Erkrankungen der NNR - Grundlagen der Inneren Medizin

Endokrinologie
Nebennierenrinde (NNR)
Eine Zusammenstellung der pathophysiologischen, pathobiochemischen,
pathologischen und klinischen Grundlagen im Bereich Endokrinologie für das 3. und
4. Studienjahr der Medizin an der Universität Zürich
Autoren:
Prof. G.A. Spinas , Prof. Ph. U. Heitz
Darstellung und Programmierung:
Dr. med. N. Lüthi
Basierend auf der MEGRU-Lernumgebung Endokrinologie:
www.megru.unizh.ch/j3/module/endokrinologie/
Dieses Skript wurde direkt aus der WWW-Lernumgebung generiert und dient als ergänzende Informationsquelle und kann
respektive will die e-Learning-Umgebung keinesfalls ersetzen.
Links zu PatientInnen-Dossiers, Animationen, MC-Fragen usw. sind nicht mehr aktiv.
Nebennierenrinde (NNR) ©2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz
Infos zum Kapitel NNR
Lernziele, geschätzter Zeitaufwand, Dossiers und MCFragen zum Kapitel Nebennierenrinde (NNR)
Lernziele: Nach Durcharbeiten dieses Kapitels....



...kennen die Studierenden die 3 von der NNR produzierten Steroidhormonklassen
sowie die wichtigsten Effekte der Gluko- und Mineralokortikoide.
...beschreiben die Studierenden die physiologischen Regulationsmechanismen der
Gluko- und Mineralokortikoidproduktion.
...nennen die Studierenden die nachfolgend aufgeführten Erkrankungen, die zu einer
Unter- oder Überfunktion der Nebenniere führen:
- Cushing-Syndrom
- Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom)
- adrenogenitales Syndrom
- Hypokortisolismus
- Aldosteronmangel
Dabei kennen die Studierenden die wichtigsten Ursachen der Krankheit, deren
Leitsymptome sowie die Prinzipien der Diagnostik und Therapie.
Erwähnt im "Swiss Catalogue of Learning Objectives for Undergraduate Medical Training"
sind:




Cushing-Syndrom Level 1 und 2
Conn-Syndrom Level 1
Nebennierenrindeninsuffizienz Level 1
Hyperaldosteronismus Level 1
Zeitaufwand für dieses Kapitel:
3 - 5h.
Web-Ressourcen:
Der Interaktive Histologie-Atlas von Prof. Groscurth bietet einen sehr guten Überblick über
die Histologie. (Verfügbar via VAM).
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Anatomische Grundlagen
Anatomischer Überblick der Nebennierenrinde
Topographie
Die Nebenniere liegt retroperitoneal auf bezw. medial des oberen Nierenpoles, ist umgeben
von einer fibrösen Kapsel und besteht aus Nebennierenrinde (NNR) und Nebennierenmark
(NNM).
Blutversorgung der Nebennierenrinde
(mod. nach Greenspan)
Die Nebennierenrinde macht beim Erwachsenen 90% des Gesamtgewichtes der Nebenniere
aus
Embryologische Entwicklung der Nebennierenrinde
ab 2. Schwangerschaftsmonat ist die NNR funktionstüchtig (unter ACTH-Kontrolle)
von diesem Zeitpunkt an besteht die NNR aus:


fetaler Zone: v.a. Produktion von Dehydroepiandrosteron (DHEA); bildet sich
postnatal zurück
definitiver Zone: postnatal entwickelt sich daraus die definitive NNR
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Histologie und Hormonsynthese der NNR

Histologisch besteht die Nebennierenrinde aus drei Zonen, die verschiedene Hormone
produzieren und unterschiedliche Enzymmuster aufweisen:
Äussere Zone = zona glomerulosa (a)
Produktion von Mineralokortikoiden: Aldosteron,
Deoxykortikosteron (DOC).
Enzymmuster: 17α-Hydroxylase fehlt → zona glomerulosa
produziert kein Kortisol und keine Sexualsteroide.
Innere Zone = zona fasciculata (b) und zona
reticularis (c). Bilden zusammen eine
funktionelle Einheit.
Produktion von Glukokortikoiden und
Androgenen: Kortisol, Kortikosteron, DHEA,
DHEA - Sulfat, wenig Östrogene.
Enzymmuster: 18-Hydroxylase und 18-OHDehydrogenase fehlen. Keine Konversion des
Deoxykortikosterons zu Aldosteron möglich →
zona fasciculata und zona reticularis produzieren
kein Aldosteron.
Übersichtsbild zweier normaler Nebennieren
mit schmaler Rinde (Breite ca. 1 mm). Gewicht
beider Nebennieren: 10 g.
Copyright-Hinweis
Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.)
Pathologie, 3.Auflage, 2003
Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung
des Verlages.
Geringgradige Rindenhyperplasie einer
Nebenniere bei ACTH-abhängiger
Überproduktion von Glukokortikoiden.
Hyperplasie vor allem der zona fasciculata und
reticularis
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Physiologische Grundlagen
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Synthese der NNR-Hormone
Synthese der NNR-Hormone

NNR produziert Steroide, die gemäss ihrer Hauptwirkung in 3 Gruppen unterteilt
werden:
o Glukokortikoide
o Mineralokortikoide (Aldosteron)
o Sexualsteroide (Androgene)

die meisten an der Steroidsynthese beteiligten Enzyme gehören zu den Zytochrom
P450-Oxygenasen

Produktionsort und Regulation der verschiedenen Hormone werden durch
unterschiedliche Enzymmuster der inneren bzw. äusseren Zone der NNR bestimmt

Ausgangsprodukt aller Steroide ist Cholesterin, das aus folgenden Quellen stammt:
Plasma-Lipoproteine (Hauptquelle); Synthese aus Azetat in der NNR; Hydrolyse von
Cholesterin-Estern; freies Cholesterin (kleiner Anteil) aus NNR

der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Steroidsynthese ist die Umwandlung
von Cholesterin zu Pregnenolon

diese Reaktion erfolgt in den Mitochondrien durch ein P450-Enzym (P450scc;
Hydroxylase/Desmolase), das durch ACTH induziert wird.
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Übersicht über die Steroidhormonsynthese
Enzyme:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Hydroxylase/Desmolase (P450 scc)
3β-OH-Dehydrogenase/Δ5Δ4-Isomerase
17α-Hydroxylase
C17-20-Desmolase
21-Hydroxylase
11β-Hydroxylase
18-Hydroxylase; 18-OH-Dehydrogenase, 18-Aldehyd-Synthetase
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Klassifikation der NNR-Hormone
Glukokortikoide



Kortisol
Kortikosteron
11-Deoxykortisol
→ Synthese im glatten endoplasmatischen Retikulum und in Mitochondrien.
Mineralokortikoide


Aldosteron
11-Deoxykortikosteron (DOC)
→ in hohen Konzentrationen besitzt auch Kortisol mineralokortikoide Wirkung, die
jedoch durch die 11β-Hydroxysteroiddehydrogenase in der Niere inaktiviert wird
(verhindern eines Mineralokortikoidexzesses).
Androgene



Dehydroepiandrosteron (DHEA)
DHEA-Sulfat (Hauptsekretionsprodukt)
Androstendion
→ diese Moleküle haben nur eine leicht androgene Wirkung; werden z.T. peripher zu
Testosteron und Dihydrotestosteron konvertiert, welche eine stärkere androgene
Wirkung haben.
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Transport der NNR-Hormone
Transportproteine im Plasma für Kortisol
für den Transport im Plasma ist Kortisol zu



75% an Corticosteroid-Binding Globuline (CBG) gebunden
15% an Albumin gebunden
10% ungebunden
Protein-gebundenes Kortisol dient als Pool (kontinuierliche Freisetzung)für die
Aufrechterhaltung gleichmässiger Plasmakonzentrationen
CBG (Corticosteroid-binding globulin):


produziert in Leber (MW 50’000), bindet Kortisol mit hoher Affinität
die Bindungskapazität von CBG wird durch andere endogene Steroide und
synthetische Glukokortikoide (ausser Prednisolon) nicht beeinflusst
Erhöhte CBG-Konzentration



Erniedrigte CBG-Konzentration
Zustände mit Hyperöstrogenämie: Schwangerschaft,
Antikonzeption
Hyperthyreose
Diabetes mellitus



→ totales Plasmakortisol erhöht
familiärer CBG-Mangel
Hypothyreose
Proteinmangelzustände: Leberzirrhose, nephrotisches
Syndrom
→ totales Plasmakortisol erniedrigt
Albumin


schwache Affinität für Kortisol
synthetische Glukokortikoide (z.B. Dexamethason) werden stark an Albumin
gebunden
Transportproteine im Plasma für Mineralokortikoide




Aldosteron schwach an CBG gebunden
Hauptanteil an Albumin gebunden
freier Anteil 30-50%
DOC zu 80-90% an CBG gebunden, ca. 5% ungebunden
Transportproteine im Plasma für Androgene


Androstendion, DHEA und DHEA-Sulfat werden schwach an Albumin gebunden
Testosteron bindet stark an Sex Hormone-Binding Globuline (SHBG)
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Metabolismus der NNR-Hormone
Übersicht über den Metabolismus der NNR-Hormone



die lipophilen Steroidhormone werden in der Leber durch Konjugation zu
wasserlöslichen Metaboliten konvertiert und über die Niere ausgeschieden.
eine Ausnahme bilden Androgene, die in der Peripherie zu Testosteron und
Dihydrotestosteron (DHT) konvertiert werden, welche eine stärkere androgene
Wirkung haben.
die Metaboliten von Testosteron und DHT werden ebenfalls konjugiert.
Metabolismus von Kortisol
Metabolismus von Aldosteron
Veränderungen des Kortisolmetabolismus und der
Kortisolausscheidung



veränderter Kortisolmetabolismus bei chronischen Lebererkrankungen, Hypothyreose,
Medikamente, welche hepato-mikrosomale Enzymsysteme induzieren (Phenytoin,
Barbiturate, Rifampicin).
verminderte Kortisolausscheidung bei Hungerzuständen (Anorexia nervosa)
Schwangerschaft und Östrogentherapie (erhöhte CBG- und KortisolKonzentrationen).
freie Kortisolkonzentration im Plasma in der Regel nicht verändert
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Regulation der NNR-Funktion
Allgemeine Bemerkungen zu der NNR-Hormonproduktion

die Hormonproduktion der NNR wird grundsätzlich durch 2 Mechanismen reguliert:
o ACTH reguliert die Hormonproduktion der inneren Zone
o das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) reguliert Na+-/K+Plasmaspiegel und ACTH regulieren die Hormonproduktion der äusseren
Zone.
Regulation der Hormonproduktion in der zona fasciculata
und zona reticularis
Effekte von ACTH auf innere Zone der NNR
ACTH bindet an Zellmembranrezeptoren und aktiviert die Adenylzyklase:



Stimulation des geschwindigkeitsbestimmenden Schrittes der
Steroidsynthese (Cholesterin → Pregnenolon): vermehrte Bindung von Cholesterin an
P450scc
Stimulation der Cholesterin-Esterase: Zunahme des freien Cholesterins
vermehrte Aufnahme von LDL-Lipoproteinen
→ Stimulation der Hormonsynthese innert Minuten
Siehe auch Regulation der ACTH-Sekretion im Kapitel Hypothalamus und Hypophyse
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Regulation der Hormonproduktion in der zona
glomerulosa

die zwei wichtigsten Sekretionsreize für Aldosteron sind:
Angiotensin II und Hyperkaliämie
Regulation der Aldosteronsekretion
A I Angiotensin I
ACE Angiotensin-converting Enzyme
BD Blutdruck
IVV Intravasales Volumen
IGZ Juxtaglomeruläre Zelle
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Glukokortikoide
Biologische Wirkungen der NNR-Hormone





Glukokortikoide wirken über zytosolische Hormonrezeptoren
Glukokortikoidrezeptoren haben strukturelle Verwandtschaft mit
Schilddrüsenhormon-, Östrogen- und Aldosteron-Rezeptoren
Hormon-Rezeptorkomplex bindet an spezifische DNA-Bindungsdomänen im Zellkern
→ mRNA→ Protein → zellspezifische stimulatorische/inhibitorische Effekte (vgl.
Zellkernrezeptoren)
Glukokortikoide binden mit gleicher Affinität an Mineralokortikoidrezeptor
Spezifität der Mineralokortikoidwirkung liegt in der Expression der 11βHydroxysteroid-Dehydrogenase (inaktiviert Glukokortikoide) in den klassischen
mineralokortikoid-sensitiven Geweben (Niere)
Expression der 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase in anderen Geweben schützt diese vor
exzessiver Glukokortikoidwirkung

Neben den Rezeptor-vermittelten Effekten wirken Glukokortikoide noch über andere,
z.T. unbekannte Mechanismen
→ z.B. «fast-feedback»-Hemmung des ACTHs (innert Minuten)
Relative Wirkstärken von Kortikosteroiden (verglichen
mit Kortisol)
Kortisol
Kortikosteron
Aldosteron
Deoxykortikosteron
Kortison
Prednisolon
9α-Fluorokortisol
Dexamethason
Glukokort. Aktivität
1.0
0.3
0.3
0.2
0.7
4
10
25
Mineralokort. Aktivität
1.0
15
3000
100
1.0
0.8
125
0
Biologische Wirkung



Glukokortikoide hemmen generell die DNA-Synthese
in den meisten Geweben (ausser in der Leber!) wird ebenfalls die RNA- und
Proteinsynthese gehemmt
Glukokortikoide stimulieren den Proteinkatabolismus:
o liefert Substrate für den Intermediärstoffwechsel
o führt zum Abbau von Knochen, Bindegewebe, Muskel etc
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Wirkungen der Glukokortikoide
Effekte auf den Stoffwechsel
Physiologische Effekte
•↑ Glukoneogenese (PhosphoenolpyruvatCarboxykinase, Glukose-6-Phosphatase)
Effekte bei Hormonüberschuss
• Muskelschwäche und Muskelschwund
(katabole Stoffwechsellage
•↑ Glykogensynthese (Glykogensynthetase)
• Hyperglykämie, verminderte
Glukosetoleranz
Effekte bei Hormonmangel
• Appetitlosigkeit
• Gewichtsverlust
• Hypoglykämie (v.a. bei Kindern)
•↑ glukoneogenetischer Effekt von Glukagon
und Katecholaminen (permissive Wirkung)
• Hyperinsulinämie, Insulinresistenz
•↑ Substratangebot aus Peripherie (Glukose,
Laktat, Aminosäuren)
•↓ periphere Glukoseaufnahme in
Muskel/Fettgew.
• zentral-betonte Adipositas (↑Appetit,
↑Insulin): Fettablagerungen v.a. im Gesicht
(Mondgesicht), Hals (Büffelnacken), Stamm
und Abdomen (Stammfettsucht)
•↑ Lipolyse: Freisetzung von Glyzerin und
FFS
Effekte auf den Bindegewebe-, Knochen- und Kalzium-Stoffwechsel
Physiologische Effekte
• Hemmung der Fibroblastenaktivität:
↓ Kollagen/Bindegewebe
Effekte bei Hormonüberschuss
• dünne, brüchige Haut, schlechte
Wundheilung
• ↓ Knochenaufbau/ ↑ Osteolyse (↑
Osteoklasten)
• rot-violette Striae (v.a. abdominal)
• ↓ intestinale Kalziumabsorption
• Gefässwandschwäche
(Ekchymosen/Hämatome)
• ↑ renale Kalzium- und
Phosphatausscheidung
• Osteoporose: Ermüdungs- und
Kompressionsfrakturen
Effekte bei Hormonmangel
• ev. Hyperkalzämie
• Nierensteine/Nierenkoliken wegen
Hyperkalziurie
Effekte auf Entzündungsmechanismen und Immunsystem
Physiologische Effekte
• ↓ Migration von Entzündungszellen
Effekte bei Hormonüberschuss
• Verminderte Infektabwehr
→ Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen
• ↓ Prostaglandin-, Leukotrien- und
Thromboxansynthese (Hemmung der
Phospholipase A2)
• ↓ Phagozytoseaktivität der Neutrophilen
• ↓ Fibroblastenproliferation
→ antiinflammatorisch
• ↓ Lymphozytenzahlen
(va. CD4+-Lyc)
• verändernderte Lymphozytenfunktionen:
Hemmung der Interleukinproduktion,
verändertes Antigen - Antikörper - processing
→ immunsuppressiv
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Effekte bei Hormonmangel
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Effekte auf das kardiovaskuläre und renale System
Physiologische Effekte
• ↑ cardiac output
Effekte bei Hormonüberschuss
• Hypertonie
Effekte bei Hormonmangel
• Hypotonie mit orthostatischer Dysregulation
• ↑ peripherer Gefässwiderstand (permissive
Wirkung für Katecholamine und Expression
von adrenergen Rezeptoren)
• Na+-Retention, Hypokaliämie, Alkalose
• ev. Synkopen/Schock
• prärenales Nierenversagen (hypotone
Dehydratation)
• mineralokortikoide Effekte
• Hyponatriämie, Hyperkaliämie, ev. Azidose
• Erhöhung der GFR (↑ cardiac output)
Effekte auf das zentrale Nervenssystem
Physiologische Effekte
Effekte bei Hormonüberschuss
Effekte bei Hormonmangel
• physiologische Funktion im ZNS weitgehend • endokrines Psychosyndrom: Aggressivität, • chronische Schwäche und Ermüdbarkeit
unklar
Erregtheit, Depression, Psychosen (reversibel)
• Verwirrungszustände, Psychosen
• Veränderungen der Kognitiven Funktionen,
Appetit- Libido- und Schlafstörungen
Effekte auf das endokrine System
Physiologische Effekte
• Hemmung der Gonadotropinsekretion
Effekte bei Hormonüberschuss
• Männer: verminderte Libido und Impotenz
Effekte bei Hormonmangel
• Frauen: ↓ Pubesbehaarung (↓
Androgensekretion), Amenorrhoe
• Hemmung der TSH-Sekretion und T4 → T3- • Frauen: Hirsutismus, Akne, seborrhoische
konversion (keine Hypo- /Hyperthyreose)
Haut, Amenorrhoe, Infertilität
(Androgenüberschuss)
Weitere Effekte (Haut, Blutbildung)
Physiologische Effekte
• Hautveränderungen (α-MSH)
Effekte bei Hormonüberschuss
• Hyperpigmentierung der Haut (v.a. bei
ektoper ACTH-Sekretion)
• Stimulation der Erythropoese
• Granulozytose, Eosinopenie, Lymphopenie
• Einfluss auf Halbwertszeit und Turnover der
Granulozyten
Effekte bei Hormonmangel
• generalisierte Hyperpigmentation von Haut
(besonders Brustwarzen, Nagelbett, frische
Narben) und Schleimhäuten (→ Leitsymptom
bei primärer NNR-Insuffizienz>
• Anämie, Neutropenie, Eosinophilie,
Lymphozytose
• Abdominalschmerzen, Nausea, Emesis,
Diarrhoe
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Mineralokortikoide
Die Hauptwirkungen der Mineralokortikoide



Aufrechterhaltung der Na+/K+-Konzentration und des Extrazellulärvolumens
Aktivierung der Na+/K+-ATPase (via Zellkernrezeptoren) in bestimmten Geweben
(distaler Nierentubulus, Sammelrohr, Schweiss- und Speicheldrüsen, Darmmukosa
und andere Epithelien)
Synthese/Aktivierung von Na+-Kanälen in der apikalen Zellmembran
(↑Na+-Einstrom in die Zelle)
Mineralokortikoide führen zu einer Erhöhung der Na+-Resorption in der Niere, aber auch in
anderen Organen (Speicheldrüsen, Kolon etc.). Die vermehrte Na+-Resorption resultiert in
einer Erniedrigung der Na+-Konzentration in den jeweiligen Sekreten (Urin, Schweiss, Stuhl)
Aldosteronwirkung an der Niere
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Androgene
Biologische Effekte der Androgene
androgene Wirkung der NNR-Androgene (Androstendion, DHEA, DHEA-Sulfat) ist gering
(periphere Konversion zu Testosteron und Dihydrotestosteron [DHT]).
Wirkung beim Mann



Androgene der NNR (bzw. ihre peripher konvertierten Produkte) machen nur 5% der
gesamten Androgenproduktion beim Mann aus
95% der Androgene werden als Testosteron im Hoden produziert (Leydig-Zellen)
Wirkungen des Testosterons: siehe Kapitel «Testes»
Wirkung bei der Frau

Androgenüberschuss bei Frauen - z.B. bei M. Cushing, Nebennierenhyperplasie - führt
zu Hirsutismus, Akne und Virilisierungserscheinungen
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Erkrankungen der NNR
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Überproduktion von Glukokortikoiden: CushingSyndrom
Erkrankungen mit Überproduktion von
Glukokortikoiden: Cushing-Syndrom
Chronischer Glukokortikoidexzess führt zum klinischen Bild, das unter dem Begriff
«Cushing-Syndrom» zusammengefasst wird
Als Morbus Cushing bezeichnet man das durch eine zentrale ACTH-Überproduktion (HVLAdenom, CRH-Übersekretion) verursachte Krankheitsbild.
Ursachen des Cushing-Syndroms
ACTH-abhängig
HVL-Adenom

häufigste (70%) Ursache des endogenen Cushing-Syndroms sind
ACTH-produzierende Adenome der Hypophyse
Seitliches Magnetresonanzbild des Schädels
mit deutlich sichtbarem Hypophysentumor
(Pfeil).
Transnasosphenoidal eröffnete
Hypophyse mit Adenom.
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Deutliche mikronoduläre Hyperplasie der
Rinde einer Nebenniere bei ACTHabhängiger Überproduktion von
Glukokortikoiden.
Copyright-Hinweis
Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.)
Pathologie, 2.Auflage, 2001
Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher
Genehmigung des Verlages.
CRH-Überproduktion

Überproduktion von CRH im Hypothalamus mit Hyperplasie der
kortikotrophen Zellen des HVL (selten)
Ektope ACTH-/CRH-Produktion (paraneoplastisches Syndrom)


ca. 15% aller endogenen Cushing-Syndrome
ektopische Produktion von ACTH oder CRH durch: kleinzelliges
Bronchuskarzinom (50%), neuroendokrine Tumoren, Pankreasinselzellkarzinom,
Thymom, medulläres Schilddrüsenkarzinom
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ACTH-unabhängig
Iatrogenes Cushing-Syndrom


häufigste Ursache eines Cushing-Syndroms überhaupt
Glukokortikoidüberschuss durch chronische Therapie mit Steroiden (meist Prednison)
bei entzündlichen Krankheiten (Asthma bronchiale, chronische Polyarthritis).

Patientin mit iatrogenem Cushing-Syndrom
aufgrund einer jahrelangen Behandlung mit
Prednison:
o Vollmondgesicht
o Stammfettsucht
o striae rubrae
o Hautulzera
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Nebennieren-Neoplasie (Adenom, Karzinom)


für ca. 15% aller endogenen Cushing-Syndrome verantwortlich
v.a. Adenome der NNR, selten Karzinome
Computertomogramm des Abdomens mit
markiertem Nebennierentumor rechts.
Nebennierenrindenadenom mit weitgehend
erhaltener Nebennierenrinde.
Nebennierenrindenadenom mit
Glukokortikoidproduktion, welche zum
Cushing-Syndrom führte.
Nebennierenrindenkarzinom mit
Glukokortikoidproduktion.
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Idiopathische bilaterale Nebennierenrinden-Hyperplasie

meist familiär
Pathophysiologische Auswirkungen eines
Hyperkortisolismus
M. Cushing

die Folgen einer Überproduktion von ACTH sind:
o aufgehobene zirkadiane Rhythmik der Kortisolsekretion
o Feedbackhemmung von ACTH durch Kortisol aufgehoben
o Suppression der hypothalamischen CRH-Sekretion
o Androgenüberschuss (da NNR-Androgene von ACTH abhängig): DHEA-,
DHEA-Sulfat- und Androstendion-Konzentrationen ↑
o beidseitige NNR-Hyperplasie
Deutliche Hyperplasie einer
Nebenniere bei Hyperkortisolismus
(Gewicht der Nebenniere 9.5 g).
Deutliche mikronoduläre Hyperplasie
der Rinde einer Nebenniere bei ACTHabhängiger Überproduktion von
Glukokortikoiden.
Copyright-Hinweis
Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.)
Pathologie, 2.Auflage, 2001
Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher
Genehmigung des Verlages.
o
ev. Hemmung der übrigen HVL-Funktion: verminderte Gonadotropin-, TSHund GH-Sekretion
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Ektope ACTH-Produktion
führt zu einer aufgehobenen zirkadianen Rhythmik der Kortisolsekretion und zu einer
fehlenden Feedbackhemmung der ektopen ACTH-Produktion

beidseitigen NNR-Hyperplasie
Iatrogenes Cushing-Syndrom
chronische hochdosierte exogene Glukokortikoidtherapie führt zu einer


Suppression der CRH- und ACTH-Sekretion
NNR-Atrophie (bei Absetzen der Therapie → Zeichen des Kortisolmangels)
NNR-Neoplasien (Adenom, Karzinom)
sind charakterisiert durch:



autonome Sekretion von Kortisol und Androgenen (letztere v.a. bei
Karzinomen)
Suppression der CRH- und ACTH-Sekretion
Atrophie der nicht-neoplastischen NNR-Bezirke
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Ursachen des Cushing-Syndroms
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Klinik des Cushing-Syndroms
Körperliche Veränderung bei einer Patientin mit zentralem Cushing-Syndrom
← Stammfettsucht
Vollmondgesicht
Striae rubrae abdominales
Atrophie der Arm- und Beinmuskulatur
Symptome des Kortikoidüberschusses: Vergleiche dazu Wirkung der Glukokortikoide.
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Diagnostik beim Cushing-Syndrom
Laborbefunde





Morgenkortisol ↑
fehlende Kortisol-Tagesrhythmik (kein Abfall des Kortisolspiegels
nachmittags)
nicht oder nur unvollständige Supprimierbarkeit der Kortisolproduktion
nach Gabe von Dexamethason
erhöhte Ausscheidung von freiem Kortisol im 24h-Urin
ausserdem können vorhanden sein:
o Hypokaliämie mit metabolischer Alkalose
o Granulozytose, Eosinopenie
o diabetische Stoffwechsellage
Bildgebende Verfahren

MRI der Hypophysenregion bei Verdacht auf M. Cushing
Seitliches Magnetresonanzbild des Schädels
mit deutlich sichtbarem Hypophysentumor
(Pfeil).

ev. CT/Sonografie der Nebennieren bei Verdacht auf NN-Tumor
Computertomogramm des Abdomens mit
markiertem Nebennierentumor rechts.

ev. NNR-Szintigrafie mit markiertem Cholesterin
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Therapie des Hyperkortisolismus
M. Cushing




transsphenoidale Tumorexstirpation, ev. Hemihypophysektomie
ev. Radiotherapie
bilaterale Adrenalektomie, falls Hypophysenoperation erfolglos
Hemmung der Kortisolproduktion mittels Adrenostatika (Aminoglutethimid,
Metyrapon, Mitotan, Ketokonazol)
Ektope ACTH-Produktion




Entfernung des verantwortlichen Tumors
bei inoperablem Tumor bzw. Metastasierung: Blockierung der Kortisolsynthese
mittels Adrenostatika (palliativ)
bei starker Hypokaliämie: ev. Spironolacton
ultima ratio: bilaterale Adrenalektomie
NNR-Tumoren


einseitige Adrenalektomie (v.a. bei NNR-Adenom erfolgreich)
bei NNR-Karzinom mit Metastasen: zusätzlich Adrenostatika
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Überproduktion von Mineralokortikoiden:
Hyperaldosteronismus
Erkrankungen mit Überproduktion von
Mineralokortikoiden: Hyperaldosteronismus
Allgemeines
Mineralokortikoidüberschuss durch Überproduktion von Aldosteron führt zu Symptomen, die
unter dem Begriff Hyperaldosteronismus zusammengefasst werden
Ursachen des Hyperaldosteronismus
Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom)

Aldosteronüberproduktion der NNR ohne Aktivierung des
Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems (RAAS)
o Aldosteron-produzierendes NNR-Adenom (75%)
Nebennierenrindenadenom mit gelber Schnittfläche:
primärer Hyperaldosteronismus. (vgl. nächste Abb.).
Histologischer Übersichtsschnitt durch ein
Nebennierenrindenadenom mit primärem
Hyperaldosteronismus.
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Bei starker mikroskopischer Vergrösserung erkennt
man die mit Lipidvakuolen gefüllten Tumorzellen.
Copyright-Hinweis
Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.)
Pathologie, 2.Auflage, 2001
Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung des
Verlages.
o
o
NNR-Karzinom (selten)
bilaterale NNR-Hyperplasie (sog. idiopathischer Hyperaldosteronismus): meist
idiopathisch, selten familiär
Sekundärer Hyperaldosteronismus

Aldosteronüberproduktion durch chronische Aktivierung des Renin-AngiotensinAldosteronsystems (RAAS)
o renaler Natriumverlust: Diuretika, renale tubuläre Azidose (RTA)
o extrarenaler Natriumverlust: Diarrhoe, Laxantienabusus, Erbrechen,
übermässiges Schwitzen
o Herzinsuffizienz, nephrotisches Syndrom, Leberzirrhose mit Aszites
o Nierenarterienstenose (renovaskuläre Hypertonie)
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Pathophysiologische Auswirkung eines
Hyperaldosteronismus
Primärer Hyperaldosteronismus



Aldosteronüberschuss → Natrium-, Flüssigkeitsretention und K+-Verlust
nach einiger Zeit: steady-state durch «Natrium-Escape-Phänomen»
→ Natriumretention normalisiert sich wieder, während Kaliumverlust und Hypertonie
persistieren
chronisches Stadium: erhöhter peripherer Widerstand (erhöhte
Sensitivität für Katecholamine), normaler cardiac output
Sekundärer Hyperaldosteronismus

Hyponatriämie (Ödemerkrankungen, Natriumverlust) oder renovaskuläre Hypertonie
stimulieren die Renin-Sekretion
→ Aktivierung des RAAS mit übermässiger Aldosteronproduktion
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Klinik des Hyperaldosteronismus
Primärer Hyperaldosteronismus







klinisches Leitsymptom: hypokaliämische Hypertonie (meist Zufallsbefund)
sonst eher oligosymptomatisches Zustandsbild
oft gesteigerter Durst und Polyurie, Nykturie
metabolische Alkalose
erhöhtes Blutvolumen, Hyperhydratation (meist keine Ödeme)
ev. Muskelschwäche und Parästhesien (Kaliummangel)
ev. EKG-Veränderungen (hohe spitze T-Wellen) und Rhythmusstörungen
Sekundärer Hyperaldosteronismus


Befunde wie beim primären Hyperaldosteronismus
meist keine Hypertonie (ausser bei renovaskulärer Hypertonie)
Diagnostik bei Hyperaldosteronismus
bei der Diagnose eines Hyperaldosteronismus, die aufgrund einer typischen
Laborkonstellation gestellt wird, muss beachtet werden:



Diuretika und Aldosteronantagonisten 3 Wochen vor Messung absetzen
vermeiden von kaliumreicher Ernährung
Kaliumkonzentration im Plasma korreliert direkt mit der Natriumaufnahme
natriumarme Ernährung reduziert renale Kaliumsekretion und kann Hypokaliämie
korrigieren
natriumreiche Ernährung steigert renale Kaliumsekretion
Labor
Differentialdiagnose primärer/sekundärer Hyperaldosteronismus
[K+] im Plasma
[Na+] im Plasma
Gesamteiweiss/HKT
K+-/Aldosteronausscheidung im Urin
[Aldosteron] im Plasma
[Renin] im Plasma
Primärer Hyperaldosteronismus
↓
↑
↓ (Hyperhydration)
↑
↑
↓/↓↓
Sekundärer Hyperaldosteronismus
↓ (ev. -)
-/↓ (↑ falls Hypertonie)
↓ (Hyperhydration)
↑
↑
↑
Bildgebende Verfahren
Zur Lokalisationsdiagnostik werden CT und/oder Szintigraphie der NNR (CholesterinSzintigraphie) angewendet.
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Therapie des Hyperaldosteronismus


NNR-Adenom: operative Tumorentfernung
bei NNR-Hyperplasie: Aldosteronantagonisten (Spironolacton), ev. andere
antihypertensive Medikamente
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Überproduktion von Androgenen
Ursachen von Androgen-Überschuss

androgenproduzierende NNR-Tumoren (Adenome, Karzinome)
Grosses Nebennierenrinden-Adenom
(Operationspräparat) mit intakter
Tumorkapsel. Der Tumor produzierte vor
allem DHEA.
Histologisches Bild eines
Nebennierenrinden-Adenoms mit
teilweise deutlicher Zell- und
Kernpolymorphie.
Enzymhistochemische Reaktion für 3Beta-OH - Dehydrogenase/Δ 4-5
Isomerase: das Enzym fehlt im
Tumorgewebe links, ist aber in der
restlichen Nebennierenrinde vorhanden
(braun/schwarzes Reaktionsprodukt). Das
Fehlen des Enzyms hat die
Steroidsynthese in Richtung Androgene
umgepolt.
Enzymhistochemische Reaktion für die 3Beta-OH - Dehydrogenase in einer
normalen Nebennierenrinde. Das
braun/schwarze Reaktionsprodukt ist vor
allem in der zona fasciculata konzentriert,
deutlich weniger Reaktionsprodukt findet
sich dagegen in der zona glomerulosa
(oben, links).



M. Cushing
kongenitale NNR-Hyperplasie
bei Defekten der Steroidproduktion: adrenogenitales Syndrom
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Klinik bei Androgen-Überschuss
Manifestiert sich als Virilisierung bei Frauen:





tiefe Stimmlage,
vermehrter Muskelansatz
Hirsutismus, männlicher Behaarungstyp, Stirnglatze
Klitorishypertrophie
Amenorrhoe
42-jährige Patientin mit Maskulinisierung:
zurückgesetzter Haaransatz und Bartwuchs bei
Nebennierenrindenadenom mit Produktion von
Androgenen.
Vergleich dazu Pathologie-Bilder im Unterkapitel
"Ursachen"
Diagnostik bei Hyperandrogenismus


DHEA, DHEA-Sulfat im Plasma ↑
Testosteron im Plasma ↑
Therapie bei Androgen-Überschuss



Adrenalektomie, bzw. Tumorexstirpation
M. Cushing: s. bei Klinik
medikamentös:
o Testosteronrezeptorantagonisten
o (ev. Östrogene: erhöhen SHBG-Konzentration → mehr gebundenes
Testosteron)
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Adrenogenitales Syndrom
Erkrankungen mit NNR-Überfunktion: Adrenogenitales
Syndrom
Kongenitaler Defekt der Steroidproduktion, der zu einer vermehrten Androgensekretion führt
(ausser bei seltenen Defekten)
Ursachen des adrenogenitalen Syndroms
Defekte in der Glukokortikoidbiosynthese der NNR (meist Punktmutationen):


21-Hydroxylasemangel (am häufigsten)
11β-Hydroxylasemangel u.a.
Pathogenese des adrenogenitalen Syndroms





Blockade des Kortisolsyntheseweges → Anstieg der Steroide und Vorläufer, die vor
dem Enzymdefekt liegen
Kortisolmangel → fehlender Feedback → ACTH ↑ → NNR-Hyperplasie
Vermehrte Produktion von Androgenen und ihren Vorläufermolekülen (Progesteron,
17-OH-Progesteron)
Aldosteronproduktion kann ebenfalls betroffen sein: Mangel an Mineralokortikoiden
führt zum sog. «Salzverlustsyndrom»
Bei bestimmten Defekten (11β-Hydroxylase-Mangel, 17α-Hydroxylase-Mangel)
kommt es zur Überproduktion von DOC (mit mineralokortikoiden Eigenschaften) und
somit zu einem Mineralokortikoidexzess
Abb: Pathogenese des
adrenogenitalen
Syndroms
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OP-Präparat einer schweren Rindenhyperplasie
einer Nebenniere bei 21-Hydroxylasemangel.
Mikroskopischer Ausschnitt aus der
hyperplastischen Nebennierenrinde bei 21Hydroxylasemangel: die Architektur der
Nebennierenrinde ist gestört und es finden sich
Cholesterinablagerungen rechts im Bild.
Klinik des adrenogenitalen Syndroms






je nach Defekt mehr oder weniger ausgeprägte Virilisierung
Klitorishypertrophie, intersexuelles Genitale
Pseudopubertas praecox bei beiden Geschlechtern
zunehmende Virilisierung bei Mädchen
ev. Salzverlustsyndrom: Trinkschwäche und Apathie beim Säugling, Hyponatriämie,
Hyperkaliämie, metabolische Azidose
ev. Mineralokortikoidüberschuss (bei DOC-Überproduktion)
Diagnostik beim adrenogenitalen Syndrom



pränatale Diagnostik mit Chorionzottenbiopsie
17-OH-Progesteronkonzentration ↑
Androgene ↑ (verschiedene Muster)
Therapie des adrenogenitalen Syndroms


Substitution mit Hydrokortison
bei Salzverlust zusätzlich Fludrokortison (mit mineralokortikoider Wirkung)
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Glukokortikoidmangel: Hypokortisolismus
Erkrankungen mit Glukokortikoidmangel:
Hypokortisolismus
Fehlende adrenale Produktion von Glukokortikoiden führt zu Symptomen, die unter dem
Begriff Hypokortisolismus oder NNR-Insuffizienz zusammengefasst werden
Ursachen von Hypokortisolismus: Primäre NNRInsuffizienz (M. Addison)
→ fehlende Glukokortikoidproduktion der NNR wegen Zerstörung der
hormonproduzierenden Zellen
Autoimmune Zerstörung der NNR (ca. 75% der Fälle)



lymphozytäre Infiltrate, Fibrose und Atrophie der NNR
häufig assoziiert mit anderen endokrinen Ausfällen: Diabetes mellitus
Typ 1, autoimmune Schilddrüsenerkrankungen etc.
Autoantikörper gegen Enzyme der Steroidbiosynthese (21β-Hydroxylase, P450scc,
17α-Hydroxylase) und gegen noch nicht näher identifizierte Antigene von NNRZellen
Chronische Nebennierenrindeninsuffizienz bei
chronischer lymphozytärer Adrenalitis:
Gesamtgewicht der beiden Nebennieren 2 g.
Copyright-Hinweis
Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.)
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Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher
Genehmigung des Verlages.
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Mikroskopisch ist die Struktur der
Nebennierenrinde bei chronischer
lymphozytärer Adrenalitis kaum mehr zu
erkennen.
Copyright-Hinweis
Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.)
Pathologie, 2.Auflage, 2001
Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher
Genehmigung des Verlages.
Vaskuläre Ursachen



beidseitige Thrombose der v. adrenalis
Nebenniereninfarkt bei Septikämie (z.B. Meningokokkensepsis)
Nebennierenblutung unter Antikoagulantien
Akute Nebennierenrindeninsuffizienz bei
Meningokokken-Sepsis (WaterhouseFriderichsen-Syndrom): Petechiale
Hautblutungen bei akut ablaufender
disseminierter intravasaler Gerinnung.
Nekrotische und eingeblutete Nebennieren bei
Meningokokken-Sepsis.
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Histologisches Bild der teils nekrotischen und
eingebluteten Nebennierenrinde.
Infektionen

Zerstörung des NNR-Gewebes durch:
o Tuberkulose
Tuberkulose einer Nebenniere mit
chronischer
Nebennierenrindenisuffizienz.
Verkalkte Nebennieren im
konventionellen Röntgenbild des
Abdomens bei TBC der Nebennieren.
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Chronische granulomatöse Entzündung
der Nebenniere bei Organtuberkulose
und mit chronischer
Nebennierenrindeninsuffzienz.

Pilzinfektionen (Histoplasmose)
Stark vergrösserte Nebenniere mit
ausgedehnten Nekrosen bei
Histoplasmose.
Mikroskopisch in der
Übersichtsaufnahme ausgedehnte
Nekrosezonen bei Histoplasmose.
Starke mikroskopische Vergrösserung
mit Histoplasmen in Zytoplasma von
Makrophagen.
o
opportunistische Infekte bei AIDS (z.B. CMV)
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Malignome

Metastasen in NNR: Bronchus-Ca, Kolon-Ca, Mamma-Ca
Zwei Nebennieren mit
ausgedehnten Metastasen eines
Bronchuskarzinoms.

Non-Hodgkin-/Hodgkin-Lymphom der NNR
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Adrenoleukodystrophie

Dysfunktion der NNR und Demyelinisation im ZNS verursacht durch
Akkumulation von langen Fettsäuren (very long chain fatty acids, VLCFA) in NNR,
ZNS und anderen Geweben aufgrund eines Defektes in der Steroidogenese (Xchromosomal).
Adrenoleukodystr
ophie der
Nebennierenrinde;
H+E, 200x.
Adrenoleukodystr
ophie der
Nebennierenrinde;
H+E, 400x.
Familiärer Glukokortikoidmangel

fehlende Ansprechbarkeit der NNR auf ACTH (z.B. defekter ACTH-Rezeptor)
Kortisol-Resistenz (selten)

fehlende bzw. defekte Glukokortikoidrezeptoren an den Zielgeweben
o → sekundär: Hypersekretion von ACTH, Kortisol, Mineralokortikoiden und
Androgenen
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Ursachen von Hypokortisolismus: Sekundäre NNRInsuffizienz
→ fehlendes ACTH bzw. fehlende Stimulierbarkeit der NNR durch ACTH
Chronische Glukokortikoidtherapie

Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-NNR-Achse
Mangelnde ACTH-Sekretion / ACTH-Ausfall

durch Hypophysentumoren, nach Hypophysenoperationen
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Pathophysiologische Auswirkungen des Hypokortisolismus
Primäre NNR-Insuffizienz
Erst ein Gewebeverlust von mehr als 90% beider NNR führt zu Symptomen der NNRInsuffizienz (grosse Reserve)




die NNR-Insuffizienz kann akut auftreten (Addison-Krise) oder sich chronisch
manifestieren
o akute NNR-Insuffizienz auslösbar durch Stressereignisse bei primärer NNRInsuffizienz (keine Stressantwort), oder durch Blutung/Infarkt in die NNR
(primäre akute NNR-Insuffizienz)
o chronische NNR-Insuffizienz: bei progressivem Zerfall der NNR (durch z.B.
Infektion) ist die basale Kortisolsekretion anfangs noch normal (jedoch
fehlende Stressantwort)
Kortisolmangel führt zu: Allgemeinsymptomen (Ermüdbarkeit, Muskelschwäche,
Appetitlosigkeit), Hypotonie, Hyponatriämie und Hypoglykämie (siehe Tabelle:
"Wirkungen der Glukokortikoide")
Mineralokortikoidmangel bedeutet Natriumverlust, Kaliumretention und kann zu
Dehydratation, Hypotonie, Hyponatriämie, Hyperkaliämie und Azidose führen
erniedrigtes Plasmakortisol führt wegen des fehlenden negativen Feedbacks zum
Anstieg der ACTH-Konzentration (Pigmentierung der Haut).
Primäre NNR-Insuffizienz
Sekundäre NNR-Insuffizienz
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Sekundäre NNR-Insuffizienz



wird hervorgerufen durch exogene Glukokortikoide (am häufigsten)
→ Suppression der ACTH-Sekretion, oder durch einen endogenen
ACTH-Mangel → Atrophie der zonae fasciculata und reticularis mit verminderter
Kortisolproduktion
fehlende Stressantwort (Auslösung einer Addisonkrise möglich)
Mineralokortikoidproduktion ist nicht betroffen (kein Aldosteronmangel)
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Klinik der NNR-Insuffizienz
Primäre (chronische) NNR-Insuffizienz

Symptome des Kortisolmangels: siehe Tabelle "Wirkungen der Glukokortikoide"
Sekundäre NNR-Insuffizienz





Meist chronische Manifestation
selten: Addisonkrise (z.B. fehlende Dosissteigerung der Glukokortikoide bei
Stressereignissen, Operationen)
keine Hyperpigmentation, eher cushingoides Aussehen
kein Mineralokortikoidmangel (kein Natriumverlust, keine Hyperkaliämie)
Dominanz der Symptome der Grunderkrankung (z.B. Asthma, Polyarthritis)
Akute NNR-Insuffizienz (Addisonkrise)





schlechter Allgemeinzustand, Fieber
Hypotonie bis Schock
Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle (zunehmende Dehydrierung)
ev. abdominale Beschwerde, Unruhe, Verwirrtheit, Apathie
Hyperpigmentierung bei primärer NNR-Insuffizienz
← Hyperpigmentierung der Mundschleimhaut
Hyperpigmentierung der Handlinien
Hyperpigmentierung der Mamille
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Diagnostik bei NNR-Insuffizienz
Primäre (chronische) NNR-Insuffizienz




Kortisol ↓ (morgens gemessen)
ACTH ↑↑ (hyperpigmentierte Haut, Schleimhaut, Handlinien....)
Plasmarenin ↑, Aldosteron ↓ (Mineralokortikoidmangel)
Hyponatriämie, Hyperkaliämie, EKG-Veränderungen, Eosinophilie
Sekundäre NNR-Insuffizienz



Kortisol ↓
ACTH ↓(blasse Haut)
Elektrolyte meist normal (kein Mineralokortikoidmangel)
Akute NNR-Insuffizienz (Addison-Krise)




Kortisol ↓ (in akuten Stresssituationen sonst immer hoch)
ACTH ↑ (ausser bei sekundärer NNR-Insuffizienz)
prärenales Nierenversagen: Kreatinin ↑, Harnstoff ↑
metabolische Azidose, Hypoglykämie
Therapie der NNR-Insuffizienz
Primäre/sekundäre NNR-Insuffizienz




Substitution mit Hydrokortison (20-30 mg/Tag)
zusätzlich Fluorokortison (Mineralokortikoid) bei primärer nicht aber bei sekundärer
NNR-Insuffizienz
Ausstellen eines «Addison-Ausweises», zusammen mit Notfallampulle
Kortison auf Patient
Glukokortikoiddosis verdoppeln bei schweren Erkrankungen und Operationen,
körperlicher Schwerstarbeit, Stress, Reisen
Akute NNR-Insuffizienz


Hydrokortison i.v. (100-200 mg/Tag)
Flüssigkeitsersatz (NaCl), Schockbekämpfung, ev. weitere intensivmedizinische
Massnahmen
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Aldosteronmangel: Hypoaldosteronismus
Erkrankungen mit Aldosteronmangel:
Hypoaldosteronismus
Erkrankungen mit verminderter Aldosteronproduktion und Zustandsbild des
Mineralokortikoidmangels
Ursachen des Hypoaldosteronismus
Isolierter Hypoaldosteronismus
Primär (sog. hyperreninämischer Hypoaldosteronismus)

Defekte der Aldosteronbiosynthese (z.B. 18-Hydroxylasemangel)
Sekundär (sog. hyporeninämischer Hypoaldosteronismus)



primärer Reninmangel
wahrscheinlich direkte Schädigung des juxtaglomerulären Apparates oder defekte
Stimulation bei autonomer Neuropathie
Vorkommen bei Diabetes mellitus, interstitieller Nephritis, Analgetikanephropathie
(Phenazetin)
Kombiniert mit anderen Störungen



alle Formen der primären NNR-Insuffizienz (akut/chronisch)
manche Formen des adrenogenitalen Syndroms
Therapie mit Adrenostatika, chronische Heparintherapie
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Klinik des Hypoaldosteronismus
Primärer Hypoaldosteronismus



Salzverlustsyndrom im Neugeborenenalter
orthostatische Hypotonie, metabolische Azidose
kein Kortisol- und Androgenmangel
Sekundärer Hypoaldosteronismus



Leitsymptom: Hyperkaliämie bei normaler Nierenfunktion (Ausschluss eines
schweren Nierenversagens/Azidose)
anamnestisch Nierenerkrankung
kein Kortisol- und Androgenmangel
Diagnostik bei Hypoaldosteronismus
Labor:
Primärer Hypoaldosteronismus
[K+] im Plasma
[Na+] im Plasma
[Aldosteron] im Plasma
[Renin] im Plasma
↑
↓
↓
↑↑
Sekundärer
Hypoaldosteronismus
↑
↓
↓
↓
Pseudohypoaldosteronismus
↑
↓
normal/↑
↑
Differenzialdiagnose: Pseudohypoaldosteronismus



Ursache: Aldosteron-Rezeptor-Defekt
angeboren
o Salzverlustsyndrom: (Nieren, Speichel- und Schweissdrüsen, Darm), führt zu
metabolischer Azidose
transitorisch im Rahmen von Nierenerkrankungen (Pyelonephritis)
Therapie des Hypoaldosteronismus
echter Hypoaldosteronismus
Substitution mit Mineralokortikoiden
Pseudohypoaldosteronismus
Elektrolytausgleich, Kaliumrestriktion, Natriumsupplementierung, ev. Hydrochlorthiazid
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Infos zum Kapitel NNR.............................................................................................................. 2
Lernziele, geschätzter Zeitaufwand, Dossiers und MC-Fragen zum Kapitel
Nebennierenrinde (NNR) ................................................................................................... 2
Anatomische Grundlagen ........................................................................................................... 3
Anatomischer Überblick der Nebennierenrinde ................................................................. 3
Topographie ................................................................................................................... 3
Blutversorgung der Nebennierenrinde ........................................................................... 3
Embryologische Entwicklung der Nebennierenrinde ........................................................ 3
Histologie und Hormonsynthese der NNR......................................................................... 4
Physiologische Grundlagen ........................................................................................................ 5
Synthese der NNR-Hormone .................................................................................................. 6
Synthese der NNR-Hormone ............................................................................................. 6
Klassifikation der NNR-Hormone ..................................................................................... 8
Transport der NNR-Hormone ................................................................................................ 9
Transportproteine im Plasma für Kortisol .......................................................................... 9
Transportproteine im Plasma für Mineralokortikoide ........................................................ 9
Transportproteine im Plasma für Androgene ..................................................................... 9
Metabolismus der NNR-Hormone ........................................................................................ 10
Übersicht über den Metabolismus der NNR-Hormone .................................................... 10
Veränderungen des Kortisolmetabolismus und der Kortisolausscheidung ...................... 10
Regulation der NNR-Funktion ............................................................................................. 11
Allgemeine Bemerkungen zu der NNR-Hormonproduktion ........................................... 11
Regulation der Hormonproduktion in der zona fasciculata und zona reticularis ............. 11
Regulation der Hormonproduktion in der zona glomerulosa ........................................... 12
Glukokortikoide .................................................................................................................... 13
Biologische Wirkungen der NNR-Hormone .................................................................... 13
Relative Wirkstärken von Kortikosteroiden (verglichen mit Kortisol) ............................ 13
Biologische Wirkung........................................................................................................ 13
Wirkungen der Glukokortikoide ...................................................................................... 14
Effekte auf den Stoffwechsel ....................................................................................... 14
Effekte auf den Bindegewebe-, Knochen- und Kalzium-Stoffwechsel ....................... 14
Effekte auf Entzündungsmechanismen und Immunsystem ......................................... 14
Effekte auf das kardiovaskuläre und renale System ..................................................... 15
Effekte auf das zentrale Nervenssystem....................................................................... 15
Effekte auf das endokrine System ................................................................................ 15
Weitere Effekte (Haut, Blutbildung) ............................................................................ 15
Mineralokortikoide ............................................................................................................... 16
Die Hauptwirkungen der Mineralokortikoide .................................................................. 16
Androgene ............................................................................................................................ 17
Biologische Effekte der Androgene ................................................................................. 17
Wirkung beim Mann .................................................................................................... 17
Wirkung bei der Frau ................................................................................................... 17
Erkrankungen der NNR ............................................................................................................ 18
Überproduktion von Glukokortikoiden: Cushing-Syndrom ................................................. 19
Erkrankungen mit Überproduktion von Glukokortikoiden: Cushing-Syndrom .............. 19
Ursachen des Cushing-Syndroms..................................................................................... 19
ACTH-abhängig ........................................................................................................... 19
ACTH-unabhängig ....................................................................................................... 21
Pathophysiologische Auswirkungen eines Hyperkortisolismus ...................................... 23
M. Cushing ................................................................................................................... 23
Seite 51 von 53
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Ektope ACTH-Produktion............................................................................................ 24
Iatrogenes Cushing-Syndrom ....................................................................................... 24
NNR-Neoplasien (Adenom, Karzinom) ....................................................................... 24
Ursachen des Cushing-Syndroms................................................................................. 25
Klinik des Cushing-Syndroms ......................................................................................... 26
Diagnostik beim Cushing-Syndrom ................................................................................. 27
Laborbefunde ............................................................................................................... 27
Bildgebende Verfahren ................................................................................................ 27
Therapie des Hyperkortisolismus ..................................................................................... 28
M. Cushing ................................................................................................................... 28
Ektope ACTH-Produktion............................................................................................ 28
NNR-Tumoren ............................................................................................................. 28
Überproduktion von Mineralokortikoiden: Hyperaldosteronismus ..................................... 29
Erkrankungen mit Überproduktion von Mineralokortikoiden: Hyperaldosteronismus ... 29
Allgemeines .................................................................................................................. 29
Ursachen des Hyperaldosteronismus ............................................................................... 29
Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom)....................................................... 29
Sekundärer Hyperaldosteronismus ............................................................................... 30
Pathophysiologische Auswirkung eines Hyperaldosteronismus ...................................... 31
Primärer Hyperaldosteronismus ................................................................................... 31
Sekundärer Hyperaldosteronismus ............................................................................... 31
Klinik des Hyperaldosteronismus .................................................................................... 32
Primärer Hyperaldosteronismus ................................................................................... 32
Sekundärer Hyperaldosteronismus ............................................................................... 32
Diagnostik bei Hyperaldosteronismus ............................................................................. 32
Labor ............................................................................................................................ 32
Bildgebende Verfahren ................................................................................................ 32
Therapie des Hyperaldosteronismus ................................................................................ 33
Überproduktion von Androgenen ......................................................................................... 34
Ursachen von Androgen-Überschuss ............................................................................... 34
Klinik bei Androgen-Überschuss ..................................................................................... 35
Diagnostik bei Hyperandrogenismus ............................................................................... 35
Therapie bei Androgen-Überschuss ................................................................................. 35
Adrenogenitales Syndrom .................................................................................................... 36
Erkrankungen mit NNR-Überfunktion: Adrenogenitales Syndrom................................. 36
Ursachen des adrenogenitalen Syndroms ......................................................................... 36
Pathogenese des adrenogenitalen Syndroms .................................................................... 36
Klinik des adrenogenitalen Syndroms.............................................................................. 37
Diagnostik beim adrenogenitalen Syndrom ..................................................................... 37
Therapie des adrenogenitalen Syndroms.......................................................................... 37
Glukokortikoidmangel: Hypokortisolismus.......................................................................... 38
Erkrankungen mit Glukokortikoidmangel: Hypokortisolismus ....................................... 38
Ursachen von Hypokortisolismus: Primäre NNR-Insuffizienz (M. Addison) ................. 38
Autoimmune Zerstörung der NNR (ca. 75% der Fälle) ............................................... 38
Vaskuläre Ursachen...................................................................................................... 39
Infektionen ................................................................................................................... 40
Malignome ................................................................................................................... 42
Adrenoleukodystrophie ................................................................................................ 43
Familiärer Glukokortikoidmangel ................................................................................ 43
Kortisol-Resistenz (selten) ........................................................................................... 43
Ursachen von Hypokortisolismus: Sekundäre NNR-Insuffizienz ................................... 44
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Nebennierenrinde (NNR) ©2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz
Chronische Glukokortikoidtherapie ............................................................................. 44
Mangelnde ACTH-Sekretion / ACTH-Ausfall ............................................................ 44
Pathophysiologische Auswirkungen des Hypokortisolismus .......................................... 45
Primäre NNR-Insuffizienz ........................................................................................... 45
Sekundäre NNR-Insuffizienz ....................................................................................... 46
Klinik der NNR-Insuffizienz ............................................................................................ 47
Primäre (chronische) NNR-Insuffizienz ...................................................................... 47
Sekundäre NNR-Insuffizienz ....................................................................................... 47
Akute NNR-Insuffizienz (Addisonkrise) ..................................................................... 47
Diagnostik bei NNR-Insuffizienz..................................................................................... 48
Primäre (chronische) NNR-Insuffizienz ...................................................................... 48
Sekundäre NNR-Insuffizienz ....................................................................................... 48
Akute NNR-Insuffizienz (Addison-Krise) ................................................................... 48
Therapie der NNR-Insuffizienz ........................................................................................ 48
Primäre/sekundäre NNR-Insuffizienz .......................................................................... 48
Akute NNR-Insuffizienz .............................................................................................. 48
Aldosteronmangel: Hypoaldosteronismus ........................................................................... 49
Erkrankungen mit Aldosteronmangel: Hypoaldosteronismus ......................................... 49
Ursachen des Hypoaldosteronismus................................................................................. 49
Isolierter Hypoaldosteronismus.................................................................................... 49
Kombiniert mit anderen Störungen .............................................................................. 49
Klinik des Hypoaldosteronismus ..................................................................................... 50
Primärer Hypoaldosteronismus .................................................................................... 50
Sekundärer Hypoaldosteronismus ................................................................................ 50
Diagnostik bei Hypoaldosteronismus............................................................................... 50
Labor: ........................................................................................................................... 50
Differenzialdiagnose: Pseudohypoaldosteronismus ..................................................... 50
Therapie des Hypoaldosteronismus ................................................................................. 50
echter Hypoaldosteronismus ........................................................................................ 50
Pseudohypoaldosteronismus ........................................................................................ 50
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