Zoeliakie, Standard und News

Zoeliakie, Standard und News
Vortrag von Univ.-Prof. Dipl.Ing. Dr. H. VOGELSANG
Univ.Klin. Innere Med. IV
Abt. f. Gastroenterologie/ AKH-Wien
Als Prof. Vogelsang 1991 begann, sich speziell der Zoeliakie zu widmen, sagte man ihm das lohne
sich wissenschaftlich gesehen nicht. Damals hatte man Frequenzen von 1/10 000 später von 1/1000.
Nach einem Screening, wo Menschen untersucht wurden, ob sie Beschwerden hatten oder nicht,
sprechen die neuesten Daten von einer Prävalenz von 1/200, in manchen Ländern sogar von 1/100.
Prevalence of celiac disease based on
clinical or screening data
Geographic area
Prevalence on clinical diagnosis a
Prevalence on screening data
Brazil
Denmark
Finland
Germany
Italy
Netherlands
Norway
Sahara
Slovenia
Sweden
United Kingdom
United States
?
1:10,000
1:1000
1:2300
1:1000
1:4500
1:675
?
?
1:330
1:300
1:10,000
1:400
1:500
1:130
1:500
1:184
1:198
1:250
1:70
1:550
1:100
1:112
1:111
1:3345
1:266
Worldwide (average)
A Classical
gastrointestinal symptoms.
Vor 15 Jahren waren in der AKH von Prof. Vogelsang 30 Patienten mit Zoeliakie bekannt. Es handelte
sich lediglich um klinische Diagnosen, d.h. Patienten die aufgefallen sind durch Symptome.
Inzwischen sind in der Zoeliakieabteilung 752 Patienten registriert: 28% Männer und 72% Frauen.
Das mittlere Diagnosealter beträgt 33 Jahre (0,5 – 84). Pro Woche werden 1 – 2 Biopsien
durchgeführt. Man arbeitet eng mit einem Kinderarzt (OA Dr. Huber) zusammen. Für Erstberatungen
hat man eine Diätassistentin zur Verfügung. Weil hier die häufigsten Fehler passieren, arbeitet man
eng mit einem Pathologen (Prof. Chott) zusammen.
Vor 20 Jahren wurde angenommen, dass Zöeliakie eine reine Kindererkrankung sei. Im Gegensatz
dazu wird heutzutage weniger als 50% im Kindheitsalter (immer seltener im Säuglingsalter - ca. 1.
Lebensjahr – sondern eher symptomärmer bis zum 8 Lj.) und mehr als die Hälfte im Erwachsenenalter
in allen Lebensdekaden, diagnostiziert.
Im Prinzip kann jeder Zoeliakie haben. Auf Grund seines Aussehens kann man einen ZoeliakiePatienten nicht von anderen Menschen unterscheiden, außer er ist schwer erkrankt. 60% aller Patienten
haben keine typischen Symptome, die den Arzt zunächst zur Diagnose führen. Am ehesten leiden die
Patienten unter



Blähungen,
Stuhlveränderungen, nicht unbedingt Durchfall, gelegentlich breiigere Stühle,
Gelegentlich Gewichtsverlust, aber nicht unbedingt, oft auch niedriges Gewicht (sie können
so viel essen wie sie wollen und nehmen nicht zu), oft gab es in der Kindheit schon Phasen wo
es ihnen nicht gut ging.
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Auf Grund der typischen Laborbefunde in normalen Blutanalysen, die gelegentlich zur Kontrolle bei
gesunden Menschen gemacht werden, kann kaum Zoeliakie diagnostiziert werden. Deshalb dauert es
oft jahrelang bis jemand darauf kommt, dass es Zoeliakie sein könnte. Am ersten fällt ein Eisenmangel
verbunden mit einer Anämie, Hämoglobinmangel, sowie eine leichte Erhöhung der Leberwerte AST
oder GPT auf. Vitaminmängel werden primär nicht kontrolliert.
Definition
Das Wesentliche an der Definition der Zoeliakie-Diagnose ist, dass sie eine Zottenatrophie, also eine
Verminderung der Zotten in der Dünndarmschleimhaut (Duodenum) mit einer Verlängerung der
Krypten (Kryptenhyperplasie) bestätigt. Zwischen den Darmzellen tritt eine Vermehrung der
Lymphozyten auf (+ intraepitheliale Lymphozyten >40 IEL/100 Epithelzellen). Unter glutenfreier Diät
sollen diese Patienten dann beschwerdefrei sein. Bei jenen welche vorher keine wesentlichen,
erkennbaren Symptome hatten, ist das schwer kontrollierbar. Heutzutage sind Kontrollbiopsien nur bei
primär asymptomatischer Zoeliakie nötig und die Glutenbelastung in seltenen, unklaren Fällen.
Früher ist man davon ausgegangen, dass im Darm von Zoeliakie-Patienten nichts besonderes zu sehen
sei. Später begann man dann durch Gastroskopien, dem Zwölffingerdarm Gewebeproben zu
entnehmen. Unter der Lupe sieht man eine mosaikartige Veränderung an den Falzen im
Zwölffingerdarm. Dies soll auf jeden Fall dazu führen, dass biopsiert wird. Man sollte überhaupt dazu
propagieren, bei allen Gastroskopien mit ähnlichen Beschwerden wie bei Zoeliakie, Gewebeproben zu
entnehmen. Auf diese Weise könnte man häufiger und früher die Zoeliakie diagnostizieren.
Zottenatrophie gibt es in geringerem Maße auch bei anderen Erkrankungen. Zu bemerken ist
allerdings, dass nur bei der Zoeliakie endomysiale oder Tissue-Transglutaminase Antikörper
auftreten.. Bei all den anderen Erkrankungen sind die negativ. Wichtig ist der Befund des Pathologen
unter dem Mikroskop. Lange existierte kein einheitliches Befundungsschema. Die Befunde lauteten:
 Befund wie bei Zoeliakie
 Zoeliakie nicht ausschließbar
 Vereinbar mit Zoeliakie
Da diese Befunde schwer verwendbar waren, wurde ein einheitliches Befundungsschema erstellt, die
sogenannten Marshkriterien (nach dem britischen Pathologen M.N.Marsh):
Marsh 0-2 : normale bis
leichtveränderte
Schleimhaut mit
vermehrten Lymphozyten
und Kryptenhyperplasie
(dies bedeutet noch keine
Zöliakie)
Marsh 3 umfasst
verschiedene Stadien der
Zottenatrophie, von
partieller bis totaler
Zottenatrophie (also
Zöliakie)
Marsh Stadien
Marsh 0:
0: normale Mukosa
Marsh 1:
1: intraepitheliale
Lymphozyten 
Marsh 2:
2: Kryptenhyperplasie
Marsh 3



3a: partielle Zottenatrohie
3b:subtotale
Zottenatrophie
3c:totale Zottenatrophie
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Klinische Formen der Zöliakie
Es gibt bei der Zöliakie eine mehrfache Eisbergtheorie. Nur ein Teil der Erkrankten ist leicht sichtbar
über der Wasserfläche, d.h. nur ein Teil erkennt man auf Grund ihrer typischen Symptome:
Blähungen, Durchfälle, Gewichtsabnahme (was man Malabsorption nennt). Diese Form nennt man
auch aktive Zöliakie.
Das häufigere Auftreten nennt man stumme Zöliakie d.h. hier sind keine typischen Bauchsymptome
vorhanden (60%).
Eine andere Form ist die sogenannte latente Zöliakie, die gelegentlich vorkommt, wenn jemand als
Kind diagnostiziert wurde, dann die Diät abgesetzt hat und nicht gleich wieder eine Zöliakie mit
Zottenatrophie entwickelt hat. Zu Bedenken ist, dass hier jederzeit wieder eine Zöliakie auftreten
kann, das kann bis zu 13 Jahren dauern.
Dann gibt es noch die potentielle Zöliakie die heutzutage immer häufiger diagnostiziert wird, weil
man gute Antikörper hat. Endomysiale Antikörper können schon positiv sein, bevor eine
Zottenatrophie nachweisbar ist.
Wege zur Zöliakie
Es gibt zwei Wege zur Z. zu kommen. Der einfachste Weg ist, wenn Patienten typische Beschwerden
haben: Durchfälle und Gewichtsabnahme, dann wird man primär darauf drängen eine Biopsie durch
Gastroskopie zu entnehmen. Schwieriger wird es, wenn eher untypische Symptome vorhanden sind,
vielleicht nur Eisenmangel. Nicht jeder mit Eisenmangel will sich sofort gastroskopieren lassen.
Deshalb zuerst immer die endomysialen und die Tissue-Transglutaminase Antikörper im Blut
kontrollieren und wenn diese positiv sind dann wird man zur Diagnose auf jeden Fall die Biopsie
entnehmen. Die endomysialen Antikörper sind abhängig vom Vorhandensein vom Immunglobulin A.
Etwa 10% der Z.-Patienten können kein Immunglobulin A bilden und in diesen Fällen sind die
Antikörper dann fälschlicherweise negativ. Dann muss man sich über andere Antikörper behelfen.
Es gibt sehr gute Antikörper mit deren Hilfe man frühzeitig auf Z. suchen kann.(dazu später)
In Österreich wurden einige Indikationen für ein Zöliakie-Screening aufgestellt:
Screening 1:
 Malabsorption, Durchfälle, Untergewicht
 Eisenmangel (ein sicheres Risiko dass Z. dahintersteckt, wenn Frauen nach der Menopause
noch immer Eisenmangel haben)
 Vitamin- u. Spurenelementmängel
 wenn Osteoporose frühzeitig auftritt
Screening 2 :
 Dermatitis herpetiformis Duhring
 Lymphocytäre Gastritis / lymphocytäre Colitis
 Verwandte von Zöliakiepatienten
 Assoziierte Erkrankungen (Diabetes mellitus, Schilddrüsenerkrankungen, kryptogenetische
Lebererkrankungen, Epilepsie mit intracerebralen Verkalkungen, nonhereditäre Ataxie,
intestinal non-Hodgkin Lymphome)
In diesen Fällen kann man nicht mehr von einem Screening reden, hier ist es Diagnose.
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Wie entsteht Zöliakie eigentlich?
Drei wichtige Voraussetzungen für
die Entstehung der Z.:
Zöliakiegenese
eine genetische Veranlagung
(HLA DQ2 oder DQ8 positiv)
2. Prolamine, Gliadine, Gluten
muss zugeführt werden
3. das Enzym, TissueTransglutaminase, zum
Vorverdauen des Prolamin.
1.
Genetische Disposition
Glutenzufuhr
(z.B. DQ2/DQ8 +)
(z.B. Breinahrung)
Glutensensitivität
Aktivierung der mukosalen T-Lymphozyten
(Granzyme B + intraepithel. Lymphozyten)
Der erste Schritt bei der Z. ist der, dass Gliadin zugeführt wird (d.h. Babys die noch keine
glutenhaltige Nahrung bekommen haben, können keine Z. entwickeln).
1.Gliadin
2.Infection,
Operation,
Schwangerschaft
5. Zottenatrophie
3.Tissue-transglutaminase
6. IgA-TTG
4. DQ2/DQ8-Receptor
Normalerweise ist die Schleimhaut eine Barriere und das Gliadin kann nicht eindringen. Erst durch
eine Infektion, eine Operation oder eine Schwangerschaft wird die Permeabilität (Durchlässigkeit)
erhöht und das Gliadin kann in das Gewebe eindringen und trifft hier auf das Enzym, die TissueTransglutaminase. Nachdem es von der Tissue-Transglutaminase verändert wurde, kann es an die
Immunzellen DQ2 oder DQ8 ankoppeln, denn nur diese haben die speziellen Rezeptoren an der
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Oberfläche. (Diese Vorverdauung muss vorhanden sein, damit das Gliadin weiterverarbeitet werden
kann).
Diese Macrophagen (Immunzellen) alarmieren dann
⇨
die Lymphzellen, die sich vermehren und
⇨
Giftstoffe erzeugen, die schließlich zu einem
⇨
Verschwinden der Zotten führen und
unabhängig davon auch vermehrt Antikörper, wie Tissue-Transglutaminase oder Gliadinantikörper
erzeugen.
Man weiß schon lange, dass Z. ein genetisches Phänomen ist, dass es familiär gehäuft auftritt:





Eineiige Zwillinge
86%
Zweieiige Zwillinge 20%
Geschwister
20 – 60%
Erstgradige Verwandte 10%
Zweitgradige Verwandte nur 1/5 von diesem Risiko.
Je ähnlicher Familienangehörige von der Genetik her sind, desto häufiger sind mehrere von der Z.
betroffen. Ein Familienscreening ist sehr wichtig, obwohl die meisten keine Beschwerden haben und
nicht bereit sind sich Untersuchungen zu unterwerfen, um dann vielleicht eine unangenehme Diät
auferlegt zu bekommen. Primär dosiert man bei Familienscreenings die Antikörper. Man kann auch
das HLA bestimmen, um zu erfahren ob die Familienangehörigen überhaupt jemals eine Z. entwickeln
können. Die Diagnose muss natürlich auch durch Biopsie erfolgen.
HLA class I
Kindliche und
erwachsene
Zöliakie haben
verschiedene
Anlagen
Vogelsang , Dig Dis Sci 2003
Es gibt gewisse Hinweise, dass Patienten, die Z. als Kind oder als Erwachsener entwickeln,
wahrscheinlich verschiedene Anlagen haben. Man hat nachgewiesen, dass Kinder und Erwachsene
verschiedene genetische Phänomene haben. Je jünger Patienten diagnostiziert werden, desto seltener
haben sie HLA DQ8. Wahrscheinlich steckt bei denen die als Kind übersehen wurden auch eine
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verschiedene genetische Veranlagung dahinter. Es gibt Patienten bei denen im Kindesalter nie
irgendetwas von der Symptomatik auf Z. gegeben war.
Ganz sicher ist, dass 96% der Zöliakie-Patienten HLA DQ2 oder DQ8 positiv sind. Bei 87% kann man
den Marker DQ2 an der Oberfläche der Macrophagen im Blut nachweisen. Bei DQ8 sind es 5-8%.
Die Macrophagen haben Oberflächenrezeptoren in die das Gliadin haargenau passt, und nur so kann
die Erkrankung entstehen. Der HLA-Typ ist nur einer der wesentlichen Gene die an der Z. beteiligt
sind.
Im Stadium der Forschung gibt es verschiedene andere Theorien für Gene auf Chromosom 5, 2, 19, 9.
Hier könnten auch in Zukunft gewisse Ansätze für andere Therapien entstehen.
Antikörper
Nirgends in der Medizin gibt es so gute Tests wie bei der Zöliakie: die endomysialen Antikörper und
die Tissuetransglutaminase Antikörper. Beide sind üblicherweise Ig-Antikörper und beide haben eine
Empfindlichkeit und eine Spezifizität von über 95%. Die älteren Anti-Gliadin-Antikörper sind nicht so
gut geeignet, da sie bei ¼ der Patienten falsch sind.
Allerdings nichts in der Medizin ist 100%ig. Je fortgeschrittener die Veränderungen der Schleimhaut,
desto verlässlicher sind die endomysialen Antikörper. Bei frühen Stadien sind die Antikörper sehr
selten positiv. Da man das weiß, ist die Gewebsprobe (Biopsie) den Antikörpern weitaus überlegen.
Ein weiteres Problem ist der IgA-Mangel (Immunglobulin-A). Die endomysialen- sowie die TissueTransglutaminase Antikörper sind alles IgA-Antikörper. Bei 10% der Patienten muss man damit
rechnen, dass sie die IgA-Antikörper nicht haben. Hier verwendet man die IgG- TissueTransglutaminase und es ist bewiesen, dass diese bei IgA-Mangel-Patienten auch eine hohe
Sensitivität und Spezifizität (99%) haben. Die IgG-Antikörper werden bei Nicht-Mangel-Patienten
primär nicht verwendet, da sie hier keine hohe Sensitivität aufweisen.
Die glutenfreie Diät
Ärzte, die nicht genau Bescheid wissen, machen immer wieder den groben Fehler, eine Diät zu
verordnen bevor die Diagnose der Z. gestellt wurde. Die Antikörper sind dann nicht mehr sicher
verwertbar, die Histologie ist verwischt und es sind wieder unangenehme Glutenbelastungen nötig.
Da es sich um eine genetische Veranlagung handelt, muss die Diät lebenslänglich und sehr streng sein.
In der Klinik von Prof. Vogelsang wird nach der Diagnose sofort eine Diätassistentin zu Rate gezogen.
Nur diese hat genügend Zeit und Kenntnisse um sich dem Patienten zu widmen. Die meisten Ärzte
wissen über die Diät viel zu wenig, um eine ausreichende glutenfreie Beratung zur Verfügung zu
stellen. Es ist wichtig Mitglied einer Patientenselbsthilfegruppe zu sein, wo man regelmäßig die
neuesten Informationen bekommt
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Vergleich von EMA und TTG-Ak bei
Glutenbelastung
Normalisierung unter
glutenfreier Diät
N
o
r
m
a
l
i
s
i
e
r
u
n
g
Es ist wichtig zu wissen, dass Antikörper von der Glutenzufuhr abhängen. 3-6 Monate nach Beginn
der glutenfreien Diät haben sich die Antikörper üblicherweise normalisiert. Das ist auch ein Zeichen,
dass die Diät gut befolgt ist.
Der Permeabilitätstest
Permeabilität heißt Durchlässigkeit. Die Schleimhaut wird durchlässig für Gliadin, wenn sie durch
Infektion mit Bakterien geschwächt ist.
In Wien testet man mit einem 3fachen Zuckertest. In diesen Zuckerlösungen ist
- Saccharose
-
Lactulose
-
Mannitol
Diese Lösung wird auf nüchternen Magen getrunken und während 5 Stunden wird der Harn
gesammelt. Saccharose im Harn ist ein Hinweis auf eine Magenstörung, wie es häufig auch bei Z. der
Fall ist. Sind Lactulose oder Mannitol erhöht, dann weist das auf eine Störung im Dünndarm hin.
Ähnlich wie die Antikörper sinkt die Permeabilität für Lactulose und Mannitol kontinuierlich unter
Diät. In Wien verwendet man diese Analyse um zu messen wie schnell die Darmschleimhaut wieder in
Ordnung kommt.
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Erhö
Erhöhte Permeabilitä
Permeabilität bei Zöliakie unter Diä
Diät
100
Laktulose/
Laktulose/Mannitol
92
91
86
90
80
70
74
70
65
68
% abnormal
60
56
54
51
49
52
50
41
40
50
46
42
38
41
L/M
S
EMA
TTGA
IEL
32
28
26
30
20
18
10
0
0
3
6
12
12+
Monate glutenfrei
Kontrolle
Man weiß aus Biopsiestudien aus Holland, dass nach 2 Jahren erst bei 60% der Erwachsenen die
Schleimhaut vollkommen normal ist. Bei Kindern sind es etwa 90%. Da es auch bei strenger Diät
länger dauert bis sich die Schleimhaut wieder normalisiert hat, sollte erst nach 2 Jahren ein
Kontrollbiopsie gemacht werden.
Bei den Kontrollen nach 3, 6 und 12 Monaten, später in jährlichen Abständen fragt man den Patienten
ob er noch Blähungen resp. Durchfälle hat, ob er problemlos mit der Diät zurecht kommt. Man
kontrolliert die endomysialen sowie die Tissue-Transglutaminase-Antikörper. Man kontrolliert
natürlich auch gegebenenfalls ob sich die Eisen- und Leberwerte normalisiert haben. Schließlich wird
mit dem Permeabilitätstest geprüft ob sich die Schleimhaut unter der Diät gebessert hat
Warum ist es wichtig, dass man sich kontrollieren lässt?
Bei einer Patientin ist im Kleinkindesalter Z. festgestellt worden. Sie ist beraten aber nicht kontrolliert
worden. Sie ist nur 1,57 m groß geworden, obwohl ihre Eltern wesentlich größer sind. Sie hat auch
Veränderungen am Zahnschmelz entwickelt. Das ist ein typisches Zeichen, dass während der Kindheit
die Diät nicht richtig eingehalten wurde. Im Adoleszenzalter sieht man, dass die genetischmögliche
Größe nicht erreicht wurde. Diätfehler sind meist kein schlechter Wille, sondern Unwissen.
Untersuchung über die Striktheit der glutenfreien Diät
-
¾ der Patienten halten die Diät sehr streng ein
-
15% machen gelegentlich einen Fehler
-
10% halten sich überhaupt nicht oder nur gering an die Diät
Diese Untersuchung hat ergeben, dass
-
Frauen die Diät besser einhalten als Männer
-
die Schulausbildung eine wesentliche Rolle spielt
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-
Jüngere die Diät besser befolgen als Ältere (Ältere sind oft verzagt und fragen sich warum sie
sich das in ihrem Alter noch antun müssen)
-
Patienten, welche regelmäßig kontrolliert werden, sich besser an die Diät halten, da sie das
nötige Feedback erhalten, wenn etwas nicht in Ordnung ist.
-
die Sicherheit des Arztes oder Betreuers eine große Rolle spielt , ob die Diät streng befolgt
wird oder nicht (wenn der Arzt eine gewisse Freiheit bei der Diät zulässt, schaltet der Patient
natürlich sofort um)
-
die primäre Diätberatung ausschlaggebend ist
-
Patienten, welche Mitglied einer Patientenselbsthilfegruppe sind, die Diät besser befolgen
Die schädlichen Eiweiße im Getreide
Die schädlichen Eiweiße, Prolamine genannt, Gliadin beim Weizen, Secalin beim Roggen, Hordein
bei der Gerste stellen etwa 10-15% des Proteingehalts dieser Getreide dar. Jedoch nicht alles an diesen
Eiweißen ist schädlich. Nur einige Aminosäuren, die in einer gewissen Reihenfolge vorkommen
(Glutamin-Glutamin-Glutamin-Proline) sind eine schädliche Sequenz, die sich an die DQ2 positiven
Macrophagen ankoppeln können. Wenn es möglich wäre einen genmodifizierten Weizen ohne diese
Aminosäurensequenzen zu züchten, wäre dieses Getreide für Z.patienten verträglich. Dies dürfte
allerdings nicht so einfach sein, da es mehrere dieser Sequenzen gibt.
Wie viel g Gluten sind erlaubt?
Eine Normaldiät bei einem Österreicher enthält 15-20 g an Gluten pro Tag.
Gliadingehalt und Darmtoxizitä
Darmtoxizität
Je 10 CDCD-Patienten mit 100, 500, 1000mg
Gliadin/d
Gliadin/d oral fü
für 4 Wochen belastet
Klinischer Rü
ü
ckfall
bei 0, 33%, 50%
R
Pathologische Laborwerte/histologische
Verä
Veränderungen bei 0, 33 %, 87%
IEL(intraepitheliale
IEL(intraepitheliale Lymphozyten)Lymphozyten)-Erhö
Erhöhung
auch bei 100 % mit 100mg/d
Catassi,1993
Eine italienische Studie zeigt, dass schon bei 100
mg Gluten/Tag Veränderungen der Schleimhaut
sichtbar sind. Diese sind natürlich stärker je mehr
Gluten man zuführt. Die Lymphozytenvermehrung
tritt schon bei 100 mg Gliadin nach 4 Wochen auf.
Kleine Mengen haben also schon große Wirkungen
und rufen bei wiederholten Diätfehlern langfristige
Schäden hervor.
Man sollte sich jedoch nicht verrückt machen, dass
Kleinigkeiten untergemischt sind. Aus Erfahrung
kann Prof. Vogelsang behaupten, dass Patienten die
bewusst Gluten meiden, keine Probleme haben.
Wie ist Hafer verträglich?
Beim Hafer heißt das Prolamin: Avenin. 4 Becher Weizenmehl haben etwa 4 g = 4000 mg an Gluten.
Hafer hat nur etwa 1,7 g = 1700 mg von den Prolaminen. Die Struktur der Eiweiße vom Hafer ist
relativ weit entfernt von denen des Weizens. Deshalb vertragen die meisten Z.-Patienten reinen Hafer.
In einer schwedischen Studie wurden 19 Patienten getestet und haben 12 Wochen lang täglich
50 g reinen Hafer gegessen. Nur einer entwickelte eine schwere Schädigung der Schleimhaut und auch
eine D.H.D. Wichtig ist es aber zu reinem Hafer zu kommen, was nicht so einfach ist. Reiner Hafer
ist im Allgemeinen für Zöliakiepatienten nicht schädlich, bei einzelnen Patienten besteht jedoch eine
erhöhte Empfindlichkeit für Hafer, weshalb eine haferhaltige Diät genauer Kontrollen bedarf.
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Zum Verlauf
Z. ist eine der positivsten Veranlagungen die man haben kann. 90% der Patienten sind kurz nach der
glutenfreien Diät beschwerdefrei. Bei älteren Menschen dauert es etwas länger.
Die Diät sollte streng eingehalten werden, denn bei Nichtbeachtung oder bei Diätfehlern, kann es zu
folgenden Komplikationen kommen:
-
Frauen entwickeln häufiger Fehlgeburten
-
Es kommt häufiger zu Auto-Immun-Erkrankungen (man weiß noch nicht ob sie durch die Diät
unterbindbar sind)
-
Es kommt häufiger zu Knochenbrüchen (vor der Diät oder wenn diese nicht eingehalten
wurde)
-
Lymphdrüsenkrebs im Dünndarm (3fach erhöht wenn man die Diät nicht einhält)
Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf
refraktä
refraktäre Zöliakie
DefinitionDefinition- Refractory celiac disease
RCD – severe villous atrophy mimicking celiac
disease but refractory to glutenfree diet

SerumSerum-Antikö
Antikörper (endomysial,
endomysial, TissueTissuetransglutaminase)
transglutaminase)
Duodenalbiopsie
No overt signs of lymphoma



Marsh? IEL?
Immunohistochemie (CD3+CD8(CD3+CD8-?)
TCR
?)
TCR Gene Rearrangement (monoklonal
(monoklonal?)
DQ2/DQ8 ?
Enteroskopie (Jejunitis)
Jejunitis)
FDGFDG-PETPET-Scan (fokal
(fokal intestinaler SUV>6 )Lymphom?
Lymphom?
Bei weniger als 2% kommt es zu der schweren Erkrankungsform, der refraktären Sprue.
Therapy of RCD
Strict glutenfree diet (?!)
Prednisolon 1mg/kg/d
Azathioprine 2 mg/kg/d
Cyclosporine
ILIL-10 ?
Infliximab ?
Es gibt viele assoziierte Erkrankungen:
- Dermatitis Herpetiformis Duhring
-
Schilddrüsenerkrankungen (Ober- und Unterfunktion)
-
Diabetes Mellitus
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-
Collagenosen (Gelenkerkrankungen)
-
Haarausfall
-
Lebererkrankungen (Zirrhosen, die nicht Alkohol zugeordnet werden können)
-
Ataxie
-
Epilepsie
-
Colitis ulcerosa
Nach 5jähriger Diät besteht praktisch kein Lymphomrisiko mehr. Am häufigsten treten Lymphkrebse
im Dünndarm auf, wenn die Diagnose nach dem 50. Lebensjahr gestellt wurde.
EATCL‘
EATCL‘s und PET
EATCL‘
EATCL‘s may be diagnosed by FDGFDG-PET and
calculation of SUV (>6)
No signicant hot spots in the gut of celiac
patients (only diffuse accumulation with low
SUV)
Bei Verdacht eines Lymphoms ist das sogen.
Pet-Scan die beste Untersuchung, weil man
hier mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit
Veränderungen erkennen kann.
Hoffmann ,Gut 2003
News
Es gibt viele Ideen, wie man die Behandlung von Zöliakie vereinfachen könnte.
Permeabilität und Zöliakiegenese
Das Erste wäre die Permeabilität zu verändern, die Barriere im Dünndarm zu stabilisieren.
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Zukunftsvision für Diabetiker und Zöliakiepatienten: Ein Eiweiß das die Permeabilität stabilisiert.
Dieses Eiweiß wirkt einem anderen Eiweiß dem Zonulin (welches die Permeabilität erhöht) entgegen.
Es geht darum die Schleimhautdurchlässigkeit im Darm zu stabilisieren, so dass Antigene nicht in den
Darm eindringen und hier die T-Zellen zu einer Schleimhautatrophie anregen können.
Im Tierversuch, gab man Ratten den Hemmer FZ 101, den Gegenspieler von Zonulin, und konnte so
die Zuckerkrankheit verhindern.
Für Z. ist jedoch noch nicht nachgewiesen, dass gewisse Mechanismen wirksam werden und zur
Verhinderung der Erkrankung führen. Man weiß nämlich nicht sicher, ob die Permeabilität das
primäre Problem bei der Z. ist, ob nicht andere Dinge sich abspielen, die die Permeabilität überhaupt
nicht benötigen.
Wenn man mit solchen Medikamenten behandeln will, müsste man lebenslänglich, kontinuierlich
Medikamente einnehmen.
Bei jeder kleinen Infektion, bei jeder kleinen Möglichkeit, dass die Schleimhautbarriere geschädigt
wird, und das könnte schon durch andere Medikamente sein, könnte Gliadin eindringen.
Es bestehen große Zweifel ob dieses Prinzip wirksam werden wird.
Eine zweite Idee war das Gliadin zu zerlegen. Das Gliadin ist relativ resistent. Es kann im
menschlichen Darm durch die Enzyme, durch die vorhandenen Verdauungsfermente üblicherweise
nicht gut aufgetrennt werden. Es gibt jedoch Bakterien, die Enzyme haben
Gliadin und Bakterielle Zerlegung
(PEP)
Breakdown and detoxification of
3333-mer gliadin peptide with PEP.
(A) RPLCRPLC-UV215 traces of the 3333mer gliadin peptide incubated in
vitro with PEP
(B) RPLCRPLC-UV215 traces of in vivo
digested 3333-mer gliadin peptide
(25 µM) with and without PEP
(25 mU/ml) in the rat small intestine
(residence time = 20 min).
(C) Stimulation of T cell clone
(specific for QPFPQPELPY) by 3333mer gliadin peptide after PEP and
BBM (dipeptidyl
(dipeptidyl peptidase activity )
treatment for different durations,
durations,
followed by tTGase treatment.
treatment.
Shan , Science 2002
Das Präparat PEP hat dieses Enzym. Wenn man Gliadin mit diesem PEP zusammenbringt, wird ein
Großteil des Gliadin zerlegt und man sieht, dass die Teile die bei dieser Zerlegung entstanden sind
keine Antwort mehr bei den Lymphzellen auslösen, was offensichtlich die wesentliche Antwort bei
der Z. ist.
Man hat ein Konzept entwickelt Gluten durch verschiedene Enzyme zu zerlegen.
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12
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Enzymatische Entgiftung von
Gluten
Zu den Enzymen, die im
menschlichen
Darm
vorhanden sind (Pepsin,
Trypsin,
Elastase,
Peptidase) gibt man das
bakterielle Enzym PEP und
die Wunschvorstellung ist
ein entgiftetes Gluten zu
erhalten
Enzymatische Ent
Marti, J Pharm Exp Ther 2004
Wenn man dieses vorverdaute Gluten in Zusammenhang mit Lymphzellen bringt, sollten diese
weniger reagieren.
Die Idee des Enzympräparates ist natürlich faszinierend. Ein Enzym, das ähnlich wie bei den DQ2 das
genau auf das Gliadin passt, das das Gliadin in seine Fangarme aufnehmen kann, sich speziell auf das
Gluten stürzt und es zerlegen kann.
Es gibt praktisch kein Enzym in der Natur, das einen 100% Abbau von einer Substanz macht. Kleine
Mengen von Gliadin sind immer noch schädlich für den Betroffenen. Es ist sehr unwahrscheinlich,
dass mit so einer Enzymgabe alles Gliadin beseitigt wird. Es könnte ausreichen im Darm des
Z.Patienten einen Schaden anzurichten.
Es gibt noch eine bessere Idee, wie man Z. behandeln könnte:
In Italien, wo die Forschung bezüglich Z. sehr gefördert wird, befasst man sich mit einer
Toleranzerzeugung gegen Gliadin. Gliadin ist im weitesten Maße allergienverwandt.
Wie bei einer Nahrungsmittelallergie möchte man eine Desensibilisierung vornehmen. Man steigert
die Mengen des Allergens immer mehr und macht den Patienten tolerant dagegen.
Bei Tierversuchen hat man Mäusen Gliadin in die Nasenschleimhaut gegeben. Man hat festgestellt,
dass die Stimulation, die Aktivität von Lymphzellen bei den desensibilisierten geringer war als bei
denen die nicht diese Behandlung hatten. Man hat die Lymphozyten etwas weniger aktiv werden
lassen, aber man hat doch nachweisen können, dass eine beträchtliche Immunstimulation da war. Bei
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komplementären, alternativen Therapien kann man dieses Phänomen auch oft bemerken. Man bemerkt
weniger Reaktionen der Lymphozyten aber eine Zottenatrophie ist weiter vorhanden. Diese Tatsache
bringt uns nicht wirklich weiter. Wir brauchen eine gesamte Heilung, einen gesamten Wegfall der
Aktivierung der Lymphzellen. Prof. Vogelsang glaubt, dass diese Desensibilisierung zwar weniger
Beschwerden bringen könnte, aber keine Heilung ohne gleichzeitige glutenfreie Diät.
Schlussfolgerung
Mit einer Häufigkeitsrate von 1/100 zählt Z. zu den häufigsten gastro-enterologischen Erkrankungen,
häufiger als alle entzündlichen Darmerkrankungen. Die niedergelassenen Ärzte wissen meistens nicht,
dass häufig keine typischen Bauchschmerzen und keine Durchfälle vorhanden sind.
Man kann heute gut nach Antikörpern suchen, aber die Diagnose sollte auf jeden Fall durch eine
Biopsie bestätigt werden, denn es handelt sich hier um eine lebenslängliche Diagnose und die sollte
nicht nur von einem Laborwert abhängen.
Ein einziges Problem gibt es mit den Antikörpern, wenn ein Immunglobulin-A-Mangel besteht.
Die Therapie bedeutet eine strikte lebenslange Diät, die sehr schnell besonders bei jüngeren Patienten
eine Besserung bringt.
Bei schlechter Diätcompliance oder später Diagnose ist das Risiko von Komplikationen und
assoziierten Erkrankungen deutlich erhöht.
Die neuen Therapieentwicklungen die im Forschungsbereich erst existieren sind bei Weitem noch
nicht anwendungsbereit und es gibt beträchtliche Zweifel allgemein ob das wirklich eine
entscheidende Möglichkeit für Z.Patienten bringen wird.
Prof. Vogelsang findet dass wir glücklich sein können, dass wir mit dieser Veranlagung konfrontiert
sind und nicht mit einer der vielen anderen Möglichkeiten. Wir haben wirklich die Möglichkeit ganz
gesund zu werden, weil wir uns mit einer Diät gesund essen können.
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