigal Tabletten mit einer erhöhten Inzidenz
von Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen verbunden. Diese gingen jedoch nicht mit einem
proportionalen Anstieg der Mortalität einher.
In einer doppelblinden, randomisierten Multicenterstudie an 335 hypertensiven Typ II-Diabetikern mit
beginnender Nephropathie (gekennzeichnet durch Mikroalbuminurie) wurden Lisidigal Tabletten mit
einem Kalziumkanalblocker verglichen. Lisidigal Tabletten 10 mg bis 20 mg senkten bei einmal
täglicher Einnahme über 12 Monate den systolischen/diastolischen Blutdruck um 13 bzw. 10 mmHg
und die Ausscheidungsrate von Albumin im Urin um 40 %. Im Vergleich zum Kalziumkanalblocker,
der mit einer vergleichbaren Blutdrucksenkung verbunden war, zeigte sich bei den mit Lisidigal
Tabletten behandelten Patienten eine signifikant stärkere Senkung der Ausscheidungsrate von
Albumin im Urin. Dies weist darauf hin, dass die ACE-hemmende Wirkung von Lisidigal Tabletten
neben dem blutdrucksenkenden Effekte die Mikroalbuminurie durch direkten Angriff am
Nierengewebe verringert.
Die Behandlung mit Lisinopril wirkt sich nicht auf die Blutzuckerkontrolle aus, was sich darin zeigt,
dass es keine Auswirkungen auf die Höhe des glykolysierten Hämogoblins (HbA1c) hat.
In einer klinischen Studie mit 115 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 6 und
16 Jahren erhielten Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg 0,625 mg, 2,5 mg oder
20 mg Lisinopril einmal am Tag und Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr
erhielten 1,25 mg, 5 mg oder 40 mg Lisinopril einmal am Tag. Nach zwei Wochen verringerte
Lisinopril, einmal täglich verabreicht, den Blutdruck dosisabhängig, wobei sich bei Dosen von mehr
als 1,25 mg eine durchgängige antihypertensive Wirksamkeit zeigte. Diese Wirkung wurde durch
einen Auslassversuch bestätigt. Dabei stieg der diastolische Blutdruck bei Patienten, die Placebo
erhielten, um ca. 9 mm Hg stärker an, als bei Patienten, die weiterhin mittlere und hohe Dosen
Lisinopril erhielten. Die dosisabhängige antihypertensive Wirkung von Lisinopril zeigte sich
durchgängig bei den verschiedenen demographischen Subgruppen: Alter, Tanner-Stadien, Geschlecht
und ethnische Zugehörigkeit.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Lisinopril ist ein oral wirksamer ACE-Hemmer ohne Sulfhydrylgruppe.
Resorption
Nach oraler Verabreichung von Lisinopril werden die maximalen Serumspiegel innerhalb von ca.
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7 Stunden erreicht. Allerdings war bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt die Zeit bis zum
Erreichen des maximalen Serumspiegels tendenziell leicht verzögert. Entsprechend der Wiederfindung
im Urin beträgt die mittlere Resorption von Lisinopril ungefähr 25 % bei einer Inter-PatientenVariabilität von 6 - 60 % über den untersuchten Dosisbereich von 5 - 80 mg. Die absolute
Bioverfügbarkeit ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz um etwa 16 % vermindert. Die Resorption von
Lisinopril wird durch Mahlzeiten nicht beeinflusst.
Verteilung
Lisinopril scheint außer an zirkulierendes Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) nicht an
Plasmaproteine zu binden. Untersuchungen an Ratten zufolge überwindet Lisinopril die Blut-HirnSchranke nur schlecht.
Elimination
Lisinopril unterliegt keiner Verstoffwechselung und wird vollkommen unverändert mit dem Urin
ausgeschieden. Bei Mehrfachgabe liegt die effektive Akkumulationshalbwertzeit von Lisinopril bei
12,6 Stunden. Die Clearance von Lisinopril bei Gesunden beträgt etwa 50 ml/min. Abnehmende
Serumkonzentrationen zeigen eine verlängerte Terminalphase, die nicht zur Akkumulation des
Medikaments beiträgt. Diese Terminalphase entspricht vermutlich der gesättigten Bindung von
Lisinopril an ACE und ist nicht dosisproportional.
Leberinsuffizienz
Die gestörte Leberfunktion führte bei Patienten mit Leberzirrhose im Vergleich zu gesunden Personen
zu einer verminderten Resorption von Lisinopril (Verringerung um etwa 30 % entsprechend der
Wiederfindung im Urin) bei gleichzeitiger Erhöhung der Exposition (um etwa 50 %) aufgrund der
verringerten Clearance.
Niereninsuffizienz
Bei Nierenfunktionsstörungen nimmt die Elimination von Lisinopril, das über die Nieren
ausgeschieden wird, ab. Dieser Rückgang wird allerdings erst dann klinisch relevant, wenn die
glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min sinkt. Bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz
(Kreatininclearance 30 - 80 ml/min) war die mittlere AUC lediglich um 13 % erhöht, wohingegen bei
schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 5 - 30 ml/min) ein Anstieg der mittleren AUC um das
4,5fache zu beobachten war.
Lisinopril kann durch Dialyse entfernt werden. Während der vierstündigen Dialyse nahmen die
Plasmaspiegel von Lisinopril durchschnittlich um 60 % ab, bei einer Dialyse-Clearance von 40 55 ml/min.
Herzinsuffizienz
Patienten mit Herzinsuffizienz weisen im Vergleich zu gesunden Personen eine höhere LisinoprilExposition auf (Anstieg der AUC um durchschnittlich 125 %); entsprechend der Wiederfindungsrate
im Urin ist die Resorption von Lisinopril gegenüber gesunden Personen jedoch um etwa 16 %
verringert.
Kinder und Jugendliche
Das pharmakokinetische Profil von Lisinopril wurde bei 29 hypertensiven Kindern und Jugendlichen
im Alter von 6 bis 16 Jahren mit einer GFR über 30 ml/min/1,73m2 untersucht. Nach Dosierungen von
0,1 bis 0,2 mg/kg traten die Steady-State-Peak-Plasmakonzentrationen von Lisinopril innerhalb von 6
Stunden ein und der resorbierte Anteil, berechnet auf Basis der Wiederfindung im Urin, betrug
ungefähr 28 %. Diese Werte sind mit den zuvor bei Erwachsenen ermittelten Daten vergleichbar. Die
AUC- und cmax-Werte bei Kindern in dieser Studie stimmten mit den bei Erwachsenen beobachteten
überein.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten sind die Blutspiegel und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve
gegenüber jüngeren erhöht (Anstieg um etwa 60 %).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
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Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter
Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen
Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurde gezeigt, dass die Klasse der
Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer unerwünschte Effekte auf die Spätentwicklung des Fetus
hat, die zum Tod des Fetus und zu Geburtsfehlern führen können, die besonders den Schädel betreffen.
Darüber hinaus wurde von Fetotoxizität, intrauteriner Wachstumsverzögerung und einem offenen
Ductus botalli berichtet. Diese Entwicklungsanomalien werden teilweise auf eine direkte Wirkung des
ACE-Hemmers auf das Renin-Angiotensin-System des Fetus zurückgeführt und teilweise auf die
Ischämie infolge der Hypotonie der Mutter sowie auf einen verringerten feto-plazentaren Blutfluss,
der mit verminderter Versorgung des Fetus mit Sauerstoff und Nährstoffen einhergeht.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Magnesiumstearat
Talkum
Mannitol
Maisstärke
Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Keine besonderen Anforderungen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackungen aus PVC/Aluminium zu 30, 50 oder 100 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
mibe GmbH Arzneimittel
Münchener Straße 15
06796 Brehna
Tel.: 034954/247-0
Fax: 034954/247-100
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
Lisidigal 5 mg: 46516.00.00
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14/15
Lisidigal 10 mg: 46516.01.00
Lisidigal 20 mg: 46516.02.00
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
ZULASSUNG
Deutschland
Dänemark
10.
21. Februar 2000/11. Dezember 2008
12. Mai 1999/11. Dezember 2008
STAND DER INFORMATION
08/2013
11.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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