zusammenfassung der merkmale des
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Fachinformation 1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL Lisidigal 5 mg Tabletten Lisidigal 10 mg Tabletten Lisidigal 20 mg Tabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 Tablette Lisidigal 5 mg enthält 5,44 mg Lisinopril-Dihydrat entsprechend 5 mg Lisinopril 1 Tablette Lisidigal 10 mg enthält 10,89 mg Lisinopril-Dihydrat entsprechend 10 mg Lisinopril 1 Tablette Lisidigal 20 mg enthält 21,77 mg Lisinopril-Dihydrat entsprechend 20 mg Lisinopril Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Tablette Lisidigal 5 mg Tabletten sind weiße runde Tabletten mit Prägung „5“ auf der einen und einer Bruchrille auf der anderen Seite. Lisidigal 10 mg Tabletten sind weiße runde Tabletten mit einer Bruchrille auf der einen Seite. Die Tabletten haben einen Durchmesser von 6,4-6,6 mm. Lisidigal 20 mg Tabletten sind weiße runde Tabletten mit Prägung „20“ auf der einen und einer Bruchrille auf der anderen Seite. Die Tabletten haben einen Durchmesser von 8,9-9,1 mm. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Hypertonie Behandlung einer Hypertonie. Herzinsuffizienz Behandlung einer symptomatischen Herzinsuffizienz. Akuter Myokardinfarkt Kurzzeitige Behandlung (6 Wochen) von hämodynamisch stabilen Patienten innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Myokardinfarkt. Nierenkomplikationen bei Diabetes mellitus Behandlung von Nierenerkrankungen bei Hypertonie-Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und beginnender Nephropathie (siehe Abschnitt 5.1). 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Lisidigal Tabletten sollten einmal täglich in Form einer Einzeldosis verabreicht werden. Wie alle Arzneimittel, die einmal täglich eingenommen werden, sollten Lisidigal Tabletten jeden Tag etwa um die gleiche Zeit eingenommen werden. Die Resorption von Lisinopril wird durch Mahlzeiten nicht beeinflusst. spcde-lisinopril-10-2014 1/16 Die Dosis sollte entsprechend den Besonderheiten des einzelnen Patienten und je nach Ansprechen des Blutdrucks individuell angepasst werden. Hypertonie Lisidigal Tabletten können als Monotherapie oder in Kombination mit Antihypertonika anderer Klassen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Initialdosis Bei Patienten mit Hypertonie beträgt die empfohlene Initialdosis 10 mg. Bei Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (insbesondere bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie, Salz- und/oder Volumenmangel, kardialer Dekompensation oder hochgradiger Hypertonie) kann es nach Einnahme der Initialdosis zu einem starken Blutdruckabfall kommen. Bei diesen Patienten wird eine Initialdosis von 2,5 - 5 mg empfohlen und die Einleitung der Behandlung sollte unter ärztlicher Überwachung erfolgen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine niedrigere Initialdosis erforderlich (siehe Tabelle 1). Erhaltungsdosis Die übliche wirksame Erhaltungsdosis beträgt 20 mg einmal täglich. Im Allgemeinen kann die Dosis erhöht werden, wenn sich der erwünschte therapeutische Effekt mit einer bestimmten Dosierung nicht innerhalb von 2 - 4 Wochen erreichen lässt. Die in kontrollierten klinischen Langzeitstudien verabreichte Höchstdosis betrug 80 mg/Tag. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden Zu Beginn der Behandlung mit Lisidigal Tabletten kann es zu einem symptomatischen Blutdruckabfall kommen. Dies ist bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden, eher wahrscheinlich. Da bei diesen Patienten ein Volumen- und/ oder Salzmangel vorliegen kann, ist besondere Vorsicht geboten. Wenn möglich, sollten die Diuretika 2 - 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Lisidigal Tabletten abgesetzt werden. Bei Patienten mit Hypertonie, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Therapie mit Lisidigal Tabletten mit einer Dosis von 5 mg begonnen werden. Nierenfunktion und Serumkaliumspiegel sollten überwacht werden. Die anschließende Dosierung von Lisinopril sollte je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Falls erforderlich, kann die Diuretika-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5). Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosierung, wie in nachstehender Tabelle 1 angegeben, entsprechend der Kreatinin-Clearance erfolgen. Tabelle 1 Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion Kreatinin-Clearance (ml/min) Initialdosis (mg/Tag) < 10 ml/min (einschl. Dialyse-Patienten) 2,5 mg* 10-30 ml/min 2,5 -5 mg 31-80 ml/min 5 -10 mg * Dosierung und/oder Häufigkeit der Verabreichung sollten je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Die Dosis kann schrittweise erhöht werden bis der Blutdruck unter Kontrolle ist oder bis zu einer Höchstdosis von 40 mg täglich. Anwendung bei hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 - 16 Jahren Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis 50 kg ist die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg einmal täglich und bei Patienten mit mehr als 50 kg Körpergewicht 5 mg einmal täglich. Bei Patienten, die 20 bis 50 kg wiegen, sollte die Dosierung bis zu einem Maximum von 20 mg täglich individuell angepasst werden, bei Patienten mit mehr als 50 kg bis zu einem Maximum von 40 mg. Dosierungen über 0.61 mg/kg (oder mehr als 40 mg) sind bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht worden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Kindern mit einer verminderten Nierenfunktion sollte eine geringere Anfangsdosis oder ein spcde-lisinopril-10-2014 2/16 verlängertes Dosisintervall in Betracht gezogen werden. Herzinsuffizienz Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz sollten Lisidigal Tabletten als Begleittherapie zu Diuretika und ggf. Digitalis oder Betablockern gegeben werden. Die Behandlung mit Lisidigal Tabletten kann mit einer Dosierung von 2,5 mg einmal täglich begonnen werden und die Verabreichung sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen, um den Anfangseffekt auf den Blutdruck zu überwachen. Die Dosierung von Lisidigal Tabletten sollte folgendermaßen erhöht werden: In Schritten von höchstens 10 mg In Intervallen von mindestens 2 Wochen Bis zum Erreichen der vom Patienten tolerierten Maximaldosis, jedoch höchstens bis 35 mg einmal täglich. Die Dosisanpassung sollte gemäß dem klinischen Ansprechen des einzelnen Patienten erfolgen. Bei Patienten mit hohem Hypotonie-Risiko, z. B. Patienten mit Salzmangel (mit oder ohne Hyponatriämie), Patienten mit Hypovolämie oder Patienten, die starke Diuretika erhalten haben, sollten diese Störungen möglichst vor Beginn der Behandlung mit Lisidigal Tabletten behoben werden. Nierenfunktion und Serumkaliumspiegel sollten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Akuter Myokardinfarkt Die Patienten sollten je nach Bedarf die empfohlene Standardtherapie wie beispielsweise Thrombolytika, Aspirin und Betablocker erhalten. Glyceroltrinitrat kann zusammen mit Lisidigal Tabletten intravenös oder transdermal verabreicht werden. Initialdosis (in den ersten 3 Tagen nach dem Infarkt) Die Behandlung mit Lisidigal Tabletten kann innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome begonnen werden. Die Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn der systolische Blutdruck < 100 mmHg liegt. Die erste Dosis Lisidigal Tabletten beträgt 5 mg oral, gefolgt von 5 mg nach 24 Stunden und 10 mg nach 48 Stunden sowie anschließend 10 mg einmal täglich. Patienten mit niedrigem systolischen Blutdruck (≤ 120 mmHg) bei Behandlungsbeginn oder während der ersten drei Tage nach dem Infarkt sollten eine niedrigere Dosis erhalten (2,5 mg oral) (siehe Abschnitt 4.4). Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis der Lisidigal Tabletten entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe Tabelle 1). Erhaltungsdosis Die Erhaltungsdosis beträgt 10 mg einmal täglich. Bei Auftreten einer Hypotonie (systolischer Blutdruck ≤ 100 mmHg) kann eine tägliche Erhaltungsdosis von 5 mg gegeben werden, die bei Bedarf vorübergehend auf 2,5 mg verringert werden kann. Bei anhaltender Hypotonie (systolischer Blutdruck < 90 mmHg über mehr als eine Stunde) sollten Lisidigal Tabletten abgesetzt werden. Nach 6-wöchiger Behandlung sollte der Patient erneut untersucht werden. Patienten, bei denen es zu Symptomen einer Herzinsuffizienz kommt, sollten die Therapie mit Lisidigal Tabletten fortsetzen (siehe Abschnitt 4.2). Nierenkomplikationen bei Diabetes mellitus Bei Hypertonie-Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und beginnender Nephropathie beträgt die Dosis 10 mg Lisinopril einmal täglich. Diese kann bei Bedarf auf 20 mg einmal täglich erhöht werden, um diastolische Blutdruckwerte im Sitzen von < 90 mmHg zu erzielen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis der Lisidigal Tabletten entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe Tabelle 1). spcde-lisinopril-10-2014 3/16 Anwendung bei Kindern und Jugendlichen Es gibt nur begrenzte Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit bei hypertensiven Kindern, die älter als 6 Jahre sind und keine Erfahrungen in den anderen Anwendungsgebieten (siehe Abschnitt 5.1). Die Anwendung von Lisinopril wird bei Kindern in anderen Anwendungsgebieten als der Hypertonie nicht empfohlen. Die Anwendung von Lisinopril wird bei Kindern unter 6 Jahren oder bei Kindern mit schwerer Nierenschädigung (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Anwendung bei älteren Menschen In klinischen Studien war keine altersbedingte Änderung des Wirksamkeits- oder Sicherheitsprofils des Arzneimittels nachweisbar. Wenn das höhere Lebensalter allerdings mit einer verminderten Nierenfunktion einhergeht, sollte die Initialdosis der Lisidigal Tabletten entsprechend den in Tabelle 1 angegebenen Richtlinien ermittelt werden. Anschließend sollte die Dosis je nach Ansprechen des Blutdrucks angepasst werden. Anwendung bei Patienten mit Nierentransplantation Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lisidigal Tabletten bei Patienten mit kurz zurückliegender Nierentransplantation vor. Daher wird bei diesen Patienten eine Behandlung mit Lisidigal Tabletten nicht empfohlen. 4.3 Gegenanzeigen - Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder einen anderen Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer. Angioneurotisches Ödem im Zusammenhang mit einer vorherigen ACE-Hemmer-Therapie. Hereditäres oder idiopathisches angioneurotisches Ödem. Zweites oder drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.6). Die gleichzeitige Anwendung von Lisidigal mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/ 1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Symptomatische Hypotonie Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie selten auf. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Hypotonie bei Hypertonie-Patienten, die Lisinopril erhalten, ist höher, wenn ein Volumenmangel vorliegt (z. B. infolge Diuretika-Therapie, diätetischer Salzrestriktion, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen) oder der Patient an einer hochgradigen reninabhängigen Hypertonie leidet (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz (mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz) wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Diese tritt eher bei Patienten mit höhergradiger Herzinsuffizienz auf, die sich in der Anwendung hoch dosierter Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder funktioneller Niereninsuffizienz zeigt. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie sollten Therapiebeginn und Dosisanpassung engmaschig überwacht werden. Ähnliche Überlegungen gelten für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen ein extremer Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder ein zerebrovaskuläres Ereignis zur Folge haben kann. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und bei Bedarf eine Infusion von physiologischer Kochsalzlösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall ist keine Kontraindikation für die Verabreichung weiterer Dosen. Diese können gewöhnlich problemlos gegeben werden, sobald der Blutdruck nach Volumenexpansion wieder angestiegen ist. Bei manchen Patienten mit Herzinsuffizienz und normalem oder niedrigem Blutdruck kann es unter Lisinopril zu einem weiteren Abfall des systemischen Blutdrucks kommen. Dieser Effekt ist absehbar und normalerweise kein Grund für ein Absetzen der Therapie. Wenn die Hypotonie symptomatisch spcde-lisinopril-10-2014 4/16 wird, kann eine Verringerung der Dosis oder das Absetzen von Lisinopril erforderlich sein. Hypotonie bei akutem Myokardinfarkt Die Behandlung mit Lisinopril darf bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, bei denen das Risiko einer weiteren deutlichen Verschlechterung der Hämodynamik nach Behandlung mit einem Vasodilatator besteht, nicht eingeleitet werden. Dabei handelt es sich um Patienten mit einem systolischen Blutdruck von ≤ 100 mmHg oder kardiogenem Schock. Während der ersten drei Tage nach dem Infarkt sollte die Dosis verringert werden, wenn der systolische Blutdruck ≤ 120 mmHg beträgt. Bei systolischen Blutdruckwerten von ≤ 100 mmHg sollte die Erhaltungsdosis auf 5 mg oder vorübergehend auf 2,5 mg verringert werden. Bei anhaltender Hypotonie (systolische Blutdruckwerte < 90 mmHg über mehr als eine Stunde) sollte Lisinopril abgesetzt werden. Aorten- und Mitralklappenstenose / hypertrophe Kardiomyopathie Wie andere ACE-Hemmer sollte Lisinopril bei Patienten mit Mitralklappenstenose und Obstruktion der linksventrikulären Ausflussbahn wie bei Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie mit Vorsicht eingesetzt werden. Eingeschränkte Nierenfunktion Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis von Lisinopril entsprechend der Kreatinin-Clearance des Patienten (siehe Tabelle 1 Abschnitt 4.2) angepasst werden und anschließend je nach Ansprechen auf die Therapie. Die routinemäßige Überwachung der Kalium- und Kreatininwerte ist Bestandteil der normalen medizinischen Versorgung dieser Patienten. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie, die als Folge der Einleitung einer ACEHemmer-Therapie auftritt, zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. In diesem Zusammenhang sind Fälle eines akuten, meist reversiblen Nierenversagens berichtet worden. Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder einseitiger Nierenarterienstenose bei Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, waren Erhöhungen des Blutharnstoffspiegels und der Serum-Kreatininkonzentration nachweisbar, die gewöhnlich nach Absetzen der Therapie reversibel waren. Dies ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz besonders wahrscheinlich. Wenn gleichzeitig eine renovaskuläre Hypertonie vorliegt, besteht ein erhöhtes Risiko für eine hochgradige Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung mit niedrigen Dosierungen und vorsichtiger Dosistitration begonnen werden. Da eine Behandlung mit Diuretika zu den oben beschriebenen Umständen beitragen kann, sollten diese abgesetzt werden und die Nierenfunktion sollte während der ersten Behandlungswochen mit Lisinopril überwacht werden. Bei einigen Hypertonie-Patienten ohne bekannte renale Gefäßerkrankung kam es, insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Lisinopril und einem Diuretikum, zu Erhöhungen des Blutharnstoffspiegels und der Serum-Kreatininkonzentration, die meist leichter und vorübergehender Natur waren. Dies ist bei Patienten mit bestehender Nierenerkrankung besonders wahrscheinlich. Unter Umständen sind eine Verringerung der Dosis und/oder ein Absetzen des Diuretikums oder des Lisinoprils erforderlich. Bei akutem Myokardinfarkt sollte bei Patienten mit nachgewiesener Nierenfunktionsstörung (definiert als Serumkreatininkonzentration > 177 μmol/l und/oder Proteinurie > 500 mg/24 h) keine Behandlung mit Lisinopril eingeleitet werden. Wenn unter der Behandlung mit Lisinopril eine Nierenfunktionsstörung auftritt (Serumkreatininkonzentration > 265 μmol/l oder eine Verdoppelung des prätherapeutischen Wertes) sollte der behandelnde Arzt ein Absetzen von Lisinopril in Erwägung ziehen. Überempfindlichkeit / angioneurotisches Ödem Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, darunter auch Lisinopril, behandelt wurden, ist in seltenen Fällen von angioneurotischen Ödemen des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet worden. Diese können jederzeit während der Behandlung spcde-lisinopril-10-2014 5/16 auftreten. In einem solchen Fall sollte die Behandlung mit Lisinopril sofort abgesetzt werden und eine entsprechende Behandlung und Überwachung erfolgen, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor Entlassung des Patienten zu gewährleisten. Auch wenn lediglich eine Schwellung der Zunge ohne gleichzeitige Atemnot vorliegt, ist unter Umständen eine längere Beobachtung des Patienten erforderlich, da die Behandlung mit Antihistaminika und Corticosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist. Sehr selten wurden Todesfälle infolge angioneurotischer Ödeme, die mit einem Kehlkopfödem oder Zungenödem einhergingen, berichtet. Bei Patienten mit Beteiligung von Zunge, Glottis oder Kehlkopf ist das Auftreten einer Atemwegsobstruktion wahrscheinlich, insbesondere bei Patienten mit einer Operation der Atemwege in der Vorgeschichte. In einem solchen Fall sind sofort entsprechende Notfallmaßnahmen zu ergreifen. Dazu gehören die Verabreichung von Adrenalin und/oder das Offenhalten der Atemwege. Der Patient sollte bis zur vollständigen und dauerhaften Rückbildung der Symptome engmaschig medizinisch überwacht werden. ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger angioneurotische Ödeme als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Bei Patienten mit einem angioneurotischen Ödem ohne Zusammenhang mit einer ACE-HemmerTherapie in der Vorgeschichte kann das Risiko für ein angioneurotisches Ödem unter ACE-HemmerTherapie erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3). Anaphylaktische Reaktionen bei Dialysepatienten Bei Patienten, die mit High-Flux-Membranen (z. B. AN 69) dialysiert werden, sind bei gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer anaphylaktische Reaktionen berichtet worden. Bei diesen Patienten sollte die Verwendung eines anderen Typs von Dialysemembran oder einer anderen Antihypertonika-Klasse in Erwägung gezogen werden. Anaphylaktische Reaktionen während einer Low-Density-Protein (LDL)-Apherese In seltenen Fällen ist es bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, während einer Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat zu lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen gekommen. Diese Reaktionen ließen sich durch zeitweise Unterbrechung der ACEHemmer-Therapie vor jeder Apherese vermeiden. Desensibilisierung Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungsbehandlung (z. B. mit Insektengift) ACEHemmer erhielten, ist es zu anaphylaktischen Reaktionen gekommen. Bei diesen Patienten ließen sich solche Reaktionen vermeiden, wenn die ACE-Hemmer-Gabe zeitweilig unterbrochen wurde; nach versehentlicher Verabreichung des Arzneimittels traten sie jedoch erneut auf. Leberinsuffizienz In sehr seltenen Fällen hatten ACE-Hemmer ein Syndrom zur Folge, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und bis zu einer fulminanten Nekrose und (manchmal) bis zum Tod fortschreitet. Die genauen Mechanismen dieses Syndroms sind unbekannt. Bei Patienten, die Lisinopril erhalten und die einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, sollte Lisinopril abgesetzt werden und eine entsprechende medizinische Behandlung eingeleitet werden. Neutropenie / Agranulozytose Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, sind Fälle von Neutropenie/ Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere Komplikationen tritt selten eine Neutropenie auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Bei Patienten, die an einer Gefäßkollagenose leiden oder mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden oder die eine Kombination dieser komplizierenden Faktoren aufweisen, sollte Lisinopril mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere wenn eine Nierenfunktionsstörung besteht. Bei manchen dieser spcde-lisinopril-10-2014 6/16 Patienten sind schwere Infektionen aufgetreten, die in einigen wenigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Bei Anwendung von Lisinopril bei solchen Patienten sollte eine regelmäßige Überwachung der weißen Blutkörperchen erfolgen und der Patient sollte angewiesen werden, jeden Hinweis auf eine Infektion mitzuteilen. Ethnische Zugehörigkeit ACE-Hemmer können bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger angioneurotische Ödeme verursachen als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Wie andere ACE-Hemmer senkt Lisinopril den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz niedriger Renin-Spiegel bei Hypertonikern schwarzer Hautfarbe zurückzuführen. Husten Unter der Therapie mit ACE-Hemmern ist das Auftreten von Husten berichtet worden. Dieser Husten ist typischerweise nicht produktiv und anhaltend und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Im Rahmen der Differentialdiagnose des Hustens sollte auch immer ein durch ACE-Hemmer bedingter Husten in Betracht gezogen werden. Operationen / Anästhesie Bei Patienten, bei denen ein größerer chirurgischer Eingriff oder eine Anästhesie mit Hypotonieinduzierenden Substanzen durchgeführt wird, kann Lisinopril die Bildung von Angiotensin II infolge der kompensatorischen Renin-Freisetzung blockieren. Eine Hypotonie, die auf diesen Mechanismus zurückgeführt wird, kann durch Volumenersatz korrigiert werden. Hyperkaliämie Bei manchen Patienten wurde unter der Therapie mit ACE-Hemmern, darunter auch Lisinopril, ein Anstieg des Serumkaliumspiegels beobachtet. Folgende Patienten weisen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie auf: Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus oder gleichzeitiger Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzpräparaten oder Patienten, die andere Medikamente verwenden, welchen mit einem Anstieg des Serumkaliumspiegels einhergehen (z. B. Heparin). Sofern die gleichzeitige Anwendung der o. g. Wirkstoffe für erforderlich gehalten wird, wird die regelmäßige Überwachung des Serumkaliumspiegels empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Patienten mit Diabetes mellitus Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte der Blutzucker während des ersten Behandlungsmonats mit einem ACE-Hemmer engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Lithium Die Kombination von Lithium und Lisinopril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-IIRezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-RezeptorAntagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. spcde-lisinopril-10-2014 7/16 Schwangerschaft und Stillzeit Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.6). Die Anwendung von Lisinopril während der Stillzeit wird nicht empfohlen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Diuretika Wenn ein Patient zusätzlich zu Lisinopril ein Diuretikum erhält, ist die antihypertensive Wirkung gewöhnlich additiv. Bei Patienten, die bereits Diuretika erhalten, insbesondere bei solchen, bei denen die DiuretikaTherapie erst kurz zuvor begonnen wurde, kann es bei zusätzlicher Gabe von Lisinopril gelegentlich zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Die Wahrscheinlichkeit einer symptomatischen Hypotonie unter Lisinopril lässt sich durch Absetzen der Diuretika vor Beginn der Behandlung mit Lisinopril minimieren (siehe Abschnitt 4.4 und 4.2). Kaliumpräparate, kaliumsparende Diuretika oder kaliumhaltige Salzpräparate Zwar blieben die Serumkaliumspiegel in klinischen Studien gewöhnlich innerhalb der Normgrenzen, doch kam es bei einigen Patienten zu einer Hyperkaliämie. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie gehören Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus sowie die gleichzeitige Anwendung kaliumsparender Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid) und die Verwendung von Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzpräparaten. Die Anwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzpräparaten kann, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, zu einem erheblichen Anstieg der Serumkaliumkonzentration führen. Eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie lässt sich abschwächen, wenn Lisinopril zusammen mit einem kaliuretischen Diuretikum gegeben werden. Lithium Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium und ACE-Hemmern wurden reversible Erhöhungen der Serumlithiumspiegel sowie ein Anstieg der Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko einer Lithiumtoxizität erhöhen und die unter ACE-Hemmern bereits erhöhte Lithiumtoxizität verstärken. Die Anwendung von Lisinopril zusammen mit Lithium wird nicht empfohlen. Falls die Kombinationstherapie jedoch für erforderlich gehalten wird, sollten die Serumlithiumspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Nichtsteroidale entzündungshemmende Antirheumatika (NSAR) einschließlich Acetylsalicylsäure ≥ 3 g/Tag Die Langzeitgabe von NSAR kann die blutdrucksenkende Wirkung eines ACE-Hemmers herabsetzen. NSAR und ACE-Hemmer wirken additiv auf den Anstieg des Serumkaliumspiegels und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Effekte sind gewöhnlich reversibel. In seltenen Fällen kann es zu einem akuten Nierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie beispielsweise ältere oder dehydrierte Patienten. Andere blutdrucksenkende Wirkstoffe Bei Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Wirkstoffen kann ein durch die additive Wirkung bedingter Blutdruckabfall auftreten. Die gleichzeitige Anwendung mit Gyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken. Gold spcde-lisinopril-10-2014 8/16 Nitroide Reaktionen (Symptome einer Vasodilatation wie Flush, Übelkeit, Benommenheit und u. U. hochgradige Hypotonie) nach der Gabe von injizierbarem Gold (z. B. Natrium-Aurothiomalat) werden bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, häufiger berichtet. Trizyklische Antidepressiva / Antipsychotika / Anästhetika Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann eine weitere Blutdrucksenkung zur Folge haben. Sympathomimetika Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer verringern. Antidiabetika Epidemiologischen Studien zufolge kann die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und blutzuckersenkenden Medikamenten (Insulin, orale Antidiabetika) zu einem verstärkten blutzuckersenkenden Effekt mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen. Dieses Phänomen schien mit höherer Wahrscheinlichkeit in den ersten Wochen einer Kombinationstherapie sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen aufzutreten. Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Betablocker, Nitrate Lisinopril kann gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosierungen), Thrombolytika, Betablockern und/oder Nitraten angewendet werden. Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-IIRezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1). 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimenon nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4). Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-HemmerTherapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen. Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3). Im Fall einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4). Stillzeit Lisinopril wird in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden. Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Lisinopril in der Stillzeit vorliegen, wird Lisinopril nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden. spcde-lisinopril-10-2014 9/16 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Benommenheit und Müdigkeit auftreten können. 4.8 Nebenwirkungen Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Sicherheitsdaten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Lisinopril von hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen gut vertragen wird und dass das Sicherheitsprofil in dieser Altersgruppe mit dem bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar ist. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Abfall von Hämoglobin und Hämatokrit Sehr selten: Knochenmarksdepression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen. Endokrine Erkrankungen Selten: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr selten: Hypoglykämie Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Stimmungsschwankungen Selten: Geistige Verwirrung Nicht bekannt: Depressionen Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Benommenheit, Kopfschmerzen Gelegentlich: Parästhesien, Schwindel, Geschmacksstörungen, Schlafstörungen Nicht bekannt: Synkope Herzerkrankungen Gelegentlich: Myokardinfarkt oder zerebrovaskuläres Ereignis möglicherweise infolge eines übermäßigen Blutdruckabfalls bei Hochrisikopatienten (siehe Abschnitt 4.4), Tachykardie Gefäßerkrankungen Häufig: Orthostatische Reaktionen (einschließlich Hypotonie) Gelegentlich: Palpitationen, Raynaud-Phänomen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Husten Gelegentlich: Rhinitis Sehr selten: Bronchospasmus, Sinusitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie spcde-lisinopril-10-2014 10/16 Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Durchfall, Erbrechen Gelegentlich: Übelkeit, Bauchschmerzen und Verdauungsstörungen Selten: Mundtrockenheit Sehr selten: Pankreatitis, intestinales angioneurotisches Ödem, hepatozelluläre oder cholestatische Hepatitis, Ikterus und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Hautausschlag, Juckreiz Selten: Urtikaria, Alopezie, Psoriasis; Überempfindlichkeit/Angioödem: angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/ oder des Kehlkopfs (siehe Abschnitt 4.4) Sehr selten: Schwitzen, Pemphigus, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, kutanes Pseudolymphom Es wurde von einem Symptomenkomplex berichtet, der eines oder mehrere der folgenden Symptome umfassen kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/ Arthritis, positive antinukleäre Antikörper (ANA), erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Photosensitivität oder andere dermatologische Manifestationsformen. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Nierenfunktionsstörungen Selten: Urämie, akutes Nierenversagen Sehr selten: Oligurie / Anurie Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Impotenz Selten: Gynäkomastie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Erschöpfung, Schwäche Untersuchungen Gelegentlich: Selten: Anstieg des Blutharnstoffs, Anstieg des Serumkreatinins, Anstieg der Leberenzyme, Hyperkaliämie Anstieg des Serumbilirubins, Hyponatriämie Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-KiesingerAllee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Zur Überdosierung beim Menschen stehen nur begrenzte Daten zur Verfügung. Zu den Symptomen im Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern gehören: Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Benommenheit, Angstgefühle und Husten. Die empfohlene Behandlung der Überdosierung besteht in der intravenösen Infusion physiologischer Kochsalzlösung. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Sofern verfügbar, kann außerdem eine Behandlung mit Infusion von Angiotensin II und/oder die intravenöse Gabe von Katecholaminen in Betracht gezogen werden. Wenn die Einnahme erst kurz zurückliegt, sind Maßnahmen zu ergreifen, die auf die Elimination von Lisinopril aus dem Körper spcde-lisinopril-10-2014 11/16 abzielen (z. B. induziertes Erbrechen, Magenspülung, Gabe von Adsorbentien und Natriumsulfat). Lisinopril kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Auftreten einer therapieresistenten Bradykardie ist ein Herzschrittmacher indiziert. Vitalzeichen, Serumelektrolyte und die Kreatininspiegel sollten regelmäßig überwacht werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer, ATC-Code: C09AA03 Bei Lisidigal Tabletten handelt es sich um einen Peptidyldipeptidase-Hemmer. Lisinopril hemmt das Angiotensin Converting Enzyme (ACE), das die Konversion von Angiotensin I in das vasokonstriktorische Peptid Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II stimuliert außerdem die Aldosteronsekretion durch die Nebennierenrinde. Die Hemmung von ACE hat eine Abnahme der Konzentration von Angiotensin II zur Folge, wodurch es zu einer Verringerung der vasopressorischen Aktivität und zu einem Rückgang der Aldosteronsekretion kommt. Dieser Rückgang kann zu einem Anstieg der Serumkaliumkonzentration führen. Es wird angenommen, dass Lisinopril den Blutdruck hauptsächlich durch Suppression des ReninAngiotensin-Aldosteronsystems senkt; allerdings wirkt es auch bei Patienten mit Niedrig-ReninHypertonie blutdrucksenkend. ACE ist identisch mit Kinase II, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Ob erhöhte Bradykininspiegel (ein potentes vasodilatatorisch wirksames Peptid) für die therapeutischen Effekte von Lisinopril eine Rolle spielen, ist noch näher zu untersuchen. Die Wirkung von Lisidigal Tabletten auf die Mortalität und Morbidität bei Herzinsuffizienz wurde untersucht, indem eine hohe Dosis (32,5 mg oder 35 mg einmal täglich) mit einer niedrigen Dosis (2,5 mg oder 5 mg einmal täglich) verglichen wurde. In einer Studie an 3.164 Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 46 Monaten bei überlebenden Patienten führten Lisidigal Tabletten in hoher Dosierung gegenüber der niedrigen Dosierung beim kombinierten Endpunkt „Mortalität jeglicher Ursache” und „Hospitalisierung aus allen Gründen” zu einer Risikoreduktion um 12 % (p = 0,002) und bei der "Mortalität jeglicher Ursache" und der "Hospitalisierung aus kardiovaskulären Gründen" zu einer Risikoreduktion um 8 % (p = 0,036). Bei der „Mortalität jeglicher Ursache“ und der „kardiovaskulären Mortalität“ war eine Risikoreduktion nachweisbar (8 %; p = 0,128 bzw. 10 %; p = 0,073). In einer Post-hoc-Analyse war die Zahl der stationären Aufnahmen infolge Herzinsuffizienz bei Patienten, die mit Lisidigal Tabletten in hohen Dosierungen behandelt wurden, im Vergleich zu niedrigen Dosierungen um 24 % verringert (p = 0,002). Der Nutzen hinsichtlich der Symptome war unter hohen und niedrigen Dosierungen vergleichbar. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die Nebenwirkungsprofile bei Patienten, die mit Lisidigal Tabletten in hohen Dosierungen behandelt wurden und Patienten, die niedrige Dosierungen erhielten, insgesamt vergleichbar waren. Vorhersehbare Ereignisse infolge der ACE-Hemmung wie Hypotonie oder Veränderungen der Nierenfunktion ließen sich gut kontrollieren und hatten selten ein Absetzen der Therapie zur Folge. Husten trat unter hohen Dosierungen seltener auf als unter niedrigen Dosierungen. In der GISSI-3 Studie wurden mithilfe eines 2x2 faktoriellen Designs die Effekte von Lisidigal Tabletten und Glyceroltrinitrat als Mono- oder Kombinationstherapie über 6 Wochen gegenüber der Kontrollgruppe an 19.394 Patienten verglichen, denen die Therapie innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Myokardinfarkt verabreicht wurde. Dabei kam es unter den Lisidigal Tabletten zu einer statistisch signifikanten Risikoreduktion der Mortalität um 11 % gegenüber der Kontrollgruppe (2p = 0,03). Die Risikoreduktion unter Glyceroltrinitrat war nicht signifikant, wohingegen die Kombination von Lisidigal Tabletten und Glyceroltrinitrat mit einer signifikanten Reduktion des Mortalitätsrisikos um 17 % gegenüber der Kontrolle verbunden war (2p = 0,02). In den Subgruppen der älteren Patienten (> 70 Jahre) und Frauen, die zuvor als Patienten mit hohem Mortalitätsrisiko spcde-lisinopril-10-2014 12/16 definiert worden waren, war ein signifikanter Nutzen beim kombinierten Endpunkt von Mortalität und Herzfunktion nachweisbar. Der kombinierte Endpunkt für alle Patienten sowie für die HochrisikoSubgruppen nach 6 Monaten zeigte ebenfalls einen signifikanten Nutzen für die Patienten, die über 6 Wochen Lisidigal Tabletten oder Lisidigal Tabletten plus Glyceroltrinitrat erhalten hatten. Dies weist auf eine präventive Wirkung von Lisidigal Tabletten hin. Wie bei jeder Therapie mit einem Vasodilatator zu erwarten, war die Behandlung mit Lisidigal Tabletten mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen verbunden. Diese gingen jedoch nicht mit einem proportionalen Anstieg der Mortalität einher. In einer doppelblinden, randomisierten Multicenterstudie an 335 hypertensiven Typ II-Diabetikern mit beginnender Nephropathie (gekennzeichnet durch Mikroalbuminurie) wurden Lisidigal Tabletten mit einem Kalziumkanalblocker verglichen. Lisidigal Tabletten 10 mg bis 20 mg senkten bei einmal täglicher Einnahme über 12 Monate den systolischen/diastolischen Blutdruck um 13 bzw. 10 mmHg und die Ausscheidungsrate von Albumin im Urin um 40 %. Im Vergleich zum Kalziumkanalblocker, der mit einer vergleichbaren Blutdrucksenkung verbunden war, zeigte sich bei den mit Lisidigal Tabletten behandelten Patienten eine signifikant stärkere Senkung der Ausscheidungsrate von Albumin im Urin. Dies weist darauf hin, dass die ACE-hemmende Wirkung von Lisidigal Tabletten neben dem blutdrucksenkenden Effekte die Mikroalbuminurie durch direkten Angriff am Nierengewebe verringert. Die Behandlung mit Lisinopril wirkt sich nicht auf die Blutzuckerkontrolle aus, was sich darin zeigt, dass es keine Auswirkungen auf die Höhe des glykolysierten Hämogoblins (HbA1c) hat. In einer klinischen Studie mit 115 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 6 und 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Lisinopril einmal am Tag und Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr erhielten 1,25 mg, 5 mg oder 40 mg Lisinopril einmal am Tag. Nach zwei Wochen verringerte Lisinopril, einmal täglich verabreicht, den Blutdruck dosisabhängig, wobei sich bei Dosen von mehr als 1,25 mg eine durchgängige antihypertensive Wirksamkeit zeigte. Diese Wirkung wurde durch einen Auslassversuch bestätigt. Dabei stieg der diastolische Blutdruck bei Patienten, die Placebo erhielten, um ca. 9 mm Hg stärker an, als bei Patienten, die weiterhin mittlere und hohe Dosen Lisinopril erhielten. Die dosisabhängige antihypertensive Wirkung von Lisinopril zeigte sich durchgängig bei den verschiedenen demographischen Subgruppen: Alter, Tanner-Stadien, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit. In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht. Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden. In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der spcde-lisinopril-10-2014 13/16 Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Lisinopril ist ein oral wirksamer ACE-Hemmer ohne Sulfhydrylgruppe. Resorption Nach oraler Verabreichung von Lisinopril werden die maximalen Serumspiegel innerhalb von ca. 7 Stunden erreicht. Allerdings war bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Serumspiegels tendenziell leicht verzögert. Entsprechend der Wiederfindung im Urin beträgt die mittlere Resorption von Lisinopril ungefähr 25 % bei einer Inter-PatientenVariabilität von 6 - 60 % über den untersuchten Dosisbereich von 5 - 80 mg. Die absolute Bioverfügbarkeit ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz um etwa 16 % vermindert. Die Resorption von Lisinopril wird durch Mahlzeiten nicht beeinflusst. Verteilung Lisinopril scheint außer an zirkulierendes Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) nicht an Plasmaproteine zu binden. Untersuchungen an Ratten zufolge überwindet Lisinopril die Blut-HirnSchranke nur schlecht. Elimination Lisinopril unterliegt keiner Verstoffwechselung und wird vollkommen unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Bei Mehrfachgabe liegt die effektive Akkumulationshalbwertzeit von Lisinopril bei 12,6 Stunden. Die Clearance von Lisinopril bei Gesunden beträgt etwa 50 ml/min. Abnehmende Serumkonzentrationen zeigen eine verlängerte Terminalphase, die nicht zur Akkumulation des Medikaments beiträgt. Diese Terminalphase entspricht vermutlich der gesättigten Bindung von Lisinopril an ACE und ist nicht dosisproportional. Leberinsuffizienz Die gestörte Leberfunktion führte bei Patienten mit Leberzirrhose im Vergleich zu gesunden Personen zu einer verminderten Resorption von Lisinopril (Verringerung um etwa 30 % entsprechend der Wiederfindung im Urin) bei gleichzeitiger Erhöhung der Exposition (um etwa 50 %) aufgrund der verringerten Clearance. Niereninsuffizienz Bei Nierenfunktionsstörungen nimmt die Elimination von Lisinopril, das über die Nieren ausgeschieden wird, ab. Dieser Rückgang wird allerdings erst dann klinisch relevant, wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min sinkt. Bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30 - 80 ml/min) war die mittlere AUC lediglich um 13 % erhöht, wohingegen bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 5 - 30 ml/min) ein Anstieg der mittleren AUC um das 4,5fache zu beobachten war. Lisinopril kann durch Dialyse entfernt werden. Während der vierstündigen Dialyse nahmen die Plasmaspiegel von Lisinopril durchschnittlich um 60 % ab, bei einer Dialyse-Clearance von 40 55 ml/min. Herzinsuffizienz Patienten mit Herzinsuffizienz weisen im Vergleich zu gesunden Personen eine höhere LisinoprilExposition auf (Anstieg der AUC um durchschnittlich 125 %); entsprechend der Wiederfindungsrate im Urin ist die Resorption von Lisinopril gegenüber gesunden Personen jedoch um etwa 16 % verringert. Kinder und Jugendliche Das pharmakokinetische Profil von Lisinopril wurde bei 29 hypertensiven Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren mit einer GFR über 30 ml/min/1,73m2 untersucht. Nach Dosierungen von spcde-lisinopril-10-2014 14/16 0,1 bis 0,2 mg/kg traten die Steady-State-Peak-Plasmakonzentrationen von Lisinopril innerhalb von 6 Stunden ein und der resorbierte Anteil, berechnet auf Basis der Wiederfindung im Urin, betrug ungefähr 28 %. Diese Werte sind mit den zuvor bei Erwachsenen ermittelten Daten vergleichbar. Die AUC- und cmax-Werte bei Kindern in dieser Studie stimmten mit den bei Erwachsenen beobachteten überein. Ältere Patienten Bei älteren Patienten sind die Blutspiegel und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve gegenüber jüngeren erhöht (Anstieg um etwa 60 %). 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurde gezeigt, dass die Klasse der Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer unerwünschte Effekte auf die Spätentwicklung des Fetus hat, die zum Tod des Fetus und zu Geburtsfehlern führen können, die besonders den Schädel betreffen. Darüber hinaus wurde von Fetotoxizität, intrauteriner Wachstumsverzögerung und einem offenen Ductus botalli berichtet. Diese Entwicklungsanomalien werden teilweise auf eine direkte Wirkung des ACE-Hemmers auf das Renin-Angiotensin-System des Fetus zurückgeführt und teilweise auf die Ischämie infolge der Hypotonie der Mutter sowie auf einen verringerten feto-plazentaren Blutfluss, der mit verminderter Versorgung des Fetus mit Sauerstoff und Nährstoffen einhergeht. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Magnesiumstearat Talkum Mannitol Maisstärke Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Keine besonderen Anforderungen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Blisterpackungen aus PVC/Aluminium zu 30, 50 oder 100 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen. spcde-lisinopril-10-2014 15/16 7. INHABER DER ZULASSUNG mibe GmbH Arzneimittel Münchener Straße 15 06796 Brehna Tel.: 034954/247-0 Fax: 034954/247-100 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) Lisidigal 5 mg: 46516.00.00 Lisidigal 10 mg: 46516.01.00 Lisidigal 20 mg: 46516.02.00 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Deutschland Dänemark 10. 21. Februar 2000/11. Dezember 2008 12. Mai 1999/11. Dezember 2008 STAND DER INFORMATION 10/2014 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig spcde-lisinopril-10-2014 16/16
