Antipsychotika in der Behandlung juveniler Psychosen

Antipsychotika in der Behandlung
juveniler Psychosen
Benno G. Schimmelmann
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und
Psychotherapie
Universität Bern, Schweiz
Potentielle Interessenkonflikte



Forschungsunterstützung
F
h
t tüt
von den
d ffolgenden
l
d Fi
Firmen:
AstraZeneca
Eli Lilly
Sanofi Syntelabo
Advisory Board Teilnahme für folgende Firmen:
BMS
Vorträge für von folgenden Firmen unterstützte Veranstaltungen:
AstraZeneca
BMS
Eli Lillyy
Janssen Cilag
Novartis
Überblick Antipsychotika
p y
- Schizophrenie
p
 Rezeptorprofile und deren klinische Relevanz
 Leitlinien, Zulassungs- und Studienlage
 Ausgewählte unerwünschte Wirkungen
 Auf ein Wort….empfohlene Literatur
Tomderen
Harrell
Rezeptorprofile und
kli i h R
klinische
Relevanz
l
Peter
Syd Green
Barrett
Atypische Wirkung
1. Gleichzeitige Blockade von Serotonin-2A-Rezeptoren
(5-HT2A ) mit erhöhter Ausschüttung von Dopamin und
teilweiser Reversion von D2-Rezeptor Blockade
2. Schnelle Dissoziation vom D2-Rezeptor mit zeitlich
‚nicht‘ ausreichender Blockade zur Auslösung von EPS
Casey. J Clin Psychiatry 2004;65(suppl.9):25-29.
‘Fast-off’ (Rapid Dissociation) Theory of
D2 Receptor Binding
Konventionelles Antipsychotikum
D2
receptor
Binding
(tight)
Postsynaptic
P
t
ti
neuron
Atypisches Antipsychotikum
D2
receptor
Binding
(loose)
Preferably, antipsychotic
Preferably
should bind to D2
receptors
 Long enough
to exert an
antipsychotic
p y
effect
 Not long enough to
induce side effects
Rapid
dissociation
Postsynaptic
P
t
ti
neuron
nach Stahl 2001
Rezeptor Bindungsprofile
Clozapine
Quetiapine
D1 D2
M D1
Olanzapine
D1
D2
D2
5-HT2A
H1
5-HT
5
HT1A
5-HT2A
5-HT2A
M
A1
H1
A2
A2
A1
A2
5-HT1A
H1
A1
Amisulpride
Risperidone
Ziprasidone
A1
5-HT1A
D2
Haloperidol
A2H1
H
A2 1 D1 D2
D1
D1
A1
A1
5-HT1A
5-HT1A
5-HT2A
D2
5-HT2A 5-HT2A
5-HT2A
5-HT2A
D2
Goldstein, Int J of Neuropsychopharm 3:339-349, 2000
Effekt von Neurotransmitter-Blockade und ‘Entzug’
Rezeptor
p
Blockade
Entzug
g
D2
Antipsychotisch, -manisch, Psychose, Manie, Agitation,
aggressiv,
Akathisie, Entzugsdyskinesien
EPS, Dyskinesien, Prolaktin ↑,
5-HT2A
Antipsychotisch (?),
Anti-EPS, -Akathisie
EPS, Akathisie, Psychose (?)
α1
Posturale
P
t l Hypotonie,
H
t i
Schwindel, Synkope
H
Herzrasen,
Bl
Blutdruck
td k ↑
α2
Antidepressiv,
p
, Wachheit ↑,
Blutdruck ↑
Blutdruck ↓, Schwindel
nach Correll et al. JAACAP 2008
Quetiapin:
Sedierung Ziprasidon,
nimmt mit höherer
Dosis
ab
Andere
 Aripiprazol,
Clozapin,
Paliperidon
Effekt von Neurotransmitter-Blockade und ‘Entzug’
Rezeptor
H1
Blockade
Anxiolytisch, Sedation,
Agitation, Angst, Insomnie, EPS
Gewicht ↑,
↑ anti
anti-EPS/Akathisie
EPS/Akathisie
M1 (zentral) Gedächtnis/ Kognition ↑,
Mundtrockenheit antiMundtrockenheit,
anti
EPS/Akathisie
M2-4
Entzug
Herzrasen, Blutdruck ↑,
H
Harnverhalt,
h lt Ob
Obstipation,
ti ti
verschwommenes Sehen
Agitation, Verwirrtheit,
Psychose Angst
Psychose,
Angst, Insomnie
Insomnie,
Speichelfluss, EPS/Akathisie
Durchfälle, Übelkeit/Erbrechen,
Bl td k/H
Blutdruck/Herzschlag
hl ↓,
Synkope
nach Correll et al. JAACAP 2008
Clozapin Olanzapin,
Clozapin,
Olanzapin Quetiapin  Aripiprazol
Tom Harrell
Leitlinien, Zulassungs
und
St di l
Studienlage
Peter
Syd Green
Barrett
Leitlinien und Zulassung
Leitlinien DGKJP: „Typische und atypische Antipsychotika sind
Medikamente der ersten Wahl“
Wahl
Zugelassen
g
für die Behandlung
g von Schizophrenie:
p

Haloperidol ab 3 Jahren,

Clozapin ab 16 Jahren,

Aripiprazol ab 15 Jahren (neu)
Studienlage: Kontrollierte Studien Wirksamkeit
Haloperidol RPCT und RTC
Clozapin RCT vs. Haloperidol Kumra et al. 1996, vs. Olanzapin, Kumra et al. 2008, Shaw et
al. 2006
Olanzapin RPCT Kryzhanovskaya et al. 2009 (n=72/35), Tohen et al. 2007 (bipolar; n=107/54),
Risperidon RPCT Haas et al. 2007 (Kongressbeitrag, n=55,51,15), RCT Haas et al. 2009 (n=125/132)
vs. Haloperidol,
H l
id l vs. Olanzapin/Haloperidol
Ol
i /H l
id l, Gothelf et al. 2003, Sikich et al. 2003;
vs. Olanzapin, Mozes et al. 2006, van Bruggen et al. 2003
Aripiprazol RPCT Findling et al. 2008 (N=302, 10mg/30mg), Tramontina et al. 2009 (bipolar/ADHD
N=18/25)
Quetiapin RTC DelBello et al. 2002 (bipolar, adjunct)
Studienlage Wirksamkeit: Schlussfolgerungen
 Plazebokontrollierte Studien liegen für Haloperidol,
Ai i
Aripiprazol,
l Ol
Olanzapin
i und
d Ri
Risperidon
id vor, alle
ll sind
i d
wirksamer als Plazebo
 Clozapin wirksamer gegenüber Haloperidol
(Positiv&Negativsympt ) Olanzapin (nur
(Positiv&Negativsympt.)
Negativsympt.)
Wie wirken Antipsychotika auf verschiedene
psychologische Psychosebereiche 1
70
%V
Verbesseru
ung
60
50
40
CO
CP
EM
BI
EP
PANSS-Imp
30
20
10
0
-10
Baseline
Woche 2
Woche 4
Woche 6
Woche 8
Woche 10
-20
-30
30
CP = Cognitive Preoccupation = Beschäftigung mit den psychotischen Phänomenen
EM = Emotional Involvement = Emotionale Beteiligung an den psychotischen Phänomenen
BI = Behavioral Impact = Einfluss der psychotischen Phänomenen auf das Verhalten
CO = Conviction = Überzeugung von der Wahrhaftigkeit der psychotischen Phänomene
EP = External perspective = Patientensicht zur Überzeugung anderer Personen,
Personen dass die
psychotischen Phänomenen wahr sind.
1. Mizrahi et al. Schizophr Res 2006; 88: 111-118. Mizrahi et al. Am J Psychiatry 2007; 191: 149-157.
Ausgewählte
g
unerwünschte Wirkungen
von Antipsychotika
Tom Harrell
Peter
Syd Green
Barrett
EPS bei Kindern und Jugendlichen
Prävalenz: Parkinsonismus und Dystonie↑
Dystonie↑, Akathisie↓(?)
Akathisie↓(?),
Spätdyskinesien ↓(?) gegenüber Erwachsenen
Akathisie:

NNH=14,7
NNH
14,7 für Aripripazol (30mg/Tag), 11,8% vs. 2,1%

NNH=25 für Risperidon (4-6mg/Tag), 10% vs. 6%
Spätdyskinesien:
S ätd ki
i

0,4% jährliche Rate,

cave Prävalenz 5% ohne Antipsychotika

scheint häufiger
g zu verschwinden nach Absetzen
Prolaktinerhöhung bei Kindern und Jugendlichen
 Prävalenz:

höher als bei Erwachsenen

Erwachsene: Quetiapin, Clozapin, Aripripazol < Olanzapin,
Ziprasidon < Risperidon (Amisulprid?)
 Olanzapinstudie:

NNH=3,9
, bei Mädchen,, 25,7%
, % vs. 0%
% unter Plazebo

NNH=1,7 bei Jungen, 62,5% vs. 5% unter Plazebo
 vermutlich sinkt der erhöhte Prolaktinspiegel im Laufe der
Behandlung wieder
Sexuelle Funktionsstörungen
bei Kindern und Jugendlichen
 Prolactin ↑ 

Galaktorrhoe, Amenorrhoe,

erektile Dysfunktionen, Ejakulationsstörungen (retrograde
Ejakulation)
 Cave:

Vorschulkinder zeigen
g Sexuelle Funktionsstörungen
g nicht,,
möglicherweise aber neg. Einfluss von Prolaktin↑ auf
g, ggf.
gg Risiko für
Knochendichte,, Pubertätsentwicklung,
Brustkrebs erhöht?
Sedierung bei Kindern und Jugendlichen
 Zunehmend mit steigender Dosis (ausser Quetiapin)
 NNH

=4,8
4 8 fü
für Ol
Olanzapin
i

=5-12,5 für Risperidon

=6,4-20
6 4 20 für
fü A
Aripiprazol
i i
l
 Komedikation kann Sedierung verstärken oder abschwächen
(Antidepressiva, Stimmungsstabilisatoren, Stimulanzien)
Gewichtszunahme bei Kindern und Jugendlichen
 Stärker ausgeprägt gegenüber Erwachsenen
 Olanzapin, Clozapin > Risperidon, Quetiapin > Ziprasidon und
Ai i
Aripiprazol
l
 Komedikation mit Stimmungsstabilisatoren verstärkt
Gewichtszunahme
 Bester Prädiktor für langfristige Gewichtszunahme ist Binge-
Eating und frühe Gewichtszunahme in den ersten 2-3 Wochen
((meist schon innerhalb der ersten Woche zu sehen))
Einstellung der Patienten zur antipsychotischen
Medikation in Abhängigkeit von Nebenwirkungen 1
p<.05
p<.001
70
59
60
%
48
50
40
p<.001
47
32
24
30
20
18
10
0
Generell positive
Ei t ll
Einstellung
Positive Einstellung zur Positive hypothetische
Wi k
Wirksamkeit
k it
Ei t ll
Einstellung*
*
Patienten mit aktuellen Nebenwirkungen
1. Lambert et al. Eur Psychiatry 2004; 19: 415-422
Patienten ohne aktuelle Nebenwirkungen
Monitoring von Nebenwirkungen
 Patienten sollten vor Behandlungsbeginn gut aufgeklärt werden
über Wirkung, Wirkungsgeschwindigkeit, potentielle
Nebenwirkungen deren Häuigkeit und Zeitverlauf und mögliche
Nebenwirkungen,
Behandlung
 Bei jeder Visite nach Befindlichkeit und Verträglichkeit des
Antipsychotikums fragen,
 Sexuelle Funktionsstörungen
g sollten explizit
p
abgefragt
g
g werden
Monitoring von Nebenwirkungen
 Zu jeder Nebenwirkung (ob subjektiv oder objektiv) sollte

die Beziehung zum Antipsychotikum diskutiert werden

d objektive
der
bj kti S
Schweregrad
h
d erfasst
f
t werden
d

die subjektive Beeinträchtigung (Ranking!) erfragt werden
 Es sollte aufgeklärt werden, dass Nebenwirkungen ggf.

vorübergehend sein können

durch Dosisveränderung
g besser werden können

behandelt werden können
Prävention von (weiterer) Gewichtszunahme
(
(nach
hC
Correllll ett al.l 2008)
 4
4-6
6 kleine Malzeiten und zwei kleine Malzeiten oder weniger abends (?)
 Esse langsam und einen zweiten Gang nur nach Pause,
 Vermeide Snacks im Sättigungszustand und “Fast
Fast Food”
Food (max 1/Woche)
 Reduziere sitzende Tätigkeit (TV < 2 Stunden),
 Mind. 30-60Min Bewegung/Tag
 Ersetze süße und “diet” Soft Drinks durch Wasser, Tee und (in kleinen
Mengen) Milch
 Esse Speisen mit möglichst niedrigem glykämischen Index, weniger
gesättigte Fettsäuren, aber auch wenig “fat-free” Speisen
 25-30g Ballaststoffe/Tag
Auf ein Wort….empfohlene Literatur
 Clozapin ‘underused’?
underused ?
- Findling et al. 2007, J Clin Psychiatry 46:423
46:423-8
8
 Ziprasidon Review
- Elbe et al. 2008, J Can Acad CAP 17:220-9
 Wirksamkeits Review
- Sikich et al. 2008, J Clin Psychiatry Supp4: 21-5
21 5
 Polypharmacy Nutzen/Schaden
- Correll 2009, Schizophr Bull 35:443-457
35:443 457
 Nebenwirkungsmanagement
- Correll 2008, J Clin Psychiatry Supp4:26-36
 Umstellungsstrategien
- Correll et al., J Clin Psychiatry 67:160
67:160-1
1
Danke für Ihre Aufmerksamkeit !
Danksagung:
M. Lambert und Arbeitsgruppe, Hamburg
C. Correll und Arbeitsgruppe, New York
P.D. McGorry und Arbeitsgruppe, EPPIC, Melbourne
Tom Harrell
Antipsychotika in der
B h dl
Behandlung
eines
i
P
Prodroms
d
Peter
Syd Green
Barrett
Die Ultra-high-risk (UHR)-Kriterien1
UHR-Kriterien 1
Mindestens ein attentuiertes psychotisches Symptom
 Beziehungsideen, seltsame Glaubensinhalte und magisches
Denken, ungewöhnliche Wahrnehmungserlebnisse,
merkwürdige Denk
Denk-- oder Sprechweise, Misstrauen oder
paranoide Ideen, seltsames, exzentrisches oder
eigentümliches Verhalten und Erscheinung
 Vorhanden > 1 Woche und < 5 Jahre
75%
“Brief limited intermittent psychotic symptoms”
 Transiente psychotische Symptome: Halluzinationen, Wahn,
Desorganization
 Dauer < 1 Woche und spontane Remission
25%
“Trait and state risk factors”
 Unspezifische Symptome über mindestens 1 Monat (Angst,
Depressivität)
 Reduktion des Funktionsniveaus (GAF ≥ 30 Punkte im
letzten Jahr)
 Erstgradiger Angehöriger mit einer Störung
37%
aus dem schizophrenen Formenkreis
1. Yung et al. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39:460-466
Behandlungsrichtlinien für
prodromale Patienten
 Pharmakologische Interventionen nach folgenden Richtlinien:
 Psychosoziale vor pharmakologischen Interventionen in den meisten Fällen
 Pharmakotherapie richtet sich nach der vorherrschenden Symptomatik
 Nicht-antipsychotische Medikamente vor Antipsychotika angewenden
 Wenn Antipsychotika,
p y
, dann möglichst
g
kurzfristig
g
 Antipsychotische Langzeitbehandlung sollten mit einer Psychose
diagnostizierten Patienten vorbehalten bleiben
McGlashan et al. Schizophr Bull 2007;33:715-26.
Pharmakotherapie bei
prodromalen Patienten
 Antipsychotika sind nach differenzierter Indikation wie bei
Erwachsenen einzusetzen, für Jugendliche bestenfalls, aber nicht
notwendigerweise, mit Zulassung.
 Die Therapie beginnt mit der kleinsten möglichen Dosis und wird
dann auf die unterste Ersterkranktendosis aufdosiert (z.B. 300mg
Seroquel, 2mg Risperidon, 5mg Olanzapin etc.).
 Wenn ohne medikamentöse Therapie, dann Zielzeitpunkt bis zur
Verbesserung setzen (z.B. 3 Monate).
 Wenn mit medikamentöser niedrig dosierter Therapie, dann
Zielzeitpunkt bis zur Verbesserung setzen (z.B. 3 Monate).
 Regelmäßig Nebenwirkungen und Compliance untersuchen!
D2 Rezeptor-Bindungs-Charakteristika
von Antipsychotika
Ki (nM) 100
Quetiapine
p
Clozapine
Olanzapine
10
Ri
id
Risperidone
1.0
Haloperidol
0.1
0.01
0
01
0.001
0.01
0.1
1.0
10
Koff ((min-1)
In Vitro Studien an Ratten
Kapur & Seeman 2000
Welche klinische Relevanz hat das Wissen um
R
Rezeptorprofile?
t
fil ?
 Steigerung
S
der Dosis bewirkt stärkere
ä
Bindung an bestimmte
Rezeptoren und verändert das Nebenwirkungsprofil
(Quetiapinbeispiel, α2 Blockade ab 250-300mg/Tag)
 Entzugs/Rebound Symptome können bei Absetzen aber auch
Wechsel von Antipsychotika auftreten

Pharmakodynamisch begründete Symptome (Umstellung von
stark vs. schwach an D2/H1/M1 Rezeptoren bindende
Antipsychotika)
Welche klinische Relevanz hat das Wissen um
R
Rezeptorprofile?
t
fil ? (F
(Fortsetzung)
t t
)
 Entzugs/Rebound
/
Symptome
S
können
ö
bei Absetzen aber auch
Wechsel von Antipsychotika auftreten

Pharmakokinetisch begründbare Symptome

Umstellung von Antipsychotika mit kurzer auf lange Halbwertszeit
(Aripripazol)

Langsame Titrierung erforderlich (Clozapin)

Resorption von Einnahme mit Nahrung notwendig (Ziprasidon)

Blut-Hirnschranken-Gängigkeit unterschiedlich (Paliperidon ↓)
Welche klinische Relevanz hat das Wissen um
R
Rezeptorprofile?
t
fil ? (F
(Fortsetzung)
t t
)
 Interpretation von Studien
S
an Patienten mit Vorbehandlung ggf.
f
schwierig
 Es fehlen Daten zur Frage der Dosisabhängigkeit von Wirkung
und Nebenwirkungen im Jugendalter
Wie wirken Antipsychotika
subjektiv auf Wahn und Halluzinationen 1
No
ot at all (0) .... completely agree (3)
3
ns
p< 01
p<.01
Distanzierung
Elimination
p<.01
2,5
2
1,5
1
05
0,5
0
Vor Beginn antipsychotikaErsterkrankte nach 6
naive Patienten)
Wochen antipsychotischer
Therapie
Chronisch erkrankte
Patienten
Distanzierung: “help deal”, help stop thinking”, make symptoms not bother”; Elimination: “take symptoms away”, “change my mind”
1. Mizrahi et al. Progress in Neuropsychopharmacol & Bio Psychiatry 2005; 29: 859-864.
Lebensqualität / subjektive Befindlichkeit im
L
Langzeitverlauf
it l f (N
(N=2842)
2842) 1
5
100
90
4
80
SWN-K
70
Subjektive
Befindlichkeit
60
50
CGI-S
Symptomatik
3
2
0
3
6
12 18
24
30
36
80
50
70
0
3
6
12
18
24
30
36
40
60
EQ-VAS
50
Lebensqualität
40
20
30
10
0
3
6
12
18
24
30
36
Cluster of low subjective wellbeing
Cluster of moderate subjective wellbeing
Cluster of improved subjective wellbeing
Cluster of high subjective wellbeing
Funktion
30
Funktionsniveau
0
3
6
12 18
24
30 36
SWN-K
SWN
K Wert von ≤ 60 bei Aufnahme = 86% der Patienten
sind mit 98.8%-iger Wahrscheinlichkeit nicht in Recovery
3 Jahre später.
Unterschiede zwischen Antipsychotika der 1. & 2.
G
Generation
ti in
i B
Bezug auff die
di L
Lebensqualität
b
lität1
p<.05
10
8
Marginal
Structural
Model (MSM)
6
p<.05
p
.05
p<.05
6,27
p<.05
p<.05
7 32
7,32
p<.05
7 52
7,52
6,55
5,19
5,2
4
3,03
2
3,61
3 88
3,88
1,98
p<.05
p
0 87
0,87
0,95
1,21
4,42
,
Aufnahme
-1,21
-2
3 Monate
-1,64
3,8
1,53
0,17
0
8,99
1,39
0,08
6 Monate
12 Monate
18 Monate
24 Monate
30 Monate
36 Monate
-3,14
-4
-6
6
5,685,68
Unterschiede im SWN-K zwischen atypischen
und konventionellen Antipsychotika
1. Lambert, Schimmelmann et al., submitted
Beurteilung der Psychiatrie und der Pharmakotherapie aus der Patientenperspektive 1
 120 Patienten mit einer psychotischen Ersterkrankung
56
60
50
%
48
44
52
40
30
20
10
0
Positive
g zur
Einstellung
Psychiatrie
Negative
Einstellung
g zur
Psychiatrie
1. De Haan et al. In: De Haan Patients Perspectives 2002:19-41.
Akzeptiert
Möglichkeit
g
psychotrope
Medikamente zu
nehmen
Verweigert die
Einnahme
psychotroper
Medikamente
1
Zeit bis zur antipsychotischen
p y
Response
p
42 publizierte Studien
mit
it 7450 P
Patienten
ti t
20
PANSS
Positiv- oder
BPRS
Denkstörungs
Veränderun
gsscore
(in %)
15
10
5
0
1
2
3
Wochen
1. Agid et al. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 1228-1235.
4
Subjektive Beeinträchtigung durch verschiedene
Nebenwirkungen: Kliniker versus Betroffene 1
UKU
UKU
UKU
UKU
Psychol. neurol. vegetative Gesamt
SDS
Psychol.
SDS
SDS
SDS
neurol. vegetative Gesamt
0
-0,1
-0,07
-0,07
-0,2
-0,3
-0,4
0,4
-0,5
0 36
-0,36
-0,42
-0,48
-0,49
-0,6
-0 61
-0,61
-0,7
-0,8
-0,7
Korrelationen objektiver UKU Ratings mit SWN-K Gesamtwert
Korrelationen subjektiver SDS Ratings mit SWN-K Gesamtwert
UKU: “Udvalg
Udvalg for Kliniske Undersorelser SE Rating Scale; SDS: Subjective Distress Scale;
SWN-K: Subjective wellbeing under Neuroleptics Scale - short version.
1. Schimmelmann et al. J Child Adolescent Psychpharmacology 2005; 15: 249-258
Patientenbeurteilung zur Schwere
verschiedener neuroleptischer Nebenwirkungen 1
213 Patienten mit Schizophrenie, behandelt mit konventionellen Neuroleptika
(n=82 mit aktuellen Nebenwirkungen); Haloperidol Dosis äquivalent: 11.2mg/day.
Nebe
enwirkung: K
Keine (0) ... s
sehr schwer (4)
p<.001
p<.01
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
p<.05
3,8
3,1
2,9
1,9
Sexuelle
Nebenwirkungen
Psychische
Nebenwirkungen
Extrapyramidalmotorische
Nebenwirkungen
S bj kti Schwere
Subjektive
S h
der
d Nebenwirkung
N b
ik
1. Lambert et al. Eur Psychiatry 2004; 19: 415-422
Vegetative
Nebenwirkungen