Analyse der Korrelation des Transrektalen Ultraschalls (TRUS) mit

Aus der Klinik- und Poliklinik für Urologie
Campus Benjamin Franklin,
der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin
DISSERTATION
„Analyse der Korrelation des Transrektalen Ultraschalls (TRUS) mit
dem korrespondierenden histologischen Befund in der Prostata “
Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)
vorgelegt Medizinischen Fakultät der Charité –
Universitätsmedizin Berlin
von
Alexander Moschkowitsch
aus Odessa, Ukraine
Gutachter:
1. Priv.-Doz. Dr. med. M. Schostak
2. Prof. Dr. med. S. Höcht
3. Priv.-Doz. Dr. med. C. Wülfing
Datum der Promotion: 18.09.2009
3
Abkürzungsverzeichnis
3D
Dreidimensional
BMI
Body-Mass-Index
BPH
Benigne Prostatahyperplasie
DRU
Digital rektale Untersuchung
M
Musculus
PPW
Positiver prädiktiver Wert
PSA
Prostataspezifisches Antigen
PZ
Periphere Zone
TNM
Stadieneinteilung der Union internationale contre le cancer
TZ
Transitionszone
TRUS
Transrektaler Ultraschall
TUR-P
Transurethrale Resektion der Prostata
USA
Vereinigte Staaten von Amerika
v.
Vene
vv
Venen
vs
Versus (Gegen)
UICC
Union Internationale Contre Le Cancer
WHO
World Health Organization (Weltgesundheitsorganisation)
4
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung
6
1.1
6
Verbreitung und Ursachenfaktoren des Prostatakarzinoms
1.1.1
Epidemiologie
6
1.1.2
Ätiologie und Pathogenese
7
1.1.2.1.
Ethnographische Faktoren
7
1.1.2.2.
Diätische Faktoren
7
1.1.2.3.
Genetische Faktoren
8
1.1.2.4.
Sexuelle Aktivität
8
1.2
Prognose des Prostatakarzinoms
9
1.3
Anatomie der Prostata
9
1.3.1
Morphologie und Lage
9
1.3.2
Anatomische Unterteilung
11
1.3.3
Arterien, Venen, Lymphe, Nerven
11
1.3.4
Tumorausbreitung und Metastasierung
12
2. Das Prostatakarzinom
14
2.1
14
Pathologie der Prostata:
2.1.1
Klassifikation der Prostatakarzinome
14
2.1.2
Grading
15
2.1.3
Formen des Prostatakarzinoms
16
2.2
Diagnostik
17
2.2.1
Digital rektale Untersuchung (DRU)
17
2.2.2
Prostata Spezifische Antigen (PSA)
17
2.2.3
Transrektaler Ultraschall (TRUS)
18
2.2.4
Prostatastanzbiopsie
19
2.2.5
Computertomographie und Magnetresonaztomographie
20
2.2.6
Knochenszintigraphie
21
5
3. Material und Methoden
22
4. Ergebnisse
23
5. Diskussion
26
6. Fazit
28
7. Zusammenfassung
29
8. Literaturverzeichnis
30
9. Lebenslauf
39
10. Erklärung
41
6
1.
Einleitung
1.1
Verbreitung und Ursachenfaktoren des Prostatakarzinoms
1.1.1
Epidemiologie
Das Prostatakarzinom ist in den westlichen Industrieländern der am häufigsten
diagnostizierte maligne Tumor des älteren Mannes und die dritthäufigste zum Tode
führende Neubildung [Jemal et al. 2005, Luboldt et al. 2001].
In den USA erhöhte sich die Zahl der Neuerkrankungen von ehemals 64.000 im Jahre
1979 auf 244.000 im Jahre 1995 [Parker et al. 1997].
Heute liegt die Inzidenz bei über 235.000 Fällen pro Jahr. Diese Zahl übersteigt weit die
Häufigkeit anderer neu entdeckter Malignome: Bronchialkarzinom 92.000, Kolon- und
Rektumkarzinom 71.000, Blasenkarzinom 50.000 Erkrankte pro Jahr (American Cancer
Society 2006).
In der Bundesrepublik Deutschland ist seit Ende der 80er Jahre ebenfalls ein
kontinuierlicher Anstieg der Inzidenz zu verzeichnen, jedoch weniger deutlich als in den
USA. Erkrankten 1991 etwa 16.000 Männer an einem Prostatakarzinom, waren es 1995
20.000 Neuerkrankungen [Hölzel et al. 1995].
Derzeit werden jährlich etwa 58.000 Prostatakarzinome diagnostiziert. Damit ist die
Prostata mit ca. 25,4% inzwischen die häufigste Lokalisation bösartiger Neubildungen beim
Mann und hat damit 1998 erstmals das Bronchialkarzinom als führenden Tumor der
Männer
abgelöst
[Arbeitsgemeinschaft
Bevölkerungsbezogener
Krebsregister
in
Deutschland 2008].
Der Anstieg der Erkrankungsraten beruht neben dem zunehmenden Alter der Patienten
auch auf der Einführung und Anwendung neuer spezifischer Methoden in der Diagnostik,
insbesondere der Bestimmung des prostataspezifischen Antigens (PSA) [Smart et al.
1997].
In den USA ist das Prostatakarzinom zur zweithäufigsten Todesursache geworden. Über
27.350 amerikanische Männer sterben jährlich an den Folgen des Karzinoms [American
Cancer Society 2006], in Deutschland sind es jährlich etwa 11.000 Patienten. Bei den zum
Tode führenden Krebserkrankungen steht das Prostatakarzinom in Deutschland somit mit
7
ca. 10% an dritter Stelle. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 71 Jahren, 5 Jahre höher
als für Krebs insgesamt. [Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister in
Deutschland 2008].
1.1.2
Ätiologie und Pathogenese
Die genaue Ätiologie des Prostatakarzinoms ist nicht abschließend geklärt. Es ist von
einem multifaktoriellen Geschehen auszugehen, wobei folgende Einflussgrößen diskutiert
werden:
1.1.2.1. Ethnographische Faktoren
Die
schwarze
Bevölkerung
der
USA
erkrankt
im
Gegensatz
zu
anderen
Bevölkerungsgruppen häufiger. So liegt die alterskorrigierte Inzidenz bei schwarzen
Amerikanern bei 90/100.000 pro Jahr, bei weißen Amerikanern und Nordwesteuropäern
bei 40-60/100.000 und bei Asiaten bei 2-10/100.000 pro Jahr [Keeley, Gomella 1996].
Die unterschiedliche Häufigkeit des Prostatakarzinoms zwischen den ethnischen Gruppen
wird von einigen Autoren auf eine abweichende Androgenkonzentration zurückgeführt [Wu
et al. 1995].
1.1.2.2. Diätische Faktoren
Neben der rein ethnographischen Prädisposition scheinen auch Einflüsse der Umwelt und
diätische Faktoren wie Verzehr fettreicher, faserarmer Nahrung, niedriger Konsum von
Getreide, grüngelbem Gemüse und Soja in der Ausbildung eines Prostatakarzinoms
bedeutend zu sein. So unterliegen Asiaten, die in die USA immigrierten, dem gleichen
Erkrankungsrisiko wie die einheimische amerikanische Bevölkerung [Wingo et al. 1995,
Whittemore et al. 1995].
8
Auch der Body-Mass-Index (BMI) scheint einen Einfluss auf das Prostatakarzinom
aufzuzeigen. In einer Studie von Moul et al. wurden bei Patienten mit einem BMI über 30
kg/m² häufiger pT3-Karzinome mit einem höheren Anteil von Lymphknotenmetastasen
gefunden als bei Männern mit einem BMI unter 30 kg/m² . Des Weiteren waren adipöse
Patienten zum Zeitpunkt der initialen Diagnosestellung deutlich jünger. [Amling et al. 2001].
1.1.2.3. Genetische Faktoren
Eine positive Familienanamnese ist mittlerweile als Risikofaktor für die Entstehung eines
Prostatakarzinoms anerkannt [Kalish et al. 2000, Walsh et al. 1997, Waterbor et al. 1995].
Das Risiko, an einem Prostatakarzinom zu erkranken, ist umso höher, je mehr Fälle in der
eigenen Familie zu finden sind [Villers et al. 1997]. Ebenso ist das Risiko vom
Verwandtschaftsgrad abhängig. Sind Verwandte des 1. Grades (Vater oder Bruder)
erkrankt, ist das Risiko am höchsten [Steinberg et al. 1990]. Außerdem wird das
Erkrankungsrisiko umso größer, je jünger der Angehörige bei Diagnosestellung war [Carter
et al. 1992].
Über eine schlechtere Prognose für ein familiär gehäuft auftretendes Prostatakarzinom
konstatieren viele Arbeitsgruppen [Wilson et al. 1984, Kupelian et al. 1997]. Dieser
Zusammenhang konnte allerdings in aktuelleren Studien nicht belegt werden [Bratt et al.
1998, Bauer et al. 1998].
1.1.2.4. Sexuelle Aktivität
Eine große epidemiologische Studie aus Australien und Neuseeland zeigte einen
reziproken Zusammenhang der sexuellen Aktivität mit der Wahrscheinlichkeit, an einem
Prostatakarzinom zu erkranken. Je früher die erste Ejakulation des Befragten eintrat und je
höher die Ejakulationsfrequenz pro Woche, v.a. in der zweiten und dritten Lebensdekade,
desto niedriger liegt das relative Risiko, an einem Prostatakarzinom zu erkranken [Giles et
al. 2003].
9
1.2
Prognose des Prostatakarzinoms
Prognosefaktoren zur Vorhersage eines Rezidivs sind nach radikaler Prostatektomie der
Gleason-Score des Prostatektomiepräparats, der Umfang der Kapselpenetration und der
Status der chirurgischen Absetzungsränder [Kupelian et al. 1996].
Aktuelle Studien zeigen nach radikaler Prostatektomie bei klinisch organbegrenztem
Prostatakarzinom tumorspezifische Überlebensraten von über 90%. [Catalona et al. 1999].
Die aktuarische Wahrscheinlichkeit, innerhalb von 10 Jahren nach einer radikalen
Prostatektomie bei klinisch organbegrenztem Prostatakarzinom ein biochemisches Rezidiv
(= Wideranstieg des PSA) zu erleiden, liegt bei etwa 25 - 50% [Wirth und Fröhner 2000].
Hat das Prostatakarzinom die Kapsel des Organs überschritten (Stadium T3), sinkt die
Heilungswahrscheinlichkeit beträchtlich. Ein langfristig rezidivfreies Überleben kann durch
die radikale Prostatektomie allein kaum erzielt werden [Gerber et al. 1997]. Gelingt es
jedoch, den kapselüberschreitenden Tumor mit negativen Absetzungsrändern zu
resezieren, so ist dennoch mit Heilungsraten von etwa 50% zu rechnen [Iselin et al. 1999].
1.3
Anatomie der Prostata
1.3.1
Morphologie und Lage
Die Prostata ist ein ca. 3 cm langes, 4 cm breites und 2 cm dickes, kompaktes Organ und
wiegt bei ausgewachsenen jungen Männern etwa 20-30 g [Benninghoff 2002]. Jenseits des
40. Lebensjahres beginnt eine allmähliche Umstrukturierung der Prostata: Teile der
Transitionszone verdicken sich, die periphere Zone hingegen bildet sich eher zurück
[Lippert 2000].
Die Prostata ist an ihrer nach oben gerichteten Basis mit dem Boden der Harnblase
verwachsen. Nach kaudal verjüngt sich die Drüse und hat somit eine leicht konische Form.
Ihrer nach unten gerichteten Spitze, Apex, erreicht das Diaphragma urogenitale. Die
Ampulle des Rektums liegt ihrer Facies posterior durch ein rektovesikales Septum getrennt
von dorsal an. Das Ligamentum puboprostaticum fixiert ihre Facies anterior ventral an der
Symphyse. Durch die Prostata zieht der erste Abschnitt der Harnröhre, die Pars prostatica
10
urethrae. Die Ductus ejaculatorii dringen vom hinteren oberen Rand in die Prostata ein und
ziehen in einem Winkel von etwa 40° schräg nach vorn unten. Sie haben ihre Öffnungen
auf dem Colliculus seminalis [Benninghoff 2002].
Die Prostata wird zum größten Teil von einer derben bindegewebigen Kapsel umgeben.
Apikal und anterior sowie basal ist diese jedoch nicht bzw. unvollständig ausgebildet
[McNeal 1980]. Fasern quergestreifter Muskulatur, ausgehend vom Diaphragma
urogenitale, dehnen sich v.a. apikal und anterior zwischen peripheren Anteilen der
Prostatadrüsen aus [Kost et al. 1964]. Seitlich wird die Prostata vom anterioren Blatt der
lateralen periprostatischen Faszie umgeben. Das posteriore Blatt dieser Faszie geht dorsal
von Prostata und Samenblasen und ventral des Rektums in eine lockere fibroadipöse von
glatten Muskelfasern durchzogene Schicht, die Denonvillier-Faszie über. Diese bedeckt
auch die Samenblasen und Anteile der Vasa deferentia. Sie endet kaudal am Apex, wo sie
in Bindegewebe der posterioren Raphe der quergestreiften Muskulatur des Sphincter
urethrae externus übergeht und sich in glatte Muskelfasern des M. rectourethralis erstreckt.
An Apex und Basis der Prostata, speziell in der Mittellinie sowie an den Samenblasen und
an den Ducti ejaculatorii, besteht eine Kontinuität von fibromuskulären Fasern zur
Denonvillier-Faszie [Villers et al. 1993].
An der Grenze zwischen lateraler und posteriorer Prostataoberfläche beinhaltet die laterale
periprostatische Faszie die paarigen neurovaskulären Bündel, die sich – in Längsrichtung
der Prostata verlaufend – zu den Corpora cavernosa des Penis erstrecken [Walsh et al.
1983]. Abzweigende superiore und inferiore Nervenfaszikel breiten sich in die lateralen
Abschnitte der Denonvillier-Faszie aus. Der größte Teil der Prostata wird aus dem oberen
Nervenbündel versorgt, das mit 3 Stämmen dorsolateral im Bereich der Prostatabasis vom
Gefäßnervenbündel abzweigt. Ein kleineres Nervenbündel versorgt den Apex der Prostata
[Villers et al. 1993]. Autonome Ganglien und Nervenfaszikel finden sich schwerpunktmäßig
in den neurovaskulären Bündeln bzw. im periprostatischen Fettgewebe[Mc Neal 1969], von
wo aus sie ein Netzwerk an der Prostataoberfläche bilden, die Prostatakapsel
durchdringen und feinfrasig verzweigt im Prostataparenchym enden [Bostwick 1997].
11
1.3.2
Anatomische Unterteilung
Die Prostata wird nach McNeal anatomisch unterteilt in eine
Zentrale Zone, dorsokranial gelegen, mit weitlumigen Drüsen und aufgelockertem Stroma;
Transitionszone (TZ) oder präprostatisches Segment bzw. periurethrale Mantelzone,
mediolateral der Urethra gelegen, mit englumigen Drüsen und straffem Stroma;
Periphere Zone (PZ) mit lockerem Stroma und Drüsen wie in der Transitionszone (sie
umgibt die zentrale Zone);
Aglanduläre Stromazone
Abbildung 1: Anatomische Unterteilung der Prostata (modifiziert nach McNeal 1965)
1.3.3
Arterien, Venen, Lymphe, Nerven
Die Prostata wird dorsal und lateral von Ästen der A. rectalis media und der A. vesicalis
inferior versorgt. Ventral enthält sie Äste von der A. pudenda interna. Die Drüsenkapsel
enthält ein arterielles Geflecht. Kleine Gefäße erreichen das Drüsenparenchym und die
periurethrale Zone.
Die Venen der Prostata haben Anschluss an den ausgedehnten Plexus vesicoprostaticus
im kleinen Becken, de über die Vv. vesicales die V. iliaca interna erreicht.
12
Die Lymphgefäße verlassen die Prostata über die versorgenden Arterien und schließen
sich dem Ductus deferens an. Verbindungen bestehen zu Lymphbahnen der Harnblase
und des Rektums. Regionäre Lymphknotenstationen sind die Nodi lymphoidei iliaci externi
und interni.
Die Nervenversorgung der Prostata erfolgt durch den Plexus prostaticus, der eine
Fortsetzung des Plexus hypogastricus inferior ist und zahlreiche Nervenzellen enthält.
Sympathische Fasern stammen aus dem Sakralmark. Sensorische Fasern, die teils von
Vater-Pacinischen Körperchen stammen, projizieren hauptsächlich ins Sakralmark
[Benninghoff 2002].
1.3.4
Tumorausbreitung und Metastasierung
McNeal (1965) konnte durch Untersuchungen der Morphologie der Prostata zeigen, dass
fast alle Adenokarzinome (70%) in den peripheren Drüsen der Prostata entstehen.
Histogenetisch handelt es sich um Adenokarzinome des Epithels der tubulo-alveolären
Drüsen. Es entsteht sehr häufig multifokal [Jewett 1980].
Diese Verteilung wurde 2000 von Chen et al. erneut überprüft. Obwohl in den 35 Jahren
zwischen der ersten und dieser Veröffentlichung ein klinischer Stadienshift hin zu nicht
tastbaren Tumoren stattfand, blieb die durchschnittliche Verteilung im Wesentlichen wie
vorbeschrieben [Chen 2000].
13
Abbildung 2: Tumorausbreitung der Prostata (modifiziert nach McNeal 1965)
Die Ausbreitung des Karzinoms erfolgt zuerst in der äußeren und mittleren Organzone. Der
periurethrale, innere Drüsenbereich wird erst gegen Ende der intraprostatischen
Ausbreitung infiltriert [Kastendieck, 1980]. Die Kapsel ist hingegen schon sehr früh
betroffen [Byar et al. 1972], ein Kapseldurchbruch mit Infiltration des Rektums wird aber
durch die Denonvillier´sche Faszie verzögert [Byar et al. 1972]. Die Wahrscheinlichkeit
einer Tumorausdehnung in Samenblasen, Blasenboden und regionäre Lymphknoten
nimmt aber mit Penetration der Kapsel zu [McCollough 1977]. Zudem bestimmt eine
Tumorausdehnung außerhalb der Kapsel auch die Prognose, da ein Kapseldurchbruch
erst im fortgeschrittenen Tumorstadium auftritt [Byar 1972].
Das Prostatakarzinom metastasiert sowohl lymphogen als auch hämatogen. Die
hämatogene Metastasierung tritt im Allgemeinen später ein als die lymphogene. Dabei ist
bevorzugt das Skelettsystem betroffen, aber auch Lunge und Leber, seltener andere
Organsysteme [Saitoh 1984].
14
2.
Das Prostatakarzinom
2.1
Pathologie der Prostata:
2.1.1
Klassifikation der Prostatakarzinome
Bei 95% der Prostatakarzinome handelt es sich um sogenannte gewöhnliche Tumoren,
aus dem drüsigen Teil der Prostata entstehend (sog. Adenokarzinome). Diese werden von
den ungewöhnlichen (5%) unterschieden [Jocham/Miller]. An ungewöhnlichen Tumoren
sind zu erwähnen:
1 Muzinöses AdenoCa
2 Adeno-zystisches Ca
3 BasallzellCa
4 Neuroendokrines differenziertes AndenoCa/Karzinoid
5 Kleinzelliges Ca
6 Undifferenziertes(weist an keiner Stelle eine Differenzierung im Sinne der
genannten Karzinomtypen auf)
7 Duktales Ca
8 Übergangszell Ca
9 PlattenepithelCa
15
2.1.2
Grading
Die im Vordergrund stehenden Adenokarzinome zeigen große Unterschiede in Struktur
und Zytologie. Diese bedingen den Grad der Bösartigkeit des Tumors (Grading). Um diese
Unterschiede, wie auch die unterschiedlichen biologischen Verhaltensweisen miteinander
vergleichen zu können, wurden verschiedene Klassifikationssysteme entwickelt. Drei
histologische Gradingsysteme haben sich in der Praxis durchgesetzt.
1. Gleason – System
2. Grading nach Mostofi/WHO
3. Gradingsystem des Pathologischen - Urologischen Arbeitskreises
Ein Vergleich dieser Systeme ist in Tabelle 1 wiedergegeben.
16
Tabelle 1: Vergleich derzeit verwendeter Gradingsysteme des Prostatakrebses
Gleason:
Patholog-
Mostofi/WHO
Prognose:
Grad 1
Günstig
urolog,
Arbeitskreis
1. Sehr gut differenziertes
G1a
Adenokarzinom
2. Gut differenziertes
G1b
Günstig
Adenokarzinom
3. Mäßig differenziertes
G2a
Grad 2
Günstig
G2b
Grad 3
Ungünstig
Adenokarzinom(glandulär)
4. Mäßig differenziertes
Adenokarzinom(kribriform)
5. schlecht differenziertes
G3a
Ungünstig
Adenokarzinom
6. Undifferenziertes
Ungünstig
Adenokarzinom
2.1.3
Formen des Prostatakarzinoms
Man kann zwischen Karzinomträgern und Karzinomkranken unterscheiden.
Aus Autopsiestudien ist bekannt, dass 55% der 80jährigen ein klinisch inapparentes
Prostatakarzinom aufweisen (sogenanntes latentes Karzinom), ohne je manifest daran zu
erkranken.
Zufällig entdeckte maligne Tumoren, beispielsweise im Rahmen einer Adenomoperation,
werden als inzidentelle Karzinome bezeichnet.
Als okkulte Tumoren werden Karzinome beschrieben welche erstmals durch Metastasen
auffällig werden.
17
2.2
Diagnostik
Das Proststakarzinom ist ein Tumor der lange klinisch unbemerkt bleiben kann. Das
Fehlen von pathognomonischen Zeichen im Frühstadium ist ein Grund hierfür. Das
Adenokarzinom der Prostata entsteht zumeist in der peripheren Zone der Drüse [Mc Neal
1969]. Erst wenn der langsam wachsende Tumor die Harnröhre erreicht kommt es zu
obstruktiven Miktionsbeschwerden / Hämaturie. Von ossären Metastasen verursachte
Kreuzschmerzen sind charakteristisch [Saitoh 1984]. Der frühzeitigen Diagnostik kommt
daher ein besonderer Stellenwert zu.
2.2.1
Digital rektale Untersuchung (DRU)
Die DRU ist fester Bestandteil der klinischen Prostatakarzinomdiagnostik.
Sie erfolgt in Steinschnittlage, Seitenlage oder beim vorgebeugten Patienten.
Beurteilt werden können der Sphinctertonus, Hämorrhidalveränderungen, Rectumampulle,
sowie die Größe, Konstizenz, Abgrenzbarkeit, und Druckschmerzhaftigkeit der Prostata.
Als karzinomsuspekt gelten verhärte, knotige Strukturen. Differentialdiagnostisch müssen
jedoch gutartige Veränderungen wie granulomatöse Prostatitis, Prostatatuberkulose,
Prostatasteine und andere seltene Prostatapathologien abgegrenzt werden.
Eine Prostatastanzbiopsie ist daher bei suspektem Tastbefund obligat.
Die Sensitivität der DRU liegt bei unterschiedlichen Studien zwischen 69%-92%, die
Spezifität bei 48%-89%.
2.2.2
Prostata Spezifische Antigen (PSA)
Das PSA wurde erstmals von Wang et al. 1979 isoliert Das Prostataspezifische Antigen
(PSA) gilt als zentraler diagnostischer Parameter in Diagnose und Verlaufskontrolle des
Prostatakarzinoms. Es handelt sich um ein Kallikrein, das KLK3, innerhalb der Familie der
18
Glykoprotein-Serin-Proteasen und hat ein Molekulargewicht von 34.000. Das Protein wird
in normalem, hyperplastischem und malignem Prostatagewebe gebildet und dient der
Verflüssigung des Samensekretes. Es handelt sich nicht um einen karzinomspezifischen,
sondern um einen gewebsspezifischen Marker. Eine Erhöhung des PSA- Wertes kann
durch ein Adenom, einen entzündlichen Prozess oder ein Karzinom bedingt sein. Die
Tumorzelle produziert im Gegensatz zur Epithelzelle einen 10mal höheren PSA Wert.
Nach Manipulation an der Prostata kann das Serum PSA ebenfalls ansteigen. Nach TURP
bis auf das 53fache, variabel ist der Effekt nach DRU oder sexueller Aktivität. Das PSA hat
eine Halbwertszeit von ca.1, 5 Tagen Ob die PSA Sensitivität bzw. Spezifität durch PSA
Dichte(=PSA-Wert/Prostatagewicht)
und
PSA
Anstiegsgeschwindigkeit
(=PSA-
Veränderung/Zeit) verbessert werden kann wird momentan nicht einheitlich beurteilt. Die
Messung des freien PSA´s (Molekül liegt im Serum zu etwa 80% gebunden vor) kann
insbesondere im „Graubereich“(PSA zwischen 4 und 10ng/ml) hilfreich bei der
Unterscheidung benigne Prostatahyperplasie(BPH) und Tumor sein, indem es die
Spezifität erhöht.
Zur frühzeitigen Entdeckung des Prostatakarzinoms und damit Verbesserung der
Heilungsaussichten und Überlebenszeit ist die „diagnostische Trias“ (DRU, PSA und
Sonographie) sinnvoll.
Bei
konstant
erhöhtem
PSA-Wert,
entsprechend
der
Altersnorm,
sollte
eine
Prostatastanzbiopsie durchgeführt werden.
2.2.3
Transrektaler Ultraschall (TRUS)
Die transrektale Ultraschallsonographie wird in Seitenlage, oder in Steinschnittlage
durchgeführt. Watanabe brachte in den 70er-Jahren erstmals ein funktionsfähiges
Sonographiesystem zur Anwendung. Die TRUS dient der Diagnosefindung, Volumetrie und
Verlaufsbeobachtung. Noch Anfang der 80er-Jahre galt ein hyperechogener Bereich als
typisches Malignitätskriterium. In den letzten Jahren konnte jedoch durch eine Vielzahl von
Studien belegt werden, dass das Erscheinungsmuster des Prostatakarzinoms in der
Mehrzahl hypoechogen, jedoch ebenso auch iso- oder hyperechogen sein kann. Die
19
Häufigkeit des nichthypoechogenen Prostatakarzinoms wird derzeit in der Literatur mit ca.
35% angegeben (Loch et al.2000, Norberg et al.1997). Der häufigste Befund eines
Prostatakarzinoms in der transrektalen Sonographie ist das echoarme, oft unregelmäßig
begrenzte Areal, das zumeist im Bereich der peripheren Zone lokalisiert ist.
Weitere Malignitätskriterien sind das Überragen des auffälligen Areals über die als heller
Saum gut nachweisbare Prostatakapsel sowie die Ausdehnung des suspekten Bereichs in
den
echoreichen
Rektumwall.
Finden
sich
hypoechogene
Strukturen
in
der
Übergangszone, die vom umgebenden Gewebe deutlich abgrenzbar sind, kann auch hier
ein Prostatakarzinom vorliegen, obwohl gerade die Übergangszone ohnehin schon eine
strukturgemischte Echodichte zeigt.
Die Lappenasymmetrie stellt ein weiteres Kriterium dar. Sie lässt sich in den meisten
Fällen am besten in der Mittellinie unter transversaler Schnittführung erkennen. Eine
Vielzahl von Studien kommt hinsichtlich Sensitivität und Spezifität der rektalen
Sonographie bei der Diagnostik des Prostatakarzinoms zu höchst unterschiedlichen
Ergebnissen. Der gemeinsame Nenner ist jedoch die gute Sensitivität bei nur geringer
Spezifität.
2.2.4
Prostatastanzbiopsie
Grundsätzlich besteht eine Indikation zur Durchführung einer Biopsie der Prostata, wenn
bei klinischer Notwendigkeit zur Klärung der Dignität des Organs ein suspekter PSA-Wert,
ein
digital
rektal
suspekter
Tastbefund
oder
auch
ein
suspekter
transrektaler
Ultraschallbefund in Kombination mit suspekten anderen Befunden besteht. Zurzeit gilt die
Sextantenbiopsie der Prostata als Goldstandard in der invasiven Diagnostik des
Prostatakarzinoms. [Nakagawa et al. 1997, Imai et al. 1994, Ogawa et al. 1996, Hammerer
et al 1995, Wolf et al 1997]. Hierbei werden aus dem Apex, der Mitte und der Basis bds.
jeweils ein Stanzzylinder entnommen und histologisch untersucht. Komplikationen dieses
invasiven diagnostischen Untersuchungsverfahrens sind Hämaturie, Prostatitis und
Schmerzen durch die Entnahme der Biopsiezylinder.
20
Die transrektale Biopsie der Prostata hat einen hohen diagnostischen Wert. Lee et al.
berichteten 1989 erstmals von der Ultraschall gesteuerten transrektalen Prostatabiopsie .
In den letzten Jahren wurden mehrere Biopsieprotokolle mit mehr Biopsien pro Sitzung
veröffentlicht [Chen et al. 1997, Chen et al. 2000; Philip et al. 2004]. Neueste Konzepte
enthalten computergestützte Verfahren, um die Detektion bei der Biopsie zu erhöhen
[Chen et al. 1997]. Die meisten dieser Arbeiten vergleichen die beobachteten Ergebnisse
jedoch
nicht
mit
dem
pathologischen
Befund
des
Präparates
nach
radikaler
Prostatektomie. Chen et al. [Chen et al. 1997] untersuchten wie schon zuvor McNeal et al.
[McNeal et al. 1992] Prostatapräparate nach radikaler Prostatektomie auf deren
Durchsetzung mit Tumor. Die Digitalisierung der Großflächenpräparate erlaubte eine
dreidimensionale Computerauswertung. Auf diese Weise entwickelte Chen ein virtuelles
Biopsieschema mit insgesamt zehn Biopsien, welches in der Summation seiner
pathologischen Präparate die höchste Detektionsrate erreichte.
2.2.5
Computertomographie und Magnetresonaztomographie
Die Computertomografie (CT) und die Magnetresonanztomografie (MRT) eignen sich nicht
zur Erfassung des Prostatakarzinoms wenn die Organgrenzen noch nicht überschritten
sind [Hricak 1991]. Die Abgrenzung zur BPH ist auch schwierig [ Ling et al.1986]. Die
diagnostische Zuverlässigkeit in Bezug auf das T-Stadium erreicht lediglich 56% [Bretan
und Williams 1987]. Bei der Suche nach Mikrometastasen ist das CT ebenfalls nicht
geeignet
[Campbell´s
Urology].
Demgegenüber
ist
die
Rate
falsch-positiver
Lymphknotenmetastasen niedrig, sie erreicht eine Spezifität von nahezu 100% [Altwein et
al.
1994].
Wenn
die
Lymphknotenmetastasen
Vermutung
besteht,
durch
ist
es
hohes
PSA
oder
empfehlenswert
Tumorvolumen
das
Vergleichbare Ergebnisse liefert das MRT [Hammerer und Huland 1991].
CT
auf
einzusetzen.
21
2.2.6
Die
Knochenszintigraphie
wichtigste
Untersuchung
für
die
Erkennung
von
Fernmetastasen
ist
die
Knochenszintigraphie. Die Sensitivität beträgt nahezu 100% [Kurth 1991]. Die Spezifität
wird durch differentialdiagnostische Abgrenzungen gegenüber entzündlichen oder
degenerativen Erkrankungen eingeschränkt. Durch gezielte Röntgenaufnahmen können
differentialdiagnostische Erkrankungen ausgeschlossen werden [Hautmann 1997].
22
3.
Material und Methoden
In der Urologischen Klinik der Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin
Franklin wurde eine ultraschallgesteuerte Zehnfachbiopsie der Prostata nach dem Modell
von Chen [Chen 1997] zur Detektion eines Prostatakarzinoms durchgeführt. Die Indikation
zur Durchführung der Biopsie wurde gestellt, wenn bei klinischer Notwendigkeit zur
Klärung der Dignität des Organs ein erhöhter PSA-Wert, ein digital-rektal suspekter
Tastbefund
oder
ein
auffälliger
transrektaler
Ultraschallbefund
vorlag.
Gerinnungsstörungen oder die Einnahme gerinnungshemmender Medikamente waren
Ausschlusskriterien der Studie. Ab dem Vorabend des geplanten Eingriffs wurde eine
Antibiose mit Cotrimoxazol oder Ciprofloxacin verabreicht. Zwei erfahrene Urologen führten
die Ultraschalluntersuchungen sowie die Biopsien durch.
Die transrektale Ultraschalluntersuchung erfolgte mit Hilfe eines KRETZ® Combison 530
Gerätes sowie einem 7.5 MHz TRUS Schallkopf.
Für jede Biopsie wurde das Echo im TRUS bestimmt und dokumentiert. Unterschieden
wurde zwischen folgenden Signalen: homogen, echoreich, echoarm, zystisch und
gemischt.
Das histologische Ergebnis jeder einzelnen Biopsie wurde mit dem Ultraschallbefund in
Korrelation gebracht.
Zur Durchführung der Biopsie selbst wurde eine Biopsienadel Modell TRU-CUT der Firma
Storz mit der dazugehörigen Bioptic Gun verwendet.
Zur Überprüfung einer Korrelation zwischen den TRUS-Befunden und der Histologie wurde
der zweiseitige Lambda-Test angewandt sowie der Kontingenzkoeffizient berechnet. Ein
zweiseitiger p-Wert <0,05 wurde als signifikant gewertet.
23
4.
Ergebnisse
Zwischen Januar 2000 und Februar 2001 wurden 187 Patienten mit geplanter Biopsie der
Prostata in die Studie eingebracht.
1841 von 1870 Biopsien aller Patienten waren auswertbar. 1841 der dabei erfassten 1870
Ultraschallbilder waren eindeutig dokumentiert und es lag ein histologischer Befund dieser
Lokalisation vor. Diese 1841 Befunde wurden für die weitere Analyse verwandt.
Das Alter der Patienten lag im Median bei 65,4 Jahren, das PSA im Median bei 7,9 ng/ml.
Bei 21 der Patienten handelte es sich um eine wiederholte Biopsie. Die epidemiologischen
Daten sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Epidemiologische Daten: Alter, PSA, Prostatavolumen
N
Volumen
Volumen
digital rektal im TRUS
Alter
PSA
187
187
187
187
0
0
0
0
Mittelwert
65,8
25,5
34,3
36,7
Median
65,4
7,9
30,0
30,0
Standardabweichung
7,8
143,8
15,3
20,3
Minimum
40,9
0,2
10,0
14,0
Maximum
82,0
1817,0
100,0
160,0
Gültig
Fehlend
24
Sowohl bei der digital-rektalen Untersuchung, als auch im transrektalen Ultraschall wurde
eine Prostataorgangröße von im Median 30 Gramm festgestellt. Bei 64 Patienten war der
digitale Tastbefund suspekt. Der TRUS-Befund war bei 148 Patienten nicht homogen.
Als Komplikationen traten in 24% der Fälle gering- bis mäßiggradige Hämaturien auf. In
keinem Fall wurde eine Blasenspülung oder die Gabe von Blutkonserven nötig. Zwei der
187 Patienten (1,1%) entwickelten eine fieberhafte Prostatitis, die einen stationären
Aufenthalt, verbunden mit der intravenösen Gabe zweier Antibiotika (Cefotiam +
Gentamycin) notwendig machte. In keinem Fall kam es zum Auftreten eines
Prostataabszesses. Weitere Komplikationen wurden nicht beobachtet.
Bei 66/187 (35,3%) der Patienten wurde ein Karzinom festgestellt. Der digital-rektale
Tastbefund war bei 34 dieser Patienten (51,5%) auffällig, 62/66 (93,9%) wiesen erhöhte
PSA-Werte auf. Bei 49 (74,2%) der 66 Karzinompatienten zeigte der TRUS suspekte
Signale. Nur bei 2/66 (3%) Karzinompatienten lagen neben dem nichthomogenen TRUS
keine weiteren auffälligen Befunde (DRU, PSA) vor. Bei 99 von 121 Patienten (81,1%) mit
benignen Erkrankungen war der Ultraschallbefund suspekt. Die Sensitiviät des TRUS zur
Detektion eines Prostatakarzinoms lag bei 15%, die Spezifität bei 84%. Tabelle 3 stellt die
festgestellten Diagnosen dar, Tabelle 4 das Verhältnis zwischen den verschiedenen
TRUS-Signalen und Histologien.
25
Tabelle 3 : Histologische Befunde
Häufigkeit
678
12
673
1
24
92
72
17
21
146
105
1841
29
1870
BPH
BPH + akute Prostatitis
BPH + chronische Prostatitis
Akute Prostatitis
Chronische Prostatitis
Pin I
Pin II
Pin III
Prostatakarzinom G1
Prostatakarzinom G2
Prostatakarzinom G3
Gesamt
Fehlend
Gesamt
Gültige
Prozente
Prozent
36,3
0,6
36,0
0,1
1,3
4,9
3,9
0,9
1,1
7,8
5,6
98,4
1,6
100
36,8
0,7
36,6
0,1
1,3
5,0
3,9
0,9
1,1
7,9
5,7
100
Tabelle 4: Korrelation Histologie / TRUS-Signal
Anzahl
TRUS-Signal
H
i
s
t
o
l
o
g
i
e
BPH
BPH + akute Prostatitis
BPH + chronische Prostatitis
Akute Prostatitis
Chronische Prostatitis
Pin I
Pin II
Pin III
Prostatakarzinom G1
Prostatakarzinom G2
Prostatakarzinom G3
Gesamt
Homogen
470
9
433
0
14
59
52
13
13
119
42
1224
Zystisch
95
1
94
0
6
21
7
0
3
12
11
250
Echoreich
95
2
114
0
0
10
13
4
5
12
48
303
Echoarm
7
0
9
0
0
1
0
0
0
1
0
18
Gemischt
11
0
23
1
4
1
0
0
0
2
4
46
Gesamt
678
12
673
1
24
92
72
17
21
146
105
1841
Die Korrelation zwischen einem Ultraschallsignal und einem histologischen Befund war
nicht signifikant. Die symmetrische Lambda-Korrelation lag bei 0,22 (p<0,001), der
Kontingenzkoeffizient bei 0,29 (p<0,001). Weder eine maligne, noch eine benigne
Erkrankung ließ sich durch das Ultraschallsignal allein vorhersagen.
26
5.
Diskussion
Die Sextantenbiopsie gilt als Goldstandard in der invasiven Diagnostik des
Prostatakarzinoms. Lee et al. propagierte den transrektalen Ultraschall ursprünglich nicht
allein zur Führung der Biopsienadel, sondern auch zur Prostatakarzinomentdeckung [Lee
1989]. Die Ultraschallauflösung sowie die digitale Nachbearbeitung der Befunde spielt bei
der Detektion eine maßgebliche Rolle. Zur Sensitivität und Spezifität sowie zum prädiktiven
Wert des TRUS gibt es jedoch divergierende Angaben. Den Daten zufolge erhöht der
TRUS in Kombination mit anderen Verfahren und Parametern (PSA, DRU) die Sensitivität
zur Detektion eines Prostatakarzinoms um nur 3%. Isoliert betrachtet, z.B. in Fällen mit
niedrigem PSA und unauffälligem DRU, ermittelten auch andere Autoren wenig eindeutige
Ergebnisse [Yamamoto 2001, Ciatto 2001, Babaian 1993, Lee 1989, Simak 1993].
Einzelne Autoren berichten jedoch von einer sehr guten Sensitivität [Renty 1996, Tang
2001]. Insbesondere zur Bestätigung suspekter digital-rektaler Befunde kann der TRUS
eine wichtige Rolle spielen [Tzai 1995]. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass der
konventionelle transrektale Ultraschall allein keinerlei Vorhersage eines histologischen
Befundes erlaubt. Es fand sich keine signifikante Korrelation zwischen einem Ultraschallund einem histologischen Ergebnis. Weist der TRUS keine Homogenität auf, so kann nur
eine Biopsie weiteren Aufschluss über die Dignität bringen. Insofern bestätigt die Studie die
Aussage anderer Autoren [Oyen 1993]. Insbesondere ergibt die gezielte Biopsie sog.
suspekter Areale keine Erhöhung der Sensitivität. Die Gesamtsensitivität des TRUS zur
Detektion eines Karzinoms liegt nach den Daten dieser Arbeit bei 15%. Werden die
Patienten abgezogen, bei denen weitere suspekte Faktoren bestehen, ergibt sich eine
Erhöhung der Detektionsrate um 3% durch den TRUS allein. Histologisch zeigten sich in
keinem der sonografisch auffälligen Areale signifikant mehr Karzinome als in sonografisch
unauffälligen Bereichen. Immerhin besteht jedoch eine rel. hohe Spezifität des Verfahrens
von 84%. Ein unauffälliger TRUS könnte zur Vermeidung einer Biopsie beitragen, wenn
keine weiteren Faktoren (DRU u. PSA) hinzukommen. In der vorliegenden Arbeit traf diese
Konstellation jedoch nur für 1/187 Patienten (0,5%) zu. De la Rosette et al. fanden eine
Spezifität zur Vorhersage einer Prostatitis von 94,6%, die Sensitivität lag jedoch nur bei
50% [De la Rosette 1995]. Weitere Angaben zur Prädiktion eines benignen histologischen
27
Befundes gibt es bislang nicht. Der TRUS liefert wichtige Informationen über anatomische
Konformation und Größe des Organs [Grossfeld 2000] sowie zusätzliche Angaben bei lokal
fortgeschrittenen Tumoren. Die Sensitivität zur Erkennung eines lokal
organüberschreitenden Wachstums wird zwar von Colombo et al. als zu niedrig [Colombo
1999], durch mehrere andere Autoren [Rorvik 1994, Vijverberg 1992, Lee 1998] hingegen
als relativ hoch beschrieben. Insofern ist die Untersuchung vor einer radikalen
Prostatektomie weiterhin indiziert. Technische Neuerungen des TRUS wie der Einsatz
einer (Power)-Duplexsonografie [Bogers 1999, Okihara 2000, Maruzzi 2000], der 3DSonografie [Chin 1999] oder der farbkodierten 3D-Sonografie [Merkle 2002] können
möglicherweise sinnvolle Ergänzungen sein. Der konventionelle transrektale Ultraschall ist
hingegen in Klinik und Praxis weit verbreitet. Diese Technik ist jedoch nicht geeignet, ein
Prostatakarzinom oder eine bestimmte benigne Histologie allein aufgrund des
Ultraschallsignals vorherzusagen.
Um die diagnostischen Möglichkeiten des transrektalen Ultraschalls ( TRUS ) in der
Prostatakarzinom-Früherkennung und –Stadieneinteilung zu erhöhen, wurde eine
Artifizielle Neuronale Netzwerkanalyse ( ANNA ) von T.Loch et al 2000 eingesetzt [Loch
2000], die zusätzliche subvisuelle , graustufendifferente Informationen des TRUS erfassen
und auswerten kann. Dieser Ansatz erscheint vielversprechend, da Artifizielle Neuronale
Netzwerke die im Ultraschallbild vorhandenen komplexen Datenformationen erkennen
können, sie gleichsam „lernen“ und diese dann bei noch nicht gesehenen
Datenformationen wiedererkennen und korrekt klassifizieren können.
28
6.
Fazit
Die Sensitiviät des konventionellen TRUS zur Detektion eines Prostatakarzinoms liegt bei
15%, die Spezifität bei 84%. Es besteht keinerlei signifikante Korrelation zwischen TRUSSignal und histologischem Befund. Der konventionelle transrektale Ultraschall ist daher
nicht zur Vorhersage der Histologie geeignet. Die relativ hohe Spezifität kann jedoch ein
zusätzlicher Hinweis zur Vermeidung einer überflüssigen Biopsie sein.
29
7.
Zusammenfassung
Einleitung: Die Prostatasextantenbiopsie gilt als Goldstandard in der invasiven Diagnostik
des
Prostatakarzinoms.
Die
Vorhersagekraft
des
konventionellen
transrektalen
Ultraschalls bleibt bislang unklar. Dies wird durch die vorliegende Studie prospektiv
untersucht.
Material und Methodik: In der urologischen Klinik der Charité – Universitätsmedizin Berlin
wurde eine Ultraschall gesteuerte Zehnfachbiopsie der Prostata durchgeführt. Im Rahmen
der vorliegenden Arbeit wurde das Echo im TRUS für jede Biopsie bestimmt und mit dem
histologischen
Befund
korreliert.
Unterschieden
wurde
zwischen
folgenden
Ultraschallsignalen: Homogen, Echoreich, Echoarm, Zystisch und Gemischt.
Ergebnisse: Zwischen Januar 2000 und Februar 2001 wurden 187 Patienten mit geplanter
Zehnfachbiopsie der Prostata in die Studie eingeschlossen. In allen Fällen ergaben sich
auswertbare Ergebnisse. Bei 49/66 (74,2%) der Karzinompatienten bestanden suspekte
Signale im TRUS, Bei 34/66 (51,5%) fand sich digital rektal ein suspekter Befund, bei
62/66 (93,9%) bestand ein erhöhtes PSA. Nur bei 2/66 (3%) Karzinompatienten lagen
neben dem nichthomogenen TRUS keine weiteren suspekten Faktoren (DRU, PSA) vor.
Innerhalb der Gruppe der Patienten mit benignen Erkrankungen lag bei 99/121 (81,1%) ein
suspekter Ultraschallbefund vor. Insgesamt wurden 1841 histologische Befunde mit dem
jeweiligen TRUS-Signal in Beziehung gesetzt. Es bestand keinerlei signifikante Korrelation
zwischen einem Ultraschallsignal und einem histologischen Ergebnis. Weder eine
Malignität, noch eine benigne Erkrankung ließ sich durch das Ultraschallsignal allein
vorhersagen.
Fazit: Die Sensitiviät des konventionellen TRUS zur Detektion eines Prostatakarzinoms
liegt bei 15%, die Spezifität bei 84%. Es besteht keinerlei signifikante Korrelation zwischen
TRUS-Signal und histologischem Befund. Der konventionelle transrektale Ultraschall ist
daher nicht zur Vorhersage der Histologie geeignet.
30
8.
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39
9.
Lebenslauf
Mein Lebenslauf wird aus datenschutzrechtlichen Gründen in der elektronischen Version
meiner Arbeit nicht veröffentlicht.
40
41
10. Erklärung
„Ich, Alexander Moschkowitsch, erkläre, dass ich die vorgelegte Dissertation mit dem
Thema: „ Analyse der Korrelation des Transrektalen Ultraschalls (TRUS) mit dem
korrespondierenden histologischen Befund in der Prostata“ selbst verfasst und keine
anderen als die angegebenen Quellen und Hilfsmittel benutzt, ohne die Hilfe Dritter
verfasst und auch in Teilen keine Kopien anderer Arbeiten dargestellt habe.“
Datum
Unterschrift
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Danksagung
Ich danke Herrn Prof. Dr. med. K .Miller für die Überlassung des Themas.
Herrn Priv.- Doz. Dr. med. M. Schostak möchte ich für die ausgezeichnete Betreuung
danken. In enger Zusammenarbeit und konstruktiver Diskussion half er mir unermüdlich.
Mein besonderer Dank gilt meiner Familie für die vielfältige Unterstützung.