Muster-Gutachten - Medizinische Hochschule Hannover
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Hinweise zum Antrag auf Genehmigung zur Anwendung von Röntgenstrahlung am Menschen in der medizinischen Forschung nach § 28a RöV I. Erläuterungen zum Genehmigungsverfahren Am 1. Juli 2002 ist die neue Röntgenverordnung (RöV) in Kraft getreten. Sie bringt eine Reihe von Änderungen mit sich, die insbesondere auch die Anwendung von Röntgenstrahlung am Menschen in der medizinischen Forschung betreffen (§§ 28a bis 28h RöV). Ein wichtiger Punkt ist dabei die Neufassung des Genehmigungsverfahrens. Seit dem 01.07.2002 werden die Genehmigungen vom Bundesamt für Strahlenschutz (BfS) erteilt und nicht mehr von den Genehmigungsbehörden der Länder auf der Grundlage eines vom BfS erstellten Gutachtens. Voraussetzung für eine vom BfS zu erteilende Genehmigung ist, dass ein Antrag auf Genehmigung zur Anwendung von Röntgenstrahlung am Menschen in der medizinischen Forschung nach § 28a RöV beim BfS gestellt wird. Dabei sind zwei Fälle zu unterscheiden: • Bei monozentrischen Studien erfolgt die Antragstellung durch den Strahlenschutzverantwortlichen des jeweiligen Zentrums. Die vom BfS erteilte Genehmigung bezieht sich dann auf ihn als Genehmigungsinhaber. • Bei Multi-Center-Studien kann die Antragstellung auch durch den Studienleiter erfolgen, wobei in diesen Fällen die Strahlenschutzverantwortlichen der einzelnen Studienzentren bei der Antragstellung mitwirken müssen. Das BfS kann dann dem Leiter der Studie eine sogenannte „gebündelte“ Genehmigung erteilen. Hierbei werden die für die einzelnen Studienzentren erforderlichen Genehmigungen in einem Bescheid zusammengefasst. Die Pflichten des Genehmigungsinhabers, d.h. des Studienleiters, treffen in gleichem Maße auf die Strahlenschutzverantwortlichen der beteiligten Studienzentren zu, die ebenfalls eine Ausfertigung des Bescheides erhalten. Der Antrag besteht aus drei Teilen (s. Punkt IV.): • Formblatt 1, in dem die medizinisch-wissenschaftlichen Voraussetzungen zusammengefasst sind, • Formblatt 2, in dem die personellen und sachlichen Voraussetzungen zusammengefasst sind und • Formblatt 3 mit der tabellarischen Zusammenstellung aller beteiligten Studienzentren im Geltungsbereich der RöV. Das Formblatt 3 ist nur bei MultiCenter-Studien notwendig. Die Struktur der Formblätter 1 und 2 zielt darauf ab, eine zügige und unkomplizierte Bearbeitung des Antrags durch das BfS zu gewährleisten. Der Antragssteller ist aufgefordert, dieses Bestreben zu unterstützen, indem er die Formblätter gewissenhaft ausfüllt und - wie unter Punkt IV. dargelegt - an den entsprechend markierten Stellen ausführliche und nachvollziehbare Darlegungen einfügt. II. Abgrenzung von Heilkunde und medizinischer Forschung Nach § 28a RöV bedarf derjenige einer Genehmigung, der zum Zwecke der medizinischen Forschung Röntgenstrahlung am Menschen anwendet. Der Begriff der medizinischen Forschung ist in § 2 Nr. 8 RöV definiert. Danach müssen zwei Voraussetzungen erfüllt sein, damit eine medizinische Forschung (s. Punkt V.) vorliegt: • Die Anwendung von Röntgenstrahlung dient der Fortentwicklung der Heilkunde oder der medizinischen Wissenschaft und • dient nicht in erster Linie der Untersuchung oder Behandlung des einzelnen Patienten. Bei der Anwendung von Röntgenstrahlung am Menschen zum Zweck der medizinischen Forschung werden zwei Fälle unterschieden: (1) Anwendung im Rahmen der klinischen Forschung Die klinische Forschung ist charakterisiert durch die wissenschaftliche Erprobung von Mitteln oder Methoden am Menschen, die von anerkannten und standardisierten Mitteln oder Methoden abweichen. Die klinische Forschung wird an Patienten durchgeführt, da nur bei diesen, d.h. bei Vorliegen einer bestimmten Krankheit, die diagnostische oder therapeutische Wirksamkeit geprüft werden kann. Die Abgrenzung zwischen Heilkunde (s. Punkt V.) und der gemäß § 28a RöV genehmigungsbedürftigen Anwendung von Röntgenstrahlung im Rahmen der klinischen Forschung kann im Einzelfall Schwierigkeiten bereiten. Ein wichtiges Kriterium ist dabei die Frage, ob die Anwendung von Röntgenstrahlung nach Art und Umfang dem entspricht, was im Rahmen der Heilkunde bei Patienten mit der für das Forschungsvorhaben relevanten Erkrankung typischer Weise durchgeführt wird. In dies nicht der Fall, so ist die Anwendung von Röntgenstrahlung gemäß § 28a RöV genehmigungsbedürftig. Ein Beispiel, bei dem die Art der Anwendung über die Heilkunde hinausgeht, ist die klinische Evaluation einer neuartigen, noch nicht in der Heilkunde etablierten Röntgenanwendung. Ein Beispiel, bei dem der Umfang der Anwendung über die Heilkunde hinausgeht, ist eine Therapiestudie, bei der die Wirkung des zu untersuchenden therapeutischen Ansatzes mittels engmaschiger Röntgenkontrollen evaluiert werden soll, wobei der Umfang, d.h. die Häufigkeit, der Röntgenkontrollen über das in der Heilkunde übliche Maß hinausgeht. Für die Frage der Genehmigungsbedürftigkeit von Röntgenuntersuchungen im Rahmen von Therapiestudien ist weiterhin wichtig, ob der therapeutische Ansatz im Vergleich zu einer Placebo-Gruppe evaluiert wird. Da die Röntgenuntersuchungen innerhalb der Placebo-Gruppe an nicht-therapierten Probanden erfolgen, liegt - in der Regel - eine genehmigungsbedürftige Anwendung gemäß § 28a RöV vor. Wenn die verantwortlichen Ärzte der Zentren, die im Geltungsbereich der RöV an einer klinischen Studie teilnehmen wollen, z.B. aufgrund von Leitlinien von Fachgesellschaften davon überzeugt sind, dass die im Rahmen der Studie vorgesehenen Röntgenuntersuchungen nach Art und Umfang der Heilkunde entsprechen, dann ist kein Antrag gemäß § 28a RöV beim BfS zu stellen. In 2 diesem Fall übernehmen sie dann auch die rechtliche Verantwortung. Darüber hinaus dürfen diese Röntgenuntersuchungen nur dann durchgeführt werden, wenn zuvor individuell für jeden einzelnen Patienten die rechtfertigende Indikation gemäß § 23 Abs. 1 RöV gestellt wurde. Im Rahmen der Qualitätssicherung durch die ärztlichen und zahnärztlichen Stellen gemäß § 17a Abs. 4 RöV wird auch die Feststellung der rechtfertigenden Indikation in regelmäßigen Abständen überprüft. (2) Anwendung im Rahmen der nichtklinischen, biomedizinischen Forschung Bei der nichtklinischen, biomedizinischen Forschung erfolgt die Anwendung von Röntgenstrahlung aus rein wissenschaftlicher Fragestellung. Sie dient dem Fortschritt der Heilkunde und medizinischen Wissenschaft im Allgemeinen und ist deshalb praktisch immer genehmigungspflichtig nach § 28a RöV. Dies gilt um so mehr, wenn die Anwendung von Röntgenstrahlung in Bezug auf die geplante Studie an nicht einschlägig kranken oder an gesunden Probanden erfolgt. Grundsätzlich sind gemäß § 28a RöV genehmigungsbedürftig • an Patienten die Anwendungen von Röntgenstrahlung, die nach Art und / oder Umfang über das hinausgehen, was typischerweise im Rahmen der Heilkunde bei diesen Patienten durchgeführt wird, und • an - in Bezug auf die geplante Studie - nicht einschlägig kranken oder gesunden Personen alle Anwendungen von Röntgenstrahlung. III. Deckungsvorsorge Eine Genehmigungsvoraussetzung des § 28b RöV ist der Nachweis der Deckungsvorsorge: „Eine Genehmigung nach § 28a Abs. 1 darf nur erteilt werden, wenn ... die erforderliche Vorsorge für die Erfüllung gesetzlicher Schadensersatzverpflichtungen getroffen ist, ...“ (§ 28b Abs. 1 Nr. 5 RöV). Art, Umfang und Höhe der Vorsorge für die Erfüllung gesetzlicher Schadensersatzverpflichtungen bestimmen sich grundsätzlich nach den Vorschriften des Atomgesetzes und der Atomrechtlichen Deckungsvorsorgeverordnung. Damit sollen die Risiken von Forschungsvorhaben und damit verbundene etwaige Ansprüche von Probanden abgedeckt werden. Eine zusätzliche finanzielle Absicherung der Probanden und damit auch der Genehmigungsinhaber ist kürzlich durch neue Regelungen in mehreren atomrechtlichen Verordnungen (z.B. StrlSchV, RöV und AtDeckV) eingeführt worden. Zu den üblichen Probandenversicherungen, die nach Arzneimittelgesetz oder Medizinproduktegesetz abgeschlossen werden, sollte eine Absicherung hinzutreten, die den weitergehenden atomrechtlichen Anforderungen entspricht. Diese neu geschaffenen Regelungen hätten von der Versicherungswirtschaft durch zusätzliche Versicherungsverträge oder eine Erweiterung vorhandener Versicherungen umgesetzt werden müssen. Hierzu erklärte sich die Versicherungswirtschaft aber nicht vollumfänglich bereit. Für die Absicherung der strahlenbedingten Risiken stellen die Versicherer jetzt eine Strahlenhaftpflichtversicherung zur Verfügung. Diese deckt die atomrechtlichen Anforderungen - mit Ausnahme der 30-jährigen Verjährung - ab. Sie ist 3 • • als Zusatz-Strahlenhaftpflichtversicherung abzuschließen, um die vorhandene Probandenversicherung nach AMG oder MPG zu ergänzen, oder als „reine“ Strahlenhaftpflichtversicherung abzuschließen, wenn eine Versicherungspflicht nach AMG oder MPG nicht besteht. Die (Zusatz-)Strahlenhaftpflichtversicherung gewährt Versicherungsschutz für einen Zeitraum von maximal 10 Jahren nach Beendigung der klinischen Prüfung. Demgegenüber schreibt das Atomgesetz eine 30-jährige Verjährung fest, so dass bei einem Schadenseintritt nach Ablauf der versicherungsrechtlichen Leistungspflicht, aber vor Eintritt der atomrechtlichen Verjährung, das betroffene Studienzentrum selbst für seine Haftung (nach § 26 Atomgesetz) einstehen muss. Vor diesem Hintergrund wird die in § 4 Abs. 5 AtDeckV vorgesehene Ausnahmeregelung weiterhin generell angewandt. Die Probanden, die sich freiwillig an einem Forschungsvorhaben beteiligen, behalten ihre Schadensersatzansprüche und müssen diese dann gegenüber dem Haftenden geltend machen. Die Genehmigungsinhaber werden in einem zu erteilenden Genehmigungsbescheid verpflichtet, die Probanden hierüber zu informieren. Hierzu versieht das BfS die Genehmigungsbescheide regelmäßig mit folgender Auflage: „In die mündliche Aufklärung und in die schriftlichen Aufklärungsblätter für die Probanden ist der Hinweis aufzunehmen, dass die (Zusatz-) Strahlenhaftpflichtversicherung kürzere als die atomrechtlichen Anspruchsfristen vorsieht und dass mögliche, über diese Versicherung hinausgehende Schadensersatzansprüche für Schäden am Körper oder der Gesundheit, die ursächlich auf die Studienteilnahme zurückzuführen sind, gegenüber dem jeweiligen Studienzentrum geltend gemacht werden können. Die Einverständniserklärung der Probanden muss sich ausdrücklich auch auf diese Information erstrecken.“ Hinsichtlich der Höhe der Deckungsvorsorge muss die Deckungssumme so bemessen sein, dass - auf der Grundlage einer Risikoabschätzung, die durch das BfS durchgeführt wird - für den Fall des Todes oder der dauernden Erwerbsunfähigkeit einer jeden Person, an der Röntgenstrahlung angewendet wird, mindestens 500.000 € zur Verfügung stehen. Für die Einrichtungen, die gem. § 13 Abs. 4 Atomgesetz von der Pflicht zur Deckungsvorsorge befreit sind (der Bund und die Länder), gelten die vorgenannten Anforderungen nicht, wobei die Pflicht zum Abschluss einer Probandenversicherung nach AMG bzw. MPG von der Befreiung zur atomrechtlichen Deckungsvorsorge nicht tangiert wird. Inwieweit Universitäten bzw. Universitätsklinika unter diese Regelungen fallen, hängt von den jeweiligen landesrechtlichen Vorschriften ab. Hierzu müssen die zuständigen Landesministerien bestätigen, dass die an Studien beteiligten Universitätsangehörigen Landesbedienstete sind, deren dienstliche Haftung nach dem Selbstversicherungsgrundsatz der Länder abgedeckt ist. Des Weiteren kann als Deckungsvorsorgenachweis auch eine sonstige finanzielle Sicherheit im Sinne des § 3 AtDeckV herangezogen werden. Hierzu ist nachzuweisen, dass für die betroffene Einrichtung eine unbeschränkte Gewährträgerhaftung des Bundes oder eines Landes besteht. Gegebenenfalls kann auch durch eine Garantieerklärung das Land oder der Bund die jeweilige 4 Forschungseinrichtung von der Schadensersatzpflicht bis zu einem Höchstbetrag (ggf. auch nur zur Abdeckung der über die Versicherungsleistung hinausgehenden Ansprüche) frei gestellt werden. Dazu ist es jedoch erforderlich, dass der jeweilige Antragsteller im Verfahren einen solchen (ggf. ergänzenden) Deckungsvorsorgenachweis vorlegt. Anmerkung: Die Befreiung von der atomrechtlichen Deckungsvorsorge oder die Deckungsvorsorge durch eine sonstige finanzielle Sicherheit ist grundsätzlich nur bei monozentrischen Studien möglich. IV. Verfahren der Antragstellung: Um die Antragstellung zu erleichtern, werden die Formblätter 1, 2 und - für MultiCenter-Studien - zusätzlich Formblatt 3 benutzt, die vollständig ausgefüllt an das BfS zu senden sind. Sie bilden die Grundlage für die Prüfungen und ggf. zu erteilende Genehmigungen. Formblatt 1: Medizinisch-wissenschaftliche Voraussetzungen Dieses Formblatt ist für jedes Forschungsvorhaben auszufüllen. An mehreren Stellen des Formblattes müssen ausführliche und nachvollziehbare Darlegungen eingefügt werden, die es dem BfS ermöglichen, nachzuprüfen, ob die Genehmigungsvoraussetzungen des § 28b Abs. 1 RöV erfüllt sind. Diese Stellen sind durch den Hinweis „bitte in den laufenden Text einfügen“ markiert. An diesen Stellen reicht es nicht aus, dass auf entsprechende Passagen in anderen Unterlagen, z.B. dem Antrag für die Ethikkommission oder dem Studienprotokoll einer Pharmafirma verwiesen wird. Bei Multi-Center-Studien ist es ausreichend, wenn das Formblatt 1 einmalig von der Studienleitung (nicht von jedem beteiligten Zentrum) ausgefüllt wird. Es dient dann als Grundlage für die medizinisch-wissenschaftliche Beurteilung der gesamten Studie. Formblatt 2: Personelle und sachliche Voraussetzungen sowie Antrag auf Genehmigung einer monozentrischen Studie bzw. Antrag auf Teilnahme an einer Multi-Center-Studie Bei monozentrischen Studien muss Formblatt 2 von dem Strahlenschutzverantwortlichen ausgefüllt und unterschrieben werden, der für die Anwendung der Röntgenstrahlung zuständig ist. Der Strahlenschutzverantwortliche (s. Punkt V.) ist der Inhaber der Genehmigung nach § 3 RöV oder Anzeigende nach § 4 RöV. Bei Multi-Center-Studien muss das Formblatt 2 von allen Strahlenschutzverantwortlichen der jeweils teilnehmenden Einrichtungen gesondert ausgefüllt werden, die für die Anwendung von Röntgenstrahlung zuständig sind. Die Strahlenschutzverantwortlichen beantragen damit die Teilnahme an der MultiCenter-Studie. Im Übrigen treffen sie die gleichen Rechte und Pflichten aus dem Genehmigungsbescheid wie den Leiter der Multi-Center-Studie als Genehmigungsinhaber. Formblatt 3: Tabellarische Zusammenstellung aller beteiligten Studienzentren im Geltungsbereich der RöV sowie Antrag auf Genehmigung einer Multi-Center-Studie 5 Formblatt 3 muss nur bei Multi-Center-Studien eingereicht werden und ist dann zugleich Antrag nach § 28b Abs. 3 RöV. V. Begriffsbestimmungen: 1. Heilkunde und Zahnheilkunde: §§ 23 bis 28 RöV Der Heilkunde liegt ein konkreter diagnostischer oder therapeutischer Zweck nämlich die Heilung, Erkennung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit, eines Leidens oder eines Körperschadens bei einem individuellen Patienten - zugrunde. Es kommen als Standard anerkannte Mittel und/oder Methoden zur Anwendung. Der Heilversuch dient ebenfalls primär der Heilung, Erkennung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder eines Leidens bei einem individuellen Patienten. Im Gegensatz zur Heilkunde werden jedoch - mangels anderer erfolgversprechender Mittel und/oder Methoden - noch nicht voll erprobte Mittel und/oder Methoden mit dem konkreten Ziel einer individuellen Heilmaßnahme angewendet. Durch diesen auf den individuellen Patienten gerichteten Zweck unterscheidet sich der Heilversuch von einer wissenschaftlichen Studie. Beide Anwendungsfälle unterliegen daher nicht der Genehmigungspflicht nach § 28a RöV, auch wenn eine retrospektive wissenschaftliche Auswertung der gewonnen Untersuchungs- oder Behandlungsergebnisse erfolgt. Es gelten die §§ 23 bis 28 RöV. Jede Anwendung von Röntgenstrahlung in der Heilkunde einschließlich Heilversuch - bedarf somit insbesondere der rechtfertigenden Indikation im Einzelfall. 2. Medizinische Forschung: §§ 28a bis 28g RöV Die medizinische Forschung wird in § 2 Nr. 8 RöV definiert als Anwendung von Röntgenstrahlung am Menschen, soweit sie der Fortentwicklung der Heilkunde oder der medizinischen Wissenschaft und nicht in erster Linie der Untersuchung oder Behandlung des einzelnen Patienten dient. 3. Probanden Probanden im Sinne der §§ 28a bis 28g RöV sind Freiwillige, an denen unter Berücksichtigung gesetzlicher Bestimmungen zu wissenschaftlichen Zwecken Röntgenstrahlung angewendet wird. Probanden können Patienten oder in bezug auf die geplante Studie nicht einschlägig kranke oder gesunde Personen sein. Klinische Forschung im Rahmen der Strahlentherapie darf an Patienten nur erfolgen, wenn sie gleichzeitig deren Behandlung dient. 4. Strahlenschutzverantwortlicher: § 13 Abs. 1 RöV Strahlenschutzverantwortlicher ist, wer einer Genehmigung nach § 3 RöV bedarf oder eine Anzeige nach § 4 RöV zu erstatten hat. Der Inhaber einer solchen Genehmigung oder der zur Anzeige Verpflichtete ist entweder eine natürliche Person bei einem Einzelbetrieb (z.B. niedergelassener Arzt) oder es sind bei Personengesellschaften mehrere natürliche Personen, denen die Geschäftsführungsbefugnis obliegt (z.B. bei Gesellschaften des bürgerlichen Rechts, Gemeinschaftspraxen, Partnerschaftsgesellschaften), oder es ist eine juristische Person des Privatrechts (z.B. Aktiengesellschaft) oder des öffentlichen Rechts (z.B. Bund, Land, Anstalt, Stiftung). In den Fällen der juristischen Person werden die Aufgaben des Strahlenschutzverantwortlichen durch eine vertretungsberechtigte (natürliche) Person wahrgenommen. Dies ist z.B. der 6 Geschäftsführer, der Vorstand oder der Ärztliche Direktor eines Klinikums. Der Strahlenschutzverantwortliche kann die Erfüllung seiner gesetzlichen Aufgaben auch einem Bevollmächtigten übertragen. Dieser sogenannte Strahlenschutzbevollmächtigte übt sodann die Funktion des Strahlenschutzverantwortlichen aus. 7
