Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten
Werbung
Fachinformation Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMIT­ TELS Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Tablette enthält 80 mg Telmi­ sartan und 25 mg Hydrochlorothiazid. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Tablette. Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten sind weiße oder fast weiße, 9,0 x 17,0 mm große, ovale und bikonvexe Tablet­ ten mit der Markierung “TH” auf ei­ ner Seite und „25“ auf der anderen Seite. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Behandlung der essentiellen Hyper­ tonie. Die fixe Dosiskombination Actelsar HCT (80 mg Telmisartan/25 mg Hy­ drochlorothiazid) ist bei Erwachse­ nen indiziert, deren Blutdruck mit Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg (80 mg Telmisartan/12,5 mg Hydrochlo­ rothiazid) nicht ausreichend kontrol­ liert ist, oder Erwachsenen, die zu­ vor mit den Einzelbestandteilen Tel­ misartan und Hydrochlorothiazid sta­ bil eingestellt wurden. 4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung Actelsar HCT sollte von Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit Telmisartan allein nicht ausrei­ chend kontrolliert ist. Eine individu­ elle Dosistitration mit jeder Einzel­ komponente wird vor der Umstellung auf die fixe Dosiskombination emp­ fohlen. Falls klinisch angemessen, kann ein direkter Wechsel von der Monotherapie zur fixen Kombination in Betracht gezogen werden. – Actelsar HCT 80 mg/25 mg kann 1 x täglich bei Patienten gegeben werden, deren Blutdruck mit Ac­ telsar HCT 80 mg/12,5 mg nicht ausreichend kontrolliert ist, oder Patienten, die zuvor mit den Ein­ zelwirkstoffen Telmisartan und Hy­ drochlorothiazid stabil eingestellt wurden. Actelsar HCT ist auch in den Do­ sisstärken 40 mg/12,5 mg und 80 mg/12,5 mg erhältlich. FI-1013-0614 Besondere Patientengruppen Patienten mit eingeschränkter Nieren­ funktion Eine regelmäßige Überprüfung der Nierenfunktion wird empfohlen (sie­ he Abschnitt 4.4). Patienten mit eingeschränkter Leber­ funktion Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion soll­ te die Dosierung die 1 x tägliche Gabe von Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg nicht überschreiten. Actelsar HCT ist bei Patienten mit schweren Leber­ schäden nicht angezeigt. Thiazide sollten bei Patienten mit Leberfunk­ tionsstörungen mit Vorsicht ange­ wendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Ältere Patienten Eine Anpassung der Dosis ist nicht notwendig. Kinder und Jugendliche Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actelsar HCT bei Kindern und Ju­ gendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung Actelsar HCT Tabletten sind für die 1 x tägliche orale Anwendung vorge­ sehen und sollten mit Flüssigkeit zu oder unabhängig von den Mahlzei­ ten eingenommen werden. 4.3 Gegenanzeigen – Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Ab­ schnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. – Überempfindlichkeit gegenüber anderen Sulfonamid-Derivaten (da Hydrochlorothiazid ein Sulfona­ mid-Derivat ist). – Zweites und drittes Schwanger­ schaftsdrittel (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). – Cholestase und obstruktive Gal­ lenfunktionsstörung. – Schwere Leberfunktionsstörung. – Schwere Nierenschäden (Kreati­ nin-Clearance < 30 ml/min). – Refraktäre Hypokaliämie, Hyper­ kalzämie. Die gleichzeitige Anwendung von Ac­ telsar HCT und Aliskiren-haltigen Arz­ neimitteln ist bei Patienten mit Dia­ betes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/ 1,73 m2) kontraindiziert (siehe Ab­ schnitte 4.5 und 5.1). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor­ sichtsmaßnahmen für die Anwen­ dung Schwangerschaft Eine Angiotensin-II-Rezeptor-Anta­ gonisten-Therapie darf nicht wäh­ rend einer Schwangerschaft begon­ nen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative anti­ hypertensive Behandlung mit be­ währtem Sicherheitsprofil für Schwan­ gere erfolgen – es sei denn, eine Fort­ führung der Behandlung mit Angio­ tensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Angiotensin-II-Re­ zeptor-Antagonisten unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (sie­ he Abschnitte 4.3 und 4.6). e Eingeschränkte Leberfunktion Da Telmisartan überwiegend über die Galle ausgeschieden wird, sollte Ac­ telsar HCT nicht bei Patienten mit Cholestase, obstruktiver Gallenfunk­ tionsstörung oder schwerer Leber­ insuffizienz angewendet werden (sie­ he Abschnitt 4.3). Bei diesen Patien­ ten kann eine eingeschränkte hepa­ tische Clearance für Telmisartan er­ wartet werden. Zusätzlich sollte Actelsar HCT bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder progressiver Lebererkrankung mit Vorsicht angewandt werden, da bereits geringfügige Änderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein Leberkoma auslösen können. Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit Actelsar HCT bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Kunde: Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Produktname: Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten ID-Nummer (intern): Renovaskuläre Hypertonie Bei Patienten mit bilateraler Nieren­ arterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei einer einzelnen funk­ tionsfähigen Niere besteht ein erhöh­ tes Risiko einer schweren Hypotonie oder einer Niereninsuffizienz bei ei­ ner Behandlung mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldoste­ ron-System beeinflussen. FI-1013-0614 Versionsinformation Vorliegende Versionsnummer:02 Datum der letzten Korrektur: 03.09.2014 Erstellungsdatum:07.07.2014 Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation Actelsar HCT sollte nicht bei Patien­ ten mit schwerer Nierenfunktionsstö­ rung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/ min) (siehe Abschnitt 4.3) angewandt werden. Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Telmisartan/Hy­ drochlorothiazid bei Patienten mit ei­ ner kurz zurückliegenden Nieren­ transplantation vor. Die Erfahrungen mit Telmisartan/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit leichten bis mittel­ schweren Nierenfunktionsstörungen sind begrenzt, daher wird eine regel­ mäßige Kontrolle der Kalium-, Krea­ tinin- und Harnsäure-Serumspiegel empfohlen. Eine mit Thiaziddiuretika einhergehende Azotämie kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörun­ gen auftreten. Aufbau und Satz: cn3 / Bertram Format 210 x 297 mm (DIN A4) Farbgebung schwarz Intravaskuläre Hypovolämie Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen- und/oder Natriumman­ gel aufgrund einer hochdosierten Di­ uretikabehandlung, salzarmer Kost, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Solche Umstände sind vor der An­ wendung von Actelsar HCT auszu­ gleichen. Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig. Duale Blockade des Renin-Angioten­ sin-Aldosteron-Systems (RAAS) Es gibt Belege dafür, dass die gleich­ zeitige Anwendung von ACE-Hem­ mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Ant­ agonisten oder Aliskiren das Risiko (c) 2014 Carsten Nachlik 1 Fachinformation Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nieren­ versagens) erhöht. Eine duale Blo­ ckade des RAAS durch die gleich­ zeitige Anwendung von ACE-Hem­ mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Ant­ agonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Ab­schnitte 4.5 und 5.1). Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig er­ achtet wird, sollte dies nur unter Auf­ sicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kon­ trollen von Nierenfunktion, Elektro­ lytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Re­ zeptor-Antagonisten sollten bei Pa­ tienten mit diabetischer Nephropa­ thie nicht gleichzeitig angewendet werden. Andere Umstände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-AldosteronSystems Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion im Wesentlichen von der Aktivität des Renin-AngiotensinAldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffi­ zienz oder zugrundeliegender Nie­ renerkrankung, einschließlich Nieren­ arterienstenose), wurde eine Behand­ lung mit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hy­ potonie, Hyperazotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen akutem Nierenver­ sagen in Verbindung gebracht (sie­ he Abschnitt 4.8). Primärer Aldosteronismus Patienten mit primärem Aldostero­ nismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Re­ nin-Angiotensin-Systems beruht. Da­ her wird die Anwendung von Actel­ sar HCT nicht empfohlen. Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyo­ pathie Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mit­ ralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie be­ sondere Vorsicht angezeigt. FI-1013-0614 Metabolische und endokrine ­Wirkungen Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucose-Toleranz beeinträchti­ gen. Bei Diabetikern kann unter ei­ ner Behandlung mit Insulin oder An­ tidiabetika sowie mit Telmisartan eine Hypoglykämie auftreten. Eine Über­ wachung des Blutzuckers sollte da­ her bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden; eine Dosisanpas­ sung von Insulin oder Antidiabetika kann erforderlich sein. Ein latenter Diabetes mellitus kann sich unter der Behandlung mit Thiaziden manifes­ tieren. Ein Anstieg der Cholesterin- und Tri­ glyzeridspiegel wurde mit der diure­ tischen Thiazid-Therapie in Zusam­ menhang gebracht; jedoch wurden nur geringe oder keine Wirkungen 2 bei der in Actelsar HCT enthaltenen Dosis von 12,5 mg berichtet. Bei ei­ nigen Patienten kann es unter Thia­ zid-Therapie zu einer Hyperurikämie kommen oder ein Gichtanfall ausge­ löst werden. Elektrolytstörungen Wie bei allen Patienten, die mit Diu­ retika behandelt werden, sollte in re­ gelmäßigen Abständen die Bestim­ mung der Serumelektrolyte erfolgen. Thiazide, einschließlich Hydrochlo­ rothiazid, können Flüssigkeits- oder Elektrolytstörungen verursachen (ein­ schließlich Hypokaliämie, Hypona­ triämie und hypochlorämischer Alka­ lose). Warnende Anzeichen von Flüs­ sigkeits- oder Elektrolytstörung sind Mundtrockenheit, Durst, Asthenie, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Mus­ kelschmerzen oder -krämpfe, Mus­ kelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen, wie Übelkeit oder Erbre­ chen (siehe Abschnitt 4.8). – Hypokaliämie Obwohl es bei der Einnahme von Thiaziddiuretika zu Hypokaliämie kommen kann, kann die gleichzei­ tige Behandlung mit Telmisartan die Diuretika bedingte Hypokaliä­ mie verringern. Ein größeres Risi­ ko einer Hypokaliämie besteht bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten unter forcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytaufnahme und bei Patienten unter einer begleitenden Behandlung mit Kortikosteroiden oder adrenocorticotropem Hor­ mon (ACTH) (siehe Abschnitt 4.5). – Hyperkaliämie Umgekehrt kann es aufgrund des Antagonismus der Angiotensin-IIRezeptoren (AT1) durch die Tel­ misartan-Komponente in Actelsar HCT zu einer Hyperkaliämie kom­ men. Eine klinisch relevante Hy­ perkaliämie wurde mit Actelsar HCT zwar nicht berichtet, Risiko­ faktoren für die Entstehung einer Hyperkaliämie umfassen jedoch unter anderem Niereninsuffizienz und/oder Herzinsuffizienz und Di­ abetes mellitus. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräpara­ te sollten nur mit Vorsicht mit Ac­ telsar HCT zusammen gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5). – Hyponatriämie und hypochlorämi­ sche Alkalose Es gibt keine Hinweise dafür, dass Actelsar HCT eine durch Diuretika hervorgerufene Hyponatriämie ver­ ringern oder verhindern könnte. Der Chloridmangel ist meist ge­ ring und bedarf normalerweise kei­ ner Behandlung. – Hyperkalzämie Thiazide können die Ausscheidung von Kalzium mit dem Urin verrin­ gern und zu einer zeitweise auf­ tretenden leichten Erhöhung des Serumkalziums führen, auch wenn keine anderen Störungen des Kal­ ziumstoffwechsels bekannt sind. Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperparathyroidismus sein. Thia­ zide sollten vor der Durchführung einer Funktionsprüfung der Ne­ benschilddrüse abgesetzt werden. e – Hypomagnesiämie Thiazide erhöhen nachweislich die Magnesiumausscheidung im Urin, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann (siehe Abschnitt 4.5). Ethnische Unterschiede Wie alle übrigen Angiotensin-II-Re­ zeptor-Antagonisten bewirkt Telmi­ sartan anscheinend eine geringere Blutdrucksenkung bei farbigen Pati­ enten als bei nichtfarbigen, mögli­ cherweise aufgrund der höheren Prä­ valenz eines niedrigen Renin-Status in der farbigen hypertensiven Bevöl­ kerung. Andere Wie bei jedem Antihypertensivum kann ein übermäßiger Blutdruckab­ fall bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder ischämischer kar­ diovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall füh­ ren. Allgemeines Überempfindlichkeitsreaktionen ge­ genüber Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne anam­ nestisch bekannter Allergie oder Bron­ chialasthma auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit einer solchen Anamnese. Exazerba­ tionen oder Aktivierung eines syste­ mischen Lupus erythematodes wur­ den bei Gabe von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, berichtet. Fälle von Photosensibilität wurden mit Thiaziddiuretika berich­ tet (siehe Abschnitt 4.8). Falls eine Photosensibilität während der Ein­ nahme auftritt, ist ein Abbruch der Therapie zu empfehlen. Wird eine er­ neute Einnahme des Diuretikums als absolut notwendig erachtet, wird empfohlen, exponierte Bereiche vor der Sonne oder künstlichen UV-AStrahlen zu schützen. Akute Kurzsichtigkeit und Engwin­ kelglaukom Das Sulfonamid Hydrochlorothiazid kann eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die in akuter transienter Kurzsichtigkeit und akutem Engwin­ kelglaukom resultiert. Symptome wie eine akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Augenschmerzen können typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behand­ lungsbeginn auftreten. Ein unbehan­ deltes akutes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme sollte Hydrochlo­ rothiazid so schnell wie möglich ab­ gesetzt werden. Umgehende medi­ zinische oder operative Behandlun­ gen müssen bei länger anhaltendem unkontrolliertem Augeninnendruck in Betracht gezogen werden. Risiko­ faktoren, die die Entstehung eines Kunde: Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Produktname: Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten ID-Nummer (intern): FI-1013-0614 Versionsinformation Vorliegende Versionsnummer:02 Datum der letzten Korrektur: 03.09.2014 Erstellungsdatum:07.07.2014 Aufbau und Satz: cn3 / Bertram Format 210 x 297 mm (DIN A4) Farbgebung schwarz Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig. (c) 2014 Carsten Nachlik Fachinformation Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten akuten Engwinkelglaukoms begüns­ tigen könnten, schließen eine Aller­ gie gegenüber Sulfonamiden oder Penicillin in der Krankengeschichte ein. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wech­ selwirkungen Lithium Ein reversibler Anstieg der Serum­ lithium-Konzentration und deren To­ xizität wurde bei gleichzeitiger An­ wendung von Lithium und Angioten­ sin-Converting-Enzym-Hemmern be­ richtet. In seltenen Fällen wurde dies auch mit Angiotensin-II-RezeptorAntagonisten (einschließlich Telmi­ sartan/Hydrochlorothiazid) beobach­ tet. Eine gleichzeitige Anwendung von Lithium und Actelsar HCT wird nicht empfohlen. Wenn diese Kom­ bination sich als notwendig erweist, wird die sorgfältige Kontrolle des Se­ rumlithiumspiegels während der gleichzeitigen Gabe empfohlen. Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und Hypokaliämie in Zusammenhang stehen (z. B. kaliuretische Diuretika, Laxantien, Kortikosteroide, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Ben­ zylpenicillin-Natrium, Salicylsäure und Salicylate) Wenn diese Wirkstoffe zusammen mit der Hydrochlorothiazid-Telmisar­ tan-Kombination verschrieben wer­ den sollen, wird die Kontrolle der Plasmakaliumspiegel empfohlen. Die­ se Arzneimittel können die Wirkung des Hydrochlorothiazids auf das Se­ rumkalium verstärken (siehe Abschnitt 4.4). FI-1013-0614 Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen oder eine Hyperkaliämie aus­ lösen können (z. B. ACE-Hemmer, kaliumsparende Diuretika, Kaliumprä­ parate, kaliumhaltige Salzersatzprä­ parate, Cyclosporin oder andere Arz­ neimittel wie Natriumheparin). Wenn diese Arzneimittel zusammen mit der Hydrochlorothiazid-Telmisar­ tan-Kombination verschrieben wer­ den sollen, wird die Kontrolle der Plasmakaliumspiegel empfohlen. Wie die Erfahrung mit anderen Arzneimit­ teln, die das Renin-Angiotensin-Sys­ tem beeinflussen, zeigt, kann die gleichzeitige Anwendung der vorher genannten Arzneimittel zu einem An­ stieg des Serumkaliums führen und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Arzneimittel, die durch eine Störung des Serumkaliums beeinflusst ­werden Eine regelmäßige Überwachung des Serumkaliums und EKGs wird emp­ fohlen, wenn Actelsar HCT zusam­ men mit Arzneimitteln angewandt wird, die durch Störungen des Se­ rumkaliums beeinflusst werden (z. B. Digitalisglykoside, Antiarrhythmika) und den nachfolgend aufgeführten Arzneimitteln, die Torsade de Poin­ tes auslösen (einschließlich einiger Antiarrhythmika). Hypokaliämie ist dabei ein prädisponierender Faktor für Torsade de Pointes. – Klasse Ia Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopy­ ramid) – Klasse III Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibu­ tilid) – Einige Antipsychotika (z. B. Thio­ ridazin, Chlorpromazin, Levome­ promazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Halo­ peridol, Droperidol) – Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intrave­ nös, Halofantrin, Mizolastin, Pen­ tamidin, Sparfloxazin, Terfenadin, Vincamin intravenös) Digitalisglykoside Thiazid-bedingte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie begünstigen das Auftreten Digitalis-bedingter Rhyth­ musstörungen (siehe Abschnitt 4.4). Digoxin Bei gleichzeitiger Anwendung von Tel­ misartan und Digoxin wurde eine mitt­ lere Erhöhung der maximalen (49 %) und minimalen (20 %) Digoxin-Plas­ makonzentration beobachtet. Bei Ini­ tiierung, Anpassung und Beendigung der Telmisartan-Behandlung ist der Digoxinspiegel zu überwachen, um diesen innerhalb des therapeutischen Bereiches zu halten. Andere antihypertensive Substanzen Telmisartan kann die blutdrucksen­ kende Wirkung von anderen Antihy­ pertensiva verstärken. Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-AldosteronSystems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, An­ giotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur An­ wendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer hö­ heren Rate an unerwünschten Ereig­ nissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunk­ tion (einschließlich eines akuten Nie­ renversagens) einher geht (siehe Ab­ schnitte 4.3, 4.4 und 5.1). Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin) Eine Dosisanpassung des Antidia­ betikums kann erforderlich sein (sie­ he Abschnitt 4.4). Metformin Metformin sollte mit Vorsicht ange­ wendet werden - das Risiko einer Laktatazidose, die durch ein mögli­ ches funktionelles Nierenversagen induziert wird, wird mit Hydrochloro­ thiazid in Verbindung gebracht. Cholestyramin und Colestipolharze Die Resorption von Hydrochlorothia­ zid ist in Gegenwart von Anionen­ austauscherharzen gestört. Nichtsteroidale Antirheumatika NSAR (z. B. Acetylsalicylsäure in ent­ zündungshemmender Dosierung, COX-2-Hemmer und nichtselektive NSAR) können die diuretische, natri­ uretische und blutdrucksenkende Wirkung von Thiazid-Diuretika und die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonis­ ten verringern. Bei einigen Patienten mit Einschränkung der Nierenfunkti­ on (z. B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion) kann die gleich­ zeitige Anwendung von AngiotensinII-Rezeptor-Antagonisten und Cyclo­ oxigenase-hemmenden Arzneimit­ teln zu einer weiteren Verschlechte­ rung der Nierenfunktion führen, ein­ schließlich der Möglichkeit eines üb­ licherweise reversiblen akuten Nie­ renversagens. Die Kombination ­sollte daher – insbesondere bei älteren Pa­ tienten - mit Vorsicht erfolgen. Eine ausreichende Hydrierung der Pati­ enten sollte sichergestellt sein. Kon­ trollen der Nierenfunktion sind zu Be­ ginn sowie in periodischen Abstän­ den während der gleichzeitigen An­ wendung in Betracht zu ziehen. e Kunde: Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Produktname: Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten ID-Nummer (intern): FI-1013-0614 In einer Studie führte die gleichzeiti­ ge Gabe von Telmisartan und Rami­ pril zu einer bis zu 2,5fachen Erhö­ hung der AUC0-24 und Cmax von Ra­ mipril und Ramiprilat. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist un­ bekannt. Versionsinformation Vorliegende Versionsnummer:02 Datum der letzten Korrektur: Amine mit sympathomimetischer Wir­ kung (z. B. Noradrenalin) Die Wirkung von Aminen mit sympa­ thomimetischer Wirkung kann abge­ schwächt werden. 03.09.2014 Erstellungsdatum:07.07.2014 Aufbau und Satz: cn3 / Bertram Format 210 x 297 mm (DIN A4) Nicht depolarisierende Muskelrela­ xantien (z. B. Tubocurarin) Die Wirkung von nicht depolarisie­ renden Muskelrelaxantien kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden. Arzneimittel, die zur G ­ ichtbehandlung eingesetzt werden (z. B. Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol) Eine Dosisanpassung der Urikosuri­ ka kann erforderlich sein, da Hydro­ chlorothiazid den Serumharnsäure­ spiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder SulfinpyrazonDosis kann sich als notwendig erwei­ sen. Die gleichzeitige Gabe von Thia­ zid kann die Häufigkeit von Über­ empfindlichkeitsreaktionen gegen­ über Allopurinol erhöhen. Farbgebung schwarz Kalziumsalze Thiaziddiuretika können durch eine verminderte Ausscheidung die Se­ rumkalziumspiegel erhöhen. Falls Kalziumpräparate verschrieben wer­ den müssen, sollten die Serumkalzi­ umspiegel überwacht und die Kalzi­ umdosierung entsprechend ange­ passt werden. Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig. β-Blocker und Diazoxid Die hyperglykämische Wirkung von β-Blockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden. (c) 2014 Carsten Nachlik 3 Fachinformation Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten Anticholinergika (z. B. Atropin, Bipe­ riden) können die Bioverfügbarkeit von Thiazid-artigen Diuretika durch eine Verringerung der Magen- und Darmmotilität und eine Verlangsa­ mung der Magenentleerung erhöhen. Amantadin Thiazide können das Nebenwirkungs­ risiko von Amantadin erhöhen. Zytotoxische Wirkstoffe (z. B. Cyclo­ phosphamid, Methotrexat) Thiazide können die renale Ausschei­ dung zytotoxischer Arzneimittel ver­ ringern und deren m ­ yelosuppressiven Effekt verstärken. Basierend auf deren pharmakologi­ schen Eigenschaften ist zu erwarten, dass die folgenden Arzneimittel die blutdrucksenkende Wirkung aller An­ tihypertensiva einschließlich Telmi­ sartan verstärken können: Baclofen, Amifostin. Darüber hinaus kann eine orthosta­ tische Hypotonie durch Alkohol, Bar­ biturate, Narkotika oder Antidepres­ siva weiter verschlechtert werden. 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Die Anwendung von AngiotensinII-Rezeptor-Antagonisten wird im ersten Schwangerschaftsdrittel nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Angio­ tensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist im zweiten und dritten Schwan­ gerschaftsdrittel kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Actelsar HCT bei Schwangeren vor. Tierexperimen­ telle Studien haben eine Reproduk­ tionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). FI-1013-0614 Es liegen keine endgültigen epide­ miologischen Daten hinsichtlich ei­ nes Teratogenitätsrisikos nach Ex­ position mit ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftsdrittels vor. Ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Solange keine kontrollierten epidemiologischen Daten hinsicht­ lich des Risikos der Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonis­ ten vorliegen, muss ein dieser Sub­ stanzklasse entsprechendes Risiko angenommen werden. Sofern ein Fortsetzen der Angiotensin-II-Rezep­ tor-Antagonisten-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Pa­ tientinnen, die planen schwanger zu werden, auf eine alternative antihy­ pertensive Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere um­ gestellt werden. Wird eine Schwan­ gerschaft festgestellt, ist eine Thera­ pie mit Angiotensin-II-Rezeptor-An­ tagonisten unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ tive Therapie zu beginnen. Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antago­ 4 nisten während des zweiten und drit­ ten Schwangerschaftsdrittels eine humane Fetotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, Verzögerung der ­Schädelossifikation) und neonatale Toxizität (Nierenver­ sagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) auslöst (siehe Abschnitt 5.3). Im F ­ alle einer Exposition mit Angiotensin-IIRezeptor-Antagonisten ab dem zwei­ ten Schwangerschaftsdrittel sind Ul­ traschalluntersuchungen der Nieren­ funktion und des Schädels empfoh­ len. Säuglinge, deren Mütter Angio­ tensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein­ genommen haben, sollten engma­ schig auf Hypotonie untersucht wer­ den (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlo­ rothiaziden in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ers­ ten Trimesters. Ergebnisse aus Tier­ studien sind unzureichend. Hydro­ chlorothiazid ist plazentagängig. Auf­ grund des pharmakologischen Wirk­ mechanismus von Hydrochlorothia­ zid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der fetoplazentaren Perfusion und zu fetalen und neona­ talen Auswirkungen wie Ikterus, Stö­ rung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen. Auf­ grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazen­ taren Hypoperfusion, ohne den Krank­ heitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwan­ gerschaftsödemen, Schwanger­ schaftshypertonie oder einer Prä­ eklampsie nicht angewendet werden. Bei essentieller Hypertonie schwan­ gerer Frauen sollte Hydrochlorothia­ zid nur in den seltenen Fällen, in de­ nen keine andere Behandlung mög­ lich ist, angewendet werden. Stillzeit Da keine Informationen hinsichtlich der Einnahme von Telmisartan wäh­ rend der Stillzeit vorliegen, wird Ac­ telsar HCT nicht empfohlen. Alterna­ tive Behandlungen mit in der Stillzeit besser etablierten Sicherheitsprofi­ len sind, insbesondere während des Stillens von Neugeborenen oder Früh­ geborenen, zu bevorzugen. Hydrochlorothiazid wird in geringen Mengen in die Muttermilch abgege­ ben. Thiazide in hohen Dosierungen, die eine intensive Diurese hervorru­ fen, können die Milchproduktion hem­ men. Die Anwendung von Hydrochlo­ rothiazid während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Falls Hydrochloro­ thiazid während der Stillzeit ange­ wendet wird, sollten die Dosen so niedrig wie möglich gehalten werden. Fertilität In tierexperimentellen Studien mit Telmisartan und Hydrochlorothiazid wurden keine Effekte auf die männ­ liche und weibliche Fertilität beob­ achtet. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­ tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Beim Bedienen von Kraftfahrzeugen und Maschinen ist zu berücksichti­ gen, dass bei einer antihypertensi­ ven Therapie, wie z. B. mit Actelsar HCT, gelegentlich Schwindelgefühl oder Müdigkeit auftreten kann. e 4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheits­ profils Die am häufigsten vorkommende Ne­ benwirkung war Schwindelgefühl. Ein schwerwiegendes Angioödem kann selten auftreten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000). Die Häufigkeit und das Muster der berichteten Nebenwirkungen unter Telmisartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg war mit der unter Telmi­ sartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/12,5 mg vergleichbar. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen war nicht dosisbe­ zogen und korrelierte nicht mit Ge­ schlecht, Alter oder ethnischer Zu­ gehörigkeit der Patienten. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen In der nachfolgenden Tabelle werden die Nebenwirkungen, die in allen kli­ nischen Studien und häufiger (p ≤ 0,05) unter Telmisartan plus Hydrochloro­ thiazid als unter Placebo auftraten, nach System-Organ-Klassen zusammen­ gefasst. Nebenwirkungen, die bekann­ termaßen nach Gabe der Einzelwirk­ stoffe auftreten, jedoch nicht in den klinischen Prüfungen gesehen wurden, können auch während der Behand­ lung mit Actelsar HCT auftreten. Die Nebenwirkungen sind nach Häu­ figkeit geordnet gemäß folgender De­ finition: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver­ fügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad ange­ geben. Kunde: Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Produktname: Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten ID-Nummer (intern): FI-1013-0614 Versionsinformation Vorliegende Versionsnummer:02 Datum der letzten Korrektur: 03.09.2014 Erstellungsdatum:07.07.2014 Aufbau und Satz: cn3 / Bertram Format 210 x 297 mm (DIN A4) Farbgebung schwarz Infektionen und parasitäre ­Erkrankungen Selten: Bronchitis, Pharyngi­ tis, Sinusitis Erkrankungen des Immunsystems Selten: Exazerbation oder Ak­ tivierung eines syste­ mischen Lupus erythe­ matodes1 Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich:Hypokaliämie Selten: Hyperurikämie, Hypo­ natriämie Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich:Angstzustände Selten:Depression Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig. (c) 2014 Carsten Nachlik Fachinformation Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten Erkrankungen des Nervensystems Häufig:Schwindelgefühl Gelegentlich:Synkope, Parästhesien Selten: Schlaflosigkeit, Schlaf­ störungen tinphosphokinase im Blut, erhöhte Leberen­ zymwerte Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Selten:Magenbeschwerden Basierend auf Erfahrungen nach Markt­ einführung. Für weitere Beschreibungen siehe Un­ terabschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“. Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Ekzem, Arzneimittel­ exanthem, toxisches Exanthem (Überemp­ findlichkeitsreaktion) 1 2 Augenerkrankungen Selten: Sehstörungen, ver­ schwommenes Sehen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich:Vertigo Herzerkrankungen Gelegentlich:Tachykardie, Arrhythmie Gefäßerkrankungen Gelegentlich:Hypotonie, orthostati­ sche Hypotonie Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums Gelegentlich:Dyspnoe Selten: Atemnot (einschließ­ lich Pneumonitis und Lungenödem) Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Gelegentlich:Diarrhoe, Mundtrocken­ heit, Blähungen Selten: Abdominale Schmer­ zen, Verstopfung, Dys­ pepsie, Erbrechen, Gas­ tritis Leber- und Gallenerkrankungen Selten: Abnorme Leberfunkti­ on/Einschränkung der Leberfunktion2 Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Angioödem (einschließ­ lich tödlichen Aus­ gangs), Erythem, Pru­ ritus, Hautausschlag, Hyperhidrose, Urtika­ ria Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Gelegentlich:Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Myal­ gie Selten: Arthralgie, Krämpfe in den Beinen, Schmer­ zen in den Extremitä­ ten Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich:Erektile Dysfunktion FI-1013-0614 Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich:Brustschmerzen Selten: Grippeähnliche Erkran­ kung, Schmerzen Untersuchungen Gelegentlich:Erhöhte Harnsäure im Blut Selten: Erhöhter Kreatininwert im Blut, erhöhte Krea­ Zusätzliche Informationen zu den einzelnen Bestandteilen Nebenwirkungen, die bereits bei ei­ nem der Einzelbestandteile berich­ tet worden sind, können möglicher­ weise auch als Nebenwirkungen un­ ter Actelsar HCT auftreten, selbst wenn sie nicht in klinischen Prüfun­ gen beobachtet wurden. Telmisartan Nebenwirkungen traten in vergleich­ barer Häufigkeit bei mit Placebo und Telmisartan behandelten Patienten auf. In den Placebo-kontrollierten S ­ tudien war die Gesamtinzidenz der Neben­ wirkungen von Telmisartan (41,4 %) im Allgemeinen vergleichbar mit Pla­ cebo (43,9 %). Die nachfolgend auf­ geführten Nebenwirkungen wurden aus allen klinischen Studien bei Pa­ tienten, die mit Telmisartan wegen Bluthochdruck behandelt wurden oder bei Patienten ≥ 50 Jahre mit ho­ hem Risiko für kardiovaskuläre Er­ eignisse gesammelt. Infektionen und parasitäre Erkrankungen Gelegentlich:Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegs­ infektionen einschließ­ lich Zystitis Selten: Sepsis einschließlich tödlichen Ausgangs3 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich:Anämie Selten: Eosinophilie, Throm­ bozytopenie Erkrankungen des Immunsystems Selten: Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reak­ tionen Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich:Hyperkaliämie Selten: Hypoglykämie (bei Pa­ tienten mit Diabetes mellitus) Herzerkrankungen Gelegentlich:Bradykardie Erkrankungen des Nervensystems Selten: Somnolenz Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich:Husten Sehr selten: Interstitielle Lungener­ krankung3 e Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Selten: Arthrose, Sehnen­ schmerzen Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich:Einschränkung der Nie­ renfunktion (einschließ­ lich akuten Nierenver­ sagens) Kunde: Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich:Asthenie Produktname: Untersuchungen Selten: Abfall des Hämoglo­ binwertes ID-Nummer (intern): Für weitere Beschreibungen siehe Un­ terabschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“. Versionsinformation Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten FI-1013-0614 3 Vorliegende Versionsnummer:02 Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid kann eine Hypo­ volämie verursachen oder verstär­ ken, welche zu einer Elektrolytstö­ rung führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Datum der letzten Korrektur: 03.09.2014 Erstellungsdatum:07.07.2014 Folgende Nebenwirkungen nicht be­ kannter Häufigkeit wurden unter Mo­ notherapie mit Hydrochlorothiazid berichtet: Aufbau und Satz: cn3 / Bertram Format 210 x 297 mm (DIN A4) Infektionen und parasitäre Er­krankungen Nicht bekannt:Speicheldrüsenent­ zündung Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Nicht bekannt:Aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarkserkran­ kung, Leukopenie, Neu­ tropenie, Agranulozyto­ se, Thrombozytopenie Farbgebung schwarz Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt:Anaphylaktische Re­ aktionen, Überemp­ findlichkeit Endokrine Erkrankungen Nicht bekannt:Inadäquate Einstellung eines Diabetes mellitus Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Nicht bekannt:Anorexie, verminder­ ter Appetit, Elektrolyt­ verschiebungen, Hy­ percholesterinämie, Hyperglykämie, Hypo­ volämie Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig. (c) 2014 Carsten Nachlik 5 Fachinformation Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten Psychiatrische Erkrankungen Nicht bekannt:Ruhelosigkeit Erkrankungen des Nervensystems Nicht bekannt:Benommenheit Augenerkrankungen Nicht bekannt:Gelbsehen, akute My­ opie, akutes Engwin­ kelglaukom Gefäßerkrankungen Nicht bekannt:Nekrotisierende Vas­ kulitis Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Nicht bekannt:Pankreatitis, Magen­ beschwerden Leber- und Gallenerkrankungen Nicht bekannt:Hepatozellulärer Ikte­ rus, cholestatischer Ik­ terus Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Nicht bekannt:Lupus-ähnliches Syn­ drom, Photosensibili­ tät, kutane Vaskulitis, toxische epidermale Nekrolyse Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Nicht bekannt:Schwäche Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nicht bekannt:Interstitielle Nephritis, Nierenfunktionsstö­ rung, Glukosurie Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Nicht bekannt:Pyrexie Untersuchungen Nicht bekannt:Erhöhte Triglyzeride Beschreibung ausgewählter Neben­ wirkungen Abnorme Leberfunktion/Einschrän­ kung der Leberfunktion Erfahrungen nach Markteinführung von Telmisartan zeigten, dass die meisten Fälle mit abnormer Leber­ funktion/Einschränkung der Leber­ funktion bei japanischen Patienten auftraten. Bei japanischen Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlich­ keit für das Auftreten dieser Neben­ wirkungen. FI-1013-0614 Sepsis In der PRoFESS Studie wurde eine erhöhte Inzidenz an Sepsisfällen un­ ter Telmisartan im Vergleich zu Pla­ cebo beobachtet. Das Ereignis k ­ önnte ein Zufallsbefund sein oder mit ei­ nem bisher unbekannten Wirkungs­ mechanismus in Zusammenhang ste­ hen (siehe Abschnitt 5.1). 6 Interstitielle Lungenerkrankung Fälle von interstitieller Lungenerkran­ kung wurden nach Markteinführung in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Telmisartan berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang wur­ de jedoch nicht bewiesen. Meldung des Verdachts auf Neben­ wirkungen Die Meldung des Verdachts auf Ne­ benwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermög­ licht eine kontinuierliche Überwa­ chung des Nutzen-Risiko-Verhältnis­ ses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufge­ fordert, jeden Verdachtsfall einer Ne­ benwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-GeorgKiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen. 4.9 Überdosierung Zur Überdosierung beim Menschen liegen für Telmisartan begrenzte Er­ fahrungen vor. In welchem Ausmaß sich Hydrochlorothiazid durch Hämo­ dialyse entfernen lässt, wurde nicht untersucht. Symptome Die markantesten Symptome einer Telmisartan-Überdosierung waren Hypotonie und Tachykardie; Brady­ kardie, Schwindelgefühl, Erbrechen, Erhöhung des Serumkreatinins und akutes Nierenversagen wurden eben­ falls berichtet. Eine Überdosierung mit Hydrochlorothiazid führt mögli­ cherweise zu einem Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie) und zu Hypovolämie infolge einer exzes­ siven Diurese. Die häufigsten Anzei­ chen und Symptome einer Überdo­ sierung sind Übelkeit und Schläfrig­ keit. Hypokaliämie kann zu Muskel­ krämpfen führen und/oder Rhyth­ musstörungen verstärken, die im Zu­ sammenhang mit der gleichzeitigen Gabe von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika auftre­ ten. Behandlung Telmisartan kann nicht durch Hämo­ dialyse entfernt werden. Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden und die Behandlung sollte sympto­ matisch und unterstützend sein. Die Behandlung hängt von der seit der Einnahme verstrichenen Zeit und vom Schweregrad der Symptome ab. Empfohlene Maßnahmen sind u. a. das Herbeiführen von Erbrechen und/ oder Magenspülung. Die Gabe von Aktivkohle kann bei der Behandlung der Überdosierung nützlich sein. Se­ rumelektrolyte und Kreatinin sollten häufig kontrolliert werden. Bei Auf­ treten einer Hypotonie sollte der Pa­ tient in Rückenlage gebracht und rasch eine Salz- und Volumensubs­ titution gegeben werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN­ SCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaf­ ten e Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten und Diu­ retika ATC-Code: C09DA07 Actelsar HCT ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-RezeptorAntagonisten, Telmisartan, und ei­ nem Thiaziddiuretikum, Hydrochlo­ rothiazid. Die Kombination dieser Wirkstoffe weist eine additive anti­ hypertensive Wirkung auf, der Blut­ druck wird stärker gesenkt als durch jede einzelne Komponente alleine. Die 1 x tägliche Gabe von Actelsar HCT führt zu einer wirksamen und gleichmäßigen Blutdrucksenkung über den therapeutischen Dosisbe­ reich. Telmisartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor Subtyp 1 (AT1)-Antagonist. Telmisar­ tan verdrängt Angiotensin II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungs­ stelle am AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von An­ giotensin II verantwortlich ist. Telmisartan zeigt keine partiell ago­ nistische Aktivität am AT1-Rezeptor. Telmisartan bindet selektiv an den AT1-Rezeptor. Diese Bindung ist l­ange andauernd. Telmisartan zeigt keine Affinität zu anderen Rezeptoren, ein­ schließlich AT2- und anderer, ­weniger charakterisierter AT-Rezeptoren. Die funktionelle Bedeutung dieser Re­ zeptoren ist ebenso wenig bekannt wie die Wirkung ihrer möglichen Über­ stimulierung durch Angiotensin II, dessen Spiegel durch Telmisartan er­ höht wird. Plasma- Aldosteronspie­ gel werden durch Telmisartan ge­ senkt. Telmisartan hemmt weder hu­ manes Plasmarenin noch blockiert es Ionenkanäle. Telmisartan hemmt nicht das Angiotensin-ConvertingEnzym (Kininase II), das Enzym, das auch Bradykinin abbaut. Daher ist keine Verstärkung der Bradykinin ver­ mittelten unerwünschten Wirkungen zu erwarten. Eine Dosis von 80 mg Telmisartan, die gesunden Probanden gegeben wurde, hemmt fast vollständig den durch Angiotensin II hervorgerufenen Blutdruckanstieg. Der inhibitorische Effekt wird über 24 Stunden aufrecht­ erhalten und ist auch nach 48 Stun­ den noch messbar. Nach der Initialgabe von Telmisartan tritt die antihypertensive Wirkung all­ mählich innerhalb von 3 Stunden ein. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4-8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bei Lang­ zeittherapie aufrechterhalten. Die an­ tihypertensive Wirkung hält konstant über 24 Stunden an. Wie durch am­ bulantes Blutdruckmonitoring fest­ gestellt wurde, schließt dies auch die letzten 4 Stunden vor der nächsten Einnahme ein. Dies wird durch Mes­ sungen zum Zeitpunkt der maxima­ len Wirkung und unmittelbar vor der nächsten Dosis bestätigt (Through- Kunde: Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Produktname: Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten ID-Nummer (intern): FI-1013-0614 Versionsinformation Vorliegende Versionsnummer:02 Datum der letzten Korrektur: 03.09.2014 Erstellungsdatum:07.07.2014 Aufbau und Satz: cn3 / Bertram Format 210 x 297 mm (DIN A4) Farbgebung schwarz Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig. (c) 2014 Carsten Nachlik Fachinformation Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten to-Peak-Ratios von einheitlich über 80 % nach Gabe von 40 mg und 80 mg Telmisartan in Placebo‑kontrollierten klinischen Studien). Telmisartan senkt bei Patienten mit Hypertonie sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflus­ sen. Die antihypertensive Wirkung von Telmisartan ist vergleichbar mit der Wirkung repräsentativer ­Vertreter anderer antihypertensiver Substanz­ klassen (dies wurde in klinischen Stu­ dien mit Amlodipin, Atenolol, Enala­ pril, Hydrochlorothiazid und Lisino­ pril im Vergleich mit Telmisartan ge­ zeigt). In einer doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie (Nachweis der Wirk­ samkeit an n = 687 Patienten) mit Patienten, die nicht auf die Kombi­ nation 80 mg/12,5 mg ansprachen, wurde eine zunehmende blutdruck­ senkende Wirkung der Kombination 80 mg/25 mg von 2,7/1,6 mmHg (systolischer Blutdruck/diastolischer Blutdruck) gegenüber der Dauerbe­ handlung mit der Kombination 80 mg/­ 12,5 mg gezeigt (Differenz der ange­ passten durchschnittlichen Verände­ rungen vom jeweiligen Ausgangs­ wert). In einer Follow-up-Studie mit der Kombination 80 mg/25 mg zeig­ te sich eine weitere Senkung des Blutdrucks (mit der sich eine Blut­ drucksenkung von insgesamt 11,5/9,9 mmHg [systolischer Blut­ druck/diastolischer Blutdruck] ergab). Die gepoolte Analyse zweier ähnli­ cher, 8-wöchiger, doppelblinder, Pla­ cebo-kontrollierter Studien im Ver­ gleich mit Valsartan/Hydrochlorothia­ zid 160 mg/25 mg (Nachweis der Wirksamkeit an n = 2.121 Patienten) ergab eine deutlich größere blutdruck­ senkende Wirkung von 2,2/1,2 mmHg (systolischer Blutdruck/diastolischer Blutdruck - jeweils die Differenz der angepassten durchschnittlichen Ver­ änderungen vom jeweiligen Aus­ gangswert) bei der Kombination Telmisartan/Hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg. FI-1013-0614 Nach abruptem Absetzen von Tel­ misartan kehrt der Blutdruck über ei­ nen Zeitraum von mehreren Tagen allmählich zu den Ausgangswerten vor der Behandlung zurück, ohne An­ haltspunkte für eine überschießen­ de Blutdruckreaktion. Bei klinischen Prüfungen war im di­ rekten Vergleich die Inzidenz von tro­ ckenem Husten bei Patienten, die mit Telmisartan behandelt wurden, signifikant seltener als bei Patienten, die mit Angiotensin-Converting-En­ zym-Inhibitoren behandelt wurden. Kardiovaskuläre Prävention ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ra­ mipril Global Endpoint Trial) verglich die Effekte von Telmisartan, Ramipril sowie der Kombination aus Telmi­ sartan und Ramipril hinsichtlich des Auftretens kardiovaskulärer Ereignis­ se bei 25.620 Patienten im Alter von 55 Jahren oder älter mit einer Vorge­ schichte von koronarer Herzerkran­ kung, Schlaganfall, TIA, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder Typ II Diabetes mellitus mit nachge­ wiesenen Endorganschäden (z. B. Retinopathie, linksventrikuläre Hy­ pertrophie, Makro- oder Mikroalbu­ minurie), die eine Population mit ei­ nem Risiko für kardiovaskuläre Er­ eignisse darstellen. Die Patienten wurden zu jeweils ei­ ner der drei folgenden Behandlungs­ gruppen randomisiert und über ei­ nen Zeitraum von durchschnittlich 4,5 Jahren beobachtet: Telmisartan 80 mg (n = 8.542), Ramipril 10 mg (n = 8.576), bzw. die Kombinations­ therapie aus Telmisartan 80 mg plus Ramipril 10 mg (n = 8.502). Telmisartan war vergleichbar zu Ra­ mipril hinsichtlich der Reduktion des kombinierten primären Endpunktes kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlag­ anfall oder Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz. Die Inzidenz des primären Endpunkts war in allen Behandlungsarmen ähnlich: Telmi­ sartan (16,7 %) und Ramipril (16,5 %). Die Hazard-Ratio von Telmisartan ­g egenüber Ramipril lag bei 1,01 (97,5%-Konfidenzintervall 0,93-1,10; p (Nicht-Unterlegenheit) = 0,0019 mit einer Grenze von 1,13). Die Gesamt­ mortalitätsrate war 11,6 % bei mit Telmisartan und 11,8 % bei mit Ra­ mipril behandelten Patienten. Telmisartan zeigte sich vergleichbar wirksam wie Ramipril im präspezifi­ zierten sekundären Endpunkt kardio­ vaskulärer Tod, nicht tödlicher Myo­ kardinfarkt und nicht tödlicher Schlag­ anfall [0,99 (97,5%-Konfidenzinter­ vall 0,90-1,08; p (Nicht-Unterlegen­ heit) = 0,0004)], dem primären End­ punkt der Referenzstudie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evalua­ tion Study), in der die Wirksamkeit von Ramipril gegenüber Placebo un­ tersucht wurde. In TRANSCEND wurden Patienten mit ACE Hemmer-Unverträglichkeit, aber ansonsten ähnlichen Einschluss­ kriterien wie bei ONTARGET, rando­ misiert: Telmisartan 80 mg (n = 2.954) oder Placebo (n = 2.972), beides zu­ sätzlich zur Standardtherapie gege­ ben. Die mittlere Dauer der Nachbe­ obachtung war 4 Jahre und 8 Mona­ te. Es konnte kein statistisch signifi­ kanter Unterschied in der Inzidenz des primären kombinierten Endpunk­ tes (kardiovaskulärer Tod, nicht töd­ licher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder Krankenhausein­ weisung wegen Herzinsuffizienz) nachgewiesen werden: 15,7 % bei Telmisartan und 17,0 % bei Placebo mit einer Hazard-Ratio von 0,92 (95%Konfidenzintervall 0,81-1,05; p = 0,22). Im präspezifizierten kombinierten se­ kundären Endpunkt kardiovaskulä­ rer Tod, nicht tödlicher Myokardin­ farkt und nicht tödlicher Schlagan­ fall lag eine Evidenz für einen Vorteil von Telmisartan gegenüber Placebo vor [0,87 (95%-Konfidenzintervall 0,76-1,00; p = 0,048)]. Es lag keine Evidenz hinsichtlich eines Vorteils bei der kardiovaskulären Mortalität vor (Hazard-Ratio 1,03; 95%-Konfidenz­ intervall 0,85-1,24). In zwei großen randomisierten, kon­ trollierten Studien („ONTARGET” [ON­ going Telmisartan Alone and in com­ bination with Ramipril Global End­ point Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Ant­ agonisten untersucht. Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkran­ kung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachge­ wiesenen Endorganschäden durch­ geführt. Die „VA NEPHRON-D“-Stu­ die wurde bei Patienten mit Diabe­ tes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signi­ fikanten vorteilhaften Effekt auf re­ nale und/oder kardiovaskuläre End­ punkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mono­ therapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnis­ se auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Anta­ gonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­ mer und Angiotensin-II-Rezeptor-An­ tagonisten bei Patienten mit diabe­ tischer Nephropathie nicht gleichzei­ tig angewendet werden. In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardi­ ovascular and Renal Disease End­ points) wurde untersucht, ob die An­ wendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-IIRezeptor-Antagonisten bei Patien­ ten mit Diabetes mellitus Typ 2 so­ wie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkran­ kung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovas­ kuläre Todesfälle als auch Schlagan­ fälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Pla­ cebo-Gruppe, ebenso unerwünsch­ te Ereignisse und besondere schwer­ wiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nieren­ funktionsstörung). e Kunde: Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Produktname: Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten ID-Nummer (intern): FI-1013-0614 Versionsinformation Vorliegende Versionsnummer:02 Datum der letzten Korrektur: 03.09.2014 Erstellungsdatum:07.07.2014 Aufbau und Satz: cn3 / Bertram Format 210 x 297 mm (DIN A4) Farbgebung schwarz Husten und Angioödeme wurden we­ niger häufig bei mit Telmisartan be­ handelten als bei mit Ramipril behan­ delten Patienten berichtet, wohinge­ gen Hypotonie häufiger bei der Be­ handlung mit Telmisartan berichtet wurde. Die Kombination aus Telmisartan und Ramipril brachte keinen weiteren Vor­ teil gegenüber einer Behandlung mit Ramipril oder mit Telmisartan allein. Die kardiovaskuläre Mortalität und die Gesamtmortalität waren nume­ risch höher bei der Kombination. Zu­ sätzlich traten Hyperkalämie, Nieren­ Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig. (c) 2014 Carsten Nachlik 7 Fachinformation Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten versagen, Hypotonie und Synkope im Kombinationstherapiearm deut­ lich häufiger auf. Daher wird eine Kombination aus Telmisartan und Ra­ mipril in dieser Population nicht emp­ fohlen. In der PRoFESS Studie (Prevention Regimen For Effectively avoiding Se­ cond Strokes) wurde bei Patienten ≥ 50 Jahre, die vor Kurzem einen Schlaganfall erlitten hatten, eine er­ höhte Inzidenz an Sepsisfällen unter Telmisartan im Vergleich zu Placebo bemerkt; 0,70 % gegenüber 0,49 % [RR 1,43 (95 %-Konfidenzintervall 1,00-2,06)]. Die Inzidenz an tödlichen Sepsisfällen war bei Patienten unter Telmisartan (0,33 %) im Vergleich zu Placebo (0,16 %) erhöht [RR 2,07 (95 %-Konfidenzintervall 1,14-3,76)]. Die beobachtete erhöhte Inzidenz­ rate an Sepsisfällen unter Telmisar­ tan könnte entweder ein Zufallsbe­ fund sein oder mit einem bisher un­ bekannten Wirkungsmechanismus in Zusammenhang stehen. Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiu­ retikum. Der Mechanismus der anti­ hypertensiven Wirkung der Thiazid­ diuretika ist nicht vollständig bekannt. Thiazide beeinflussen die renalen tu­ bulären Mechanismen der Elektrolyt­ reabsorption, wobei sie die Natriumund Chloridausscheidung in etwa gleichem Ausmaß erhöhen. Die diu­ retische Wirkung des Hydrochloro­ thiazids verringert das Plasmavolu­ men, erhöht die Plasma-Renin-Akti­ vität, erhöht die Aldosteronsekretion und infolgedessen den Kalium- und Bicarbonatverlust im Urin und senkt das Serumkalium. Vermutlich durch die Blockade des Renin-Angioten­ sin-Aldosteron-Systems kann die gleichzeitige Gabe von Telmisartan dem Kaliumverlust entgegenwirken, der mit diesen Diuretika in Zusam­ menhang steht. Mit Hydrochlorothia­ zid setzt die Diurese nach 2 Stunden ein, der maximale Effekt wird nach etwa 4 Stunden erreicht und die Wir­ kung hält etwa 6-12 Stunden an. Epidemiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die Langzeitbe­ handlung mit Hydrochlorothiazid das Risiko der kardiovaskulären Mortali­ tät und Morbidität verringert. Die Wirkungen der fixen ­Kombination Telmisartan/Hydrochlorothiazid auf Mortalität und kardiovaskuläre Mor­ bidität sind derzeit nicht bekannt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die gleichzeitige Anwendung von Hy­ drochlorothiazid und Telmisartan scheint die Pharmakokinetik der bei­ den Wirkstoffe bei gesunden Proban­ den nicht zu beeinflussen. FI-1013-0614 Resorption Telmisartan: Nach oraler Anwendung werden die maximalen TelmisartanKonzentrationen nach 0,5-1,5 h er­ reicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Telmisartan 40 mg und 160 mg lag bei 42 % bzw. 58 %. Wird Tel­ misartan zusammen mit Nahrung ein­ genommen, so verringert sich die 8 Bioverfügbarkeit von Telmisartan mit einer Abnahme der Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) von etwa 6 % bei der 40 mgTablette und etwa 19 % bei einer Do­ sis von 160 mg. Drei Stunden nach Einnahme sind die Plasmakonzent­ rationen ähnlich, unabhängig davon, ob Telmisartan nüchtern oder zusam­ men mit Nahrung eingenommen wur­ de. Diese geringe Abnahme der AUC lässt keine Reduktion der therapeu­ tischen Wirksamkeit erwarten. Die Pharmakokinetik von Telmisartan ist bei oraler Gabe von Dosen zwischen 20 und 160 mg nichtlinear, wobei es mit steigenden Dosen zu einem über­ proportionalen Anstieg der Plasma­ konzentrationen (C max und AUC) kommt. Bei wiederholter Gabe von Telmisartan kommt es zu keiner sig­ nifikanten Kumulation im Plasma. Hy­ drochlorothiazid: Nach oraler Gabe von Telmisartan/Hydrochlorothiazid werden maximale Hydrochlorothia­ zid-Konzentrationen etwa 1,0-3,0 Stunden nach der Einnahme erreicht. Ausgehend von der kumulativen re­ nalen Ausscheidung von Hydrochlo­ rothiazid lag die absolute Bioverfüg­ barkeit bei etwa 60 %. Verteilung Telmisartan wird stark an Plasmapro­ teine gebunden (> 99,5 %), vor al­ lem an Albumin und an saures α1Glykoprotein. Das scheinbare Vertei­ lungsvolumen von Telmisartan be­ trägt etwa 500 Liter, was auf eine zu­ sätzliche Bindung im Gewebe hinweist. Hydrochlorothiazid ist im Plasma zu 68 % an Protein gebunden mit ei­ nem scheinbaren Verteilungsvolu­ men von 0,83–1,14 l/kg. Biotransformation Telmisartan wird über eine Konjuga­ tion zu einem pharmakologisch in­ aktiven Acylglucuronid metabolisiert. Das Glucuronid der Muttersubstanz ist der einzige Metabolit, der beim Menschen identifiziert wurde. Nach einer einzelnen Dosis von 14C-mar­ kierten Telmisartan stellte das Glu­ curonid etwa 11 % der im Plasma gemessenen Radioaktivität dar. Cy­ tochrom P450-Isoenzyme sind am Telmisartan-Stoffwechsel nicht be­ teiligt. Hydrochlorothiazid wird vom Men­ schen nicht metabolisiert. Ausscheidung Telmisartan: Nach intravenöser oder oraler Gabe von 14C-markiertem Tel­ misartan erfolgte die Ausscheidung des größten Teils der Dosis (> 97 %) biliär mit den Faeces. Nur sehr ge­ ringe Mengen wurden im Urin gefun­ den. Die gesamte ­Plasma-Clearance von Telmisartan beträgt nach oraler Gabe > 1.500 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertzeit betrug > 20 Stunden. Hydrochlorothiazid wird fast vollstän­ dig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60 % der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden. Die re­ nale Clearance beträgt etwa 250–300 ml/min. Die terminale Eliminations­ halbwertzeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10-15 Stunden. Besondere Patientengruppen e Ältere Patienten Es bestehen keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Telmisar­ tan zwischen älteren Patienten und Patienten unter 65 Jahren. Geschlecht Die Plasmakonzentrationen von Tel­ misartan sind im Allgemeinen bei Frauen 2- bis 3-mal höher als bei Männern. In klinischen Studien z­ eigte sich bei Frauen jedoch kein signifi­ kanter Anstieg der B ­ lutdruckreaktion oder der Inzidenz einer orthostati­ schen Hypotonie. Eine Anpassung der Dosis ist nicht notwendig. Es kam zu einer tendenziell höheren Plasma­ konzentration von Hydrochlorothiazid bei Frauen im Vergleich zu Männern. Dieses Ergebnis wird jedoch nicht als klinisch relevant betrachtet. Kunde: Actavis Deutschland GmbH & Co. KG Produktname: Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten Eingeschränkte Nierenfunktion Die renale Ausscheidung trägt nicht zur Telmisartan-Clearance bei. Aus­ gehend von der begrenzten Erfah­ rung bei Patienten mit leicht bis mä­ ßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min, Mittelwert ca. 50 ml/min) ist bei Pa­ tienten mit verminderter Nierenfunk­ tion eine Dosisanpassung nicht er­ forderlich. Telmisartan lässt sich nicht mittels Hämodialyse aus dem Blut entfernen. Bei Patienten mit Beein­ trächtigung der Nierenfunktion ist die Eliminationsrate von Hydrochlo­ rothiazid herabgesetzt. In einer Stu­ die an Patienten mit einer mittleren Kreatinin-Clearance von 90 ml/min war die Eliminationshalbwertzeit von Hydrochlorothiazid erhöht. Bei funk­ tionell anephrischen Patienten be­ trägt die Eliminationshalbwertzeit etwa 34 Stunden. ID-Nummer (intern): Aufbau und Satz: cn3 / Bertram Eingeschränkte Leberfunktion Pharmakokinetische Studien an Pa­ tienten mit Leberfunktionsstörungen zeigten einen Anstieg der absoluten Bioverfügbarkeit auf fast 100 %. Die Eliminationshalbwertzeit ist bei Pa­ tienten mit Leberfunktionsstörung nicht verändert. Format 210 x 297 mm (DIN A4) FI-1013-0614 Versionsinformation Vorliegende Versionsnummer:02 Datum der letzten Korrektur: 03.09.2014 Erstellungsdatum:07.07.2014 Farbgebung schwarz 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In präklinischen Studien zur Sicher­ heit mit gleichzeitiger Gabe von Tel­ misartan und Hydrochlorothiazid an normotonen Ratten und Hunden führ­ ten Dosen, die eine der humanthe­ rapeutischen Breite entsprechende Exposition darstellten, zu keinen Be­ funden, die nicht bereits mit der Gabe der einzelnen Wirkstoffe allein gefun­ den worden waren. Die beobachte­ ten toxikologischen Befunde schei­ nen keine Bedeutung für die thera­ peutische Anwendung beim Men­ schen zu haben. Für die fixe Dosiskombination 80 mg/­ 25 mg wurden keine zusätzlichen präklinischen Studien durchgeführt. Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig. (c) 2014 Carsten Nachlik Fachinformation Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten Bisherige präklinische Studien zur Sicherheit mit gleichzeitiger Gabe von Telmisartan und Hydrochloro­ thiazid an normotonen Ratten und Hunden führten in Dosen, die eine der humantherapeutischen Breite entsprechende Exposition darstell­ ten, zu keinen Befunden, die nicht bereits mit der Gabe der einzelnen Wirkstoffe allein gefunden worden waren. Die beobachteten toxikologi­ schen Befunde scheinen keine Be­ deutung für die therapeutische An­ wendung beim Menschen zu haben. Toxikologische Ergebnisse, die auch aus präklinischen Studien mit Angio­ tensin-Converting-Enzym-Inhibito­ ren und Angiotensin-II-Rezeptor-An­ tagonisten hinreichend bekannt sind, waren: eine Abnahme der Erythrozy­ ten-Parameter (Erythrozyten, Hämo­ globin, Hämatokrit), Veränderungen in der renalen Hämodynamik (Anstieg von Serumharnstoff und Kreatinin), erhöhte Plasma-Renin-Aktivität, Hy­ pertrophie/Hyperplasie der juxtaglo­ merulären Zellen und Schädigung der Magenschleimhaut. Die Magen­ läsionen konnten durch orale Koch­ salzzufuhr und Gruppenhaltung der Tiere vermieden/verbessert werden. Bei Hunden wurden renal-tubuläre Dilatation und Atrophie beobachtet. Diese Befunde werden im Zusam­ menhang mit der pharmakologischen Wirkung von Telmisartan gesehen. Es liegen keine eindeutigen H ­ inweise auf eine teratogene Wirkung vor. Bei toxischen Dosierungen von Telmi­ sartan wurde jedoch ein Effekt auf die postnatale Entwicklung der Nach­ kommen, wie niedrigeres Körperge­ wicht und verzögertes Öffnen der Au­ gen, beobachtet. Für Telmisartan gibt es keine H ­ inweise auf Mutagenität und relevante klas­ togene Aktivität in In vitro-Untersu­ chungen und keinen Hinweis auf Kan­ zerogenität an Ratten und Mäusen. Untersuchungen mit Hydrochloro­ thiazid erbrachten in einigen Ver­ suchsmodellen keine eindeutigen Hinweise auf eine genotoxische oder kanzerogene Wirkung. Ausgedehn­ te Erfahrungen mit Hydrochlorothia­ zid beim Menschen haben jedoch keinen Zusammenhang zwischen sei­ ner Anwendung und der Zunahme an Neoplasien aufgezeigt. Bezüglich des fetotoxischen Poten­ tials der Kombination von Telmisar­ tan/Hydrochlorothiazid siehe Ab­ schnitt 4.6. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN FI-1013-0614 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Magnesiumstearat (E 470b) Kaliumhydroxid Meglumin Povidon Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) Mikrokristalline Cellulose Mannitol (E 421) 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit Für Al/Al-Blisterpackung und HDPETablettenbehältnis: 2 Jahre. 11. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig e Für Al/PVC/PVDC-Blisterpackung: 1 Jahr. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für Al/Al-Blisterpackung und HDPETablettenbehältnis: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Ausführliche Informationen zu diesem Arz­ neimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar. Für Al/PVC/PVDC-Blisterpackung: Nicht über 30°C lagern. Kunde: Actavis Deutschland GmbH & Co. KG 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Al/Al-Blisterpackung, Al/PVC/PVDCBlisterpackung sowie HDPE-Tablet­ tenbehältnis mit LDPE-Schnappde­ ckel und HDPE-Trockenmittelbehäl­ ter mit Silikagel-Füllung. Produktname: Actelsar HCT 80 mg/25 mg Tabletten ID-Nummer (intern): Al/Al-Blisterpackung: 14, 28, 30, 56, 84, 90 und 98 Tabletten Al/PVC/PVDC-Blisterpackung: 28, 56, 84, 90 und 98 Tabletten FI-1013-0614 Versionsinformation Tablettenbehältnis: 30, 90 und 250 Tabletten Vorliegende Versionsnummer:02 Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr ge­ bracht. Datum der letzten Korrektur: 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Aufbau und Satz: cn3 / Bertram Format 210 x 297 mm (DIN A4) 03.09.2014 Erstellungsdatum:07.07.2014 Keine besonderen Anforderungen. 7. INHABER DER ZULASSUNGEN Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjördur Island Farbgebung schwarz 8. ZULASSUNGSNUMMERN EU/1/13/817/045 EU/1/13/817/029 EU/1/13/817/046 EU/1/13/817/030 EU/1/13/817/031 EU/1/13/817/032 EU/1/13/817/033 EU/1/13/817/034 EU/1/13/817/035 EU/1/13/817/036 EU/1/13/817/037 EU/1/13/817/038 EU/1/13/817/039 EU/1/13/817/040 EU/1/13/817/041 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig. 13. März 2013 (c) 2014 Carsten Nachlik 10. STAND DER INFORMATION Juni 2014 9
