Vortrag Prof Reichle beim BPS in Magdeburg
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1 Kombinierte anti-inflammatorische/ angiostatische/ immunmodulatorische Therapie beim hormon-refraktären Prostatakarzinom A. Reichle, Universität Regensburg Abteilung Hämatologie und Onkologie Magdeburg, Mai 2008 (fast) wörtlicher Mitschrieb des Vortrages von Wolfhard D. Frost Kurz-Erläuterungen verwendeter medizinischer Fachausdrücke Vortrag Herr Prof Reichle beim BPS in Magdeburg Einführende Worte von Günter Feick, Vorsitzender BPS, und Dieter Bokemeier, Mitglied der SHG Prostatakrebs in Magdeburg sowie Teilnehmer der Studie von Prof. Reichle. Kombinierte anti-inflammatorische/ angiostatische/immunmodulatorische Therapie beim hormonrefraktären Prostatakarzinom Einführend erklärte Prof. Reichle, dass man, bevor ein Therapieprotokoll noch nicht zu Ende geführt ist, nicht mit definitiven Ergebnissen aufwarten kann. Denn es gibt auch Patienten, die nicht oder nur wenig davon profitieren, wie das immer ist bei solchen Studien. Aber es gibt auch Lichtblicke, dass einzelne Patienten sehr gut davon profitieren können. Prof. Reichle stellt nicht nur die Therapie vor, die von Regensburg aus entwickelt wurde, sondern spricht auch allgemein über die Situation der 1 Antiinflammatorisch = antientzündlich angiostatisch = gefäßbildende Antiangiostatisch = Unterdrücken der Gefäßbildung Immunmodulatorisch= Systembeeinflussend Hormonrefraktär = hormonunempfindlich 2 Therapien bei hormonrefraktärem Prostatakrebs. „Wir haben es beim hormonrefraktärem Prostatakarzinom nicht nur mit der Tatsache zu tun, dass die Antiandrogene nicht mehr wirken, sondern biologisch hat sich bis dahin im Tumor, in der Tumorzelle, sehr viel getan.“ Folie 2 Zytogenetische Veränderungen während der Entstehung eines Prostatakarzinoms Zuerst gibt es nur eine Chromosonenabweichung später immer mehr. Man muß sich vorstellen, dass das bei jedem Tumor das Grundübel ist, dass erworbene Veränderungen im Erbgut entstehen und dass die – da spricht man von genetischer Instabilität – mit zunehmendem Fortschreiten des Tumors zunehmen können. Das heißt, wir haben es letztlich mit einer komplexen Situation zu tun im hormonrefraktären Stadium. „Das ist für uns wie eine Art black-box“. Als Therapeuten wissen wir im Grunde genommen nicht, welche Aberration vorliegt. Es ist extrem aufwendig, bei soliden Tumoren eine solche Aberrationen nachzuweisen. Und deshalb auch die Idee, diese Zelle von der Stromaseite her zu hemmen. Folie 3-Therapeutische Ziele beim androgen-unabhängigen Prostatakarzinom Zerstörung der Tumorzelle Inhibition der Tumorzellfunktion Modulation von Homöostase Mechanismen Modulation des Tumorstromas Zytogenetische Veränderungen = Im Lichtmikroskop darstellbare Veränderungen an Chromosonen während der Teilungsphase einer Zelle Chromosonen = Bestandteile des Zellkerns, enthalten genetische Informationen Genetische Instabilität=Genetische Fehlfunktion Black box=schwarze Kiste mit unbekanntem Inhalt Aberration = Abweichung Stroma = Bindegewebe Inhibition =Hemmung Modulation = Beeinflussung Homöostasen = Beeinflussen von Regelkreisen (z.B. Hormome) im Körper oder Organen Streben nach Einhalten eines Gleichgewichts zum Erhalt eines Organs/Organismus Zunächst haben wir hier die klassischen Therapieprinzipien. Sie zielen letztlich auf die Zerstörung der Tumorzellen, d.h. man will sozusagen das Übel an der Wurzel packen. Die anderen Möglichkeiten kommen erst so langsam ins Blickfeld. Es war jahrzehntelange mühsame Arbeit von amerikanischen Forschern ins Blickfeld zu bringen, dass der Tumor eine Infrastruktur braucht, um wachsen zu können; genauso wie eine Stadt Strassen braucht. Der Tumor braucht Gefäße um wachsen zu können. Tumorstroma = Und dass ein Behandlungsprinzip die Hemmung diese Gefäße sein kann. Tumorstützgewebe Das hat in der Zwischenzeit Eingang gefunden in die internistische Stromagerichtet = auf Onkologie: Das Prinzip der Hemmung der Gefäßbildung. Und diese stromagerichtete Therapie kann man Element um Element ausweiten. Folie 4 Übersicht: Therapeutische Ansätze beim androgenunabhängigen Prostatakarzinom (11:28) Chemotherapie 2 das Stütz-/Bindegewebe ausgerichtet Radionuclid-Therapie = Arzneimittel, deren radioaktive Strahlung für die Therapie genutzt wird 3 (Strahlentherapie) (Radionuclid-Therapie) (Bisphosphonate) Die Chemotherapie ist das zentrale Element im hormonrefraktärem Stadium. Folie 5 Hormonrefraktäres Prostatakarzinom: ASCO 2004 (11:40) Studien SWOG 9916 und Tax 327 Estramustine, Mitoxantrone und Docetaxel Es ist relativ deprimierend, Daten zeigen zu müssen, die auf 2004 zurückgehen. Das ist nach wie vor so. Das Doxetaxel ist nach wie vor unsere Standardtherapie. Diese Therapie bedeutet sowohl für den Arzt wie den Patienten einen Bruch, weil im zunächst hormonsensiblen Stadium, es mit relativ einfachen Mitteln ging, den Tumor zu kontrollieren. Jetzt kommt die klassische Chemotherapie und das Problem, dass man auf ärztlicher Seite eine Therapie applizieren muß, wo man vertraut sein muß im Umgang, denn solche Therapien haben entsprechende Nebenwirkungen. Folie 6 Nebenwirkungen Grad 3 und 4 (HRPC) (12:48) (Docetaxel plus Estramustin vs Mitoxantron/Prednison vs Docetaxel/Prednisone Wenn man die großen Studien zusammenfasst, und fragt, welche Nebenwirkungen werden da publiziert, kann man erkennen, dass sich die Nebenwirkungsraten allein schon zwischen den einzelnen Studien enorm unterscheiden. Beispie: Neutropenisches Fieber in der einen Studie 7 Prozent in einer anderen 30 Prozent. Damit wird auch deutlich, dass die Beobachtung oder supportive Therapie bei diesen Studien sehr unterschiedlich gewesen sein muß. Möglicherweise haben die einen die Nebenwirkungen stärker wahrgenommen und die anderen die Nebenwirkungen besser therapiert. Das spiegelt die Meinung auf urologischer onkologisch/internistischer Seite wieder über das Taxotere und auch auf Patientenseite, wie stehen Nutzen und Nebenwirkungen in Relation. Prof. Reichle: Aus meiner Sicht keine ideale Lösung in einer Situation, wo man palliativ therapiert. (14:33) Folie 7 Chemotherapie beim androgen unabhängigen Prostatakarzinom (14:35) 3 ASCO = Amerikanische Gesellschaft für Onkologie Prednison Estramustin, Mitoxantron, Docetaxel = Arzneimittel bei Chemotherapie Applizieren = verabreichen HRPC= hochaggressives Prostatakarzinom High-risk…. Nebenwirkungen Grad 3 und Grad 4 = schwere Nebenwirkungensreaktion auf ein Medikament vs. = versus = gegenüber Neutropenisches Fieber=Verminderung der Anzahl von weißen Blutkörperchen (Leukozyten) Supportive Therapie= Unterstützende Therapie Palliativ therapieren = Lindernde Therapie 4 Zusammenfassend heißt das: Wir haben es mit einem wenig chemoempfindlichen Tumor zu tun. Wenngleich bei anderen Tumoren auch weitere Medikamente eingesetzt werden, die auch hier im Einzelfall wirken können, ist es hier keine breite Lösung „aufzusatteln“. Die Monotherapie ist nach wie vor der Standard. Monotherapie = Therapie mit nur einem Medikament Wir sollten beim hormonrefraktären Prostatakarzinom nicht immer weiter mit dem Kopf gegen die Wand rennen, wir kommen mit den derzeit zur Verfügung stehenden Chemotherapien so nicht weiter. Wir müssen nach anderen Lösungsmöglichkeiten suchen. Folie 8 Therapeutische Ansätze beim androgen-unabhängigen Prostatakarzinom (15:43) (Chemotherapie) Strahlentherapie (Radionuclid-Therapie) (Bisphosphonate) Von der Strahlentherapie wird bei Knochenmetastasen viel Gebrauch gemacht. Folie 9 Funktionelles Ergebnis 1 Monat nach Radiotherapie bezogen auf verschiedene Tumortypen Auf dieser Folie mit einer Zusammenfassung mehrerer Studien möchte ich Ihnen zeigen, was Strahlentherapie nützen kann. Nur in 50 Prozent der Fälle zeigt sich eine Verbesserung ähnlich wie das Ergebnis des PSA-Abfalls unter Taxotere. Das bedeutet weder Verbesserung noch Verschlechterung. Prof. Reichle: „Das ist auch nicht des Rätsels Lösung. M.E. wird im Durchschnitt viel zu viel bestrahlt. Mit der Bestrahlung nimmt die Knochenmarksreserve ab. Und diese Patienten können wir dann relativ schlecht therapieren“ 4 Knochenmarksreserve = Wenn die Anzahl Leukozyten und 5 Man muß die Entscheidung zu bestrahlen gut überlegen, den es ist ein osteplastischer Tumor, ein knochenaufbauender Tumor und ein Tumor, der i.d.R. stabil ist; ganz im Gegensatz zum Mammakarzinom. Strahlentherapie ist eine Therapie, die kritisch zu sehen ist, die aber auch sehr segensreich sein kann, weil Schmerzen aus palliativer Sicht unter Umständen verschwinden können. Folie 10 Therapeutische Ansätze beim androgen-unabhängigen Prostatakarzinom (17:52) (Chemotherapie) (Strahlentherapie) Radionuklid-Therapie (Bisphosphonate) Mit der Radionuklid-Therapie versuchen wir radioaktive Substanzen vor allem in das Knochenmark zu bringen, um dort die Tumorzellen zu zerstören. Folie 11 Effektivität der Radionuklidtherapie (18:15) Es ist in der Regel eine knochenmark-toxische Therapie und ist in meinen Augen – ein Nuklearmediziner würde mir da widersprechen eine Therapie, die in letzter Linie durchgeführt werden sollte, weil zu dem Zeitpunkt die Knochenmarkreserven auf einem Minimum sind, d.h. die Blutbildung ist stark eingeschränkt. Effektivität der Radionuklidtherapie Bei der auf der Folie gezeigten Ergebnissen ist erkennbar, die Zeit bis 5 Thrombozyten ausreichend ist Osteoplastischer Tumor = knochenaufbauender Tumor palliativer Sicht = schmerzlindernde Sicht Radionuclid-Therapie = Arzneimittel, deren radioaktive Strahlung für die Therapie genutzt wird Radioaktive Substanzen = ß-Strahler wie Samarium-153, Rhenium-186, Rhenium-188, Strontium-89-Chlorid Knochenmark toxische Therapie = Therapie kann dem Knochenmark Schaden zufügen, weil giftig 6 zum Ansprechen ist relativ kurz (time to response), d.h. die Schmerzlinderung erfolgt relativ rasch. Aber die Dauer des Ansprechens (duration of response) ist auch relativ kurz. Time to response = Zeit, bis eine Therapie anspricht Es gibt hinsichtlich der gezeigten Optionen handfeste Abwägungen die seitens des Patienten und seitens der Ärzte vorzunehmen sind. Man muß diese Optionen im Ganzen sehen und nicht sequenziert, erst das eine dann das andere. Duration of response = Dauer des Ansprechens auf eine Therapie Folie 12 Radionuklidtherapie plus Chemotherapie Logothetis CJ, 2008 (19:56) Sequenziert = in einer bestimmten Reihenfolge Es gibt eine neu Studie mit Doxorubicin und einem Radionuklid, (Anmerkung Strontium 89). Bei den Überlebensraten ist erkennbar, dass die Kurve mit den Überlebensraten von Patienten mit der Kombination von Doxorubicin plus Radionuklid wesentlich über der mit nur Doxorubicin liegt. Hierzu muß man sagen, dass es relativ ungünstig ist, nicht gegen den allgemeinen Standard zu testen, also nicht gegen Taxotere. Man sieht offensichtlich, dass die Radionuklidtherapie zusammen mit der Chemotherapie einen besseren Erfolg bringen kann, aber auch erhebliche Knochenmarktoxizität, weil beide Medikamente relativ toxisch sind. Prof. Reichle: „Ich denke, auch das ist keine richtige Lösung! Ich würde dafür plädieren, dass man eine sequenzielle Therapie macht in der palliativen Situation.“ Folie 13 Therapeutische Ansätze beim androgen-unabhängigen Prostatakarzinom (21:11) (Chemotherapie) (Strahlentherapie) (Radionuclid-Therapie) Bisphosphonate Die Bisphosphonate sind eine wichtige Therapieoption bei Skelettmetastasierungen. Folie 14 Bisphosphonate beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom Zusammenfassung großer Studien - 1950 Patienten in 10 Studien (21:26) Die Bisphosphonate werden überbewertet beim hormonrefraktären Prostatakarzinom. Prof. Reichle: „Es gibt genau eine große Studie, die zeigt, dass Zoledronat Patienten einen Vorteil bringt, was die Skelettereignisse angeht gegenüber einer Placebogruppe. Das ist im Grunde sehr wenig. Da gibt es beim Mammakarzinom wesentlich mehr Daten über die Bisphosphonate. Und wenn Sie schauen, wie bei diesen Studien die Rate der skelettalen Ereignisse abgesenkt wird, dann wird 6 Doxorubicin = Arzneimittel bei Chemotherapie Strontium 89 = radioaktive Substanz Taxotere = Arzneimittel bei Chemotherapie Knochenmarktoxizität = knochenmarkschädigen d; giftig hinsichtlich des Knochenmarks Toxisch = giftig Sequentielle Therapie = in mehreren aufeinanderfolgenden Zeiträumen/Schritten Skelettmetastasen = bösartige Absiedelungen eines Tumors in den Knochen Bisphosphonate = das sind Salze der Phosphorsäure. Durch Bisphosphonate kann die Entstehung und Ausbreitung von Knochenmetastasen verringert werden. Zoledronat = Bisphosphonat = z.B. Zometa Placebogruppe = Patientengruppe, die in 7 Ihnen klar, dass das gar nicht so doll ist, 43 Prozent zu 37,5 Prozent. Das ist gerade mal signifikant!“ Auch das muß man sich immer wieder vor Augen halten vor dem Hintergrund, dass die Bisphosphonate Nebenwirkungen haben können. einer Studie ein „Scheinmedikament“ zu Vergleichszwecken erhält. Signifikannt = erkennbar deutlich Folie 15 ‚Zielgerichtete‘ Therapien beim hormon-refraktären Prostatakarzinom (2) (22:49) Diese Folie zeigt einen kleinen Aus- und Überblick, was weltweit aktuell an noch nicht abgeschlossenen Studien läuft. ‚Zielgerichtete‘ Therapien beim hormon-refraktären Prostatakarzinom (2) (Moon Ch, 2008) Bevacizumab = ein Wirkstoff, der die Blutgefäßneubildung hemmt (z.B. Avastin) Angiogeneseinhibitor Angiogenesehemmer = Ein Hemmer der Gefäßneubildung Docetaxel, Prednison = Arzneimittel bei Chemotherapie Randomisiert = zufällig ausgewählt Tyrosinkinaseinhibitor = Hier sehen Sie , dass z.B. das Bevacizumab, DER Angiogeneseinhibitor überhaupt, vermehrt eingesetzt wird beim hormonrefraktärem Prostatakarzinom in Zusammenhang mit Docetaxel und Prednison als Standardtherapie. Diese Studie läuft randomisiert, das heißt in einem Arm der Studie ist das Bevacizumab im anderen Arm nicht. Wir werden im nächsten Jahr wissen, welchen Beitrag dieser Angiogenesehemmer leistet in der Therapie des hormonrefraktären Prostatakarzinoms. Wir haben Tyrosinekinaseinhibitoren jetzt auch zunehmend in den Studien, z.B. das Sorafenib. Es gibt auch Imatinibdaten. Es sind in der Regel kleine Moleküle Es gibt auch Vaccinierungsstudien. Wo man über immunstimulierende Prozesse eine Immunattacke gegen die Tumorzellen richten will. Das 7 neuartiger Medikamentenwirkstoff; wirken direkt am Tumor; Imatinib, Sorafenib = sind Tyrosinkinasenhemmer z.B. Glivec z.B. Nexavar Vaccinierung = Tumor-Impfung Immunstimulierende Prozesse = Aktivierung des Immunsystems zur Förderung der Immunabwehr. 8 Interessante von der Rationale her ist, das dieses sozusagen alt ist (Anmerkung: Das ist nichts Neues, das ist die bisherige Therapiezielrichtung!), man attackiert sozusagen „auch nur“ die Tumorzelle, d.h. die Tumorzelle ist das Zielmolekül. Des weiteren zeige ich Ihnen hier Therapien, wo bestimmte Moleküle auf der Transskriptionsbasis gehemmt werden können. Man produziert Antisense gegen kleine RNA-Bestandteile, um Genfunktionen ausschalten zu können. Prof. Reichle: „Ich denke, das muß probiert werden, aber es ist sicher sehr schwierig, weil die Bcl-2 Antisensemoleküle relativ stark knochenmarktoxisch sind. Wir brauchen dieses Protein vor allem in der regenerierenden Blutbildung. Die Frage ist immer: Kann man diese Moleküle/Antikörper in Monotherapien einsetzen wie z.B. Zytostatika? Ich wage das zu bezweifeln. Es hat sich in der Summe gezeigt, dass diese Medikamente in der Regel wenig Monoaktivität haben, eher in der Kombination. Nur da sind wir noch nicht sehr weit gekommen. Es stellt sich die Frage wie kann man diese Medikamente technisch geschickt plazieren, ihnen eine Wirkbasis geben? Immunattacke = das Immunsystem attackiert gamnz gezielt den Tumor Rationale= vernunftmäßige Argumentation Transskription= Übertragung der Erbinformationen/geneti schen Informationen auf körpereigene Proteine (Eiweiße) Antisense = Zur Bekämpfung von Krebs wird ein Molekül in eine RNA eingeschleußt und blockiert dort die Umsetzung kranheitsverursachender Proteine RNA-Bestandteile= Arbeitskopie der DNA, um genetische Informationen aus dem Zellkern zum Produktionsort der Proteine zu bringen Bcl-2 Antisensmoleküle= Ein Protein, dass beim programmierten Zelltod eine wichtige Rolle spielt Knochenmarktoxisch = wirkt giftig auf das Knochenmark Folie 16 Therapeutische Ziele beim Androgen-unabhängigen Prostatakarzinom: Paradigmenwechsel (27:08) (Zerstörung der Tumorzelle) Inhibition der Tumorzellfunktion Modulation von Homöostase Mechanismen Modulation des Tumorstromas regenerierende Blutbildung = betrifft die blutbildenden Zellen im Knochenmark Monotherapie = Therapie mit einem Wirkstoff Zytostatika = Sammelbegriff für Arzneien bei Chemotherapie Das eigentliche Thema ist jedoch, wie kann man die Funktion der Tumorzelle stören? Eigentlich ist es eine sehr einfache Vorstellung, wenn man bedenkt, der Tumor muß doch eine Infrastruktur haben, nicht nur die Gefäße. Es sind noch viele andere Stromazellen drin, die für das Stromazellen = Stütz-/ Wachsen wesentlich mitverantwortlich sind. Wir wissen heute anhand Bindegewebezellen 8 9 vieler Daten, dass wichtige Prognoseparameter auch in Stromazellen zu finden sind, dass man da genauso suchen kann. Diese Stroma, diese vermeintlich normalen Zellen, sind auch stark verändert. In der Regel noch nicht genetisch, aber in ihrer Funktion stark verändert. Wenn man nun in diesen Zellen einen Funktionswandel einleiten könnte, dann kann man auch das Tumorwachstum bremsen. Diese Zellen im Stroma können sozusagen „switchen“, wie man einen Schalter umlegt, können pro-angiogenetisch wirken, d.h. das Gefäßwachstum stimulieren. Sie können aber auch anti-angiogenetisch wirken, Man kann sich auch vorstellen, dass es dazwischen viele Facetten gibt, d.h. der therapeutische Angriffspunkt ist sicherlich nicht nur die Tumorzelle, sondern auch die Stromafunktion Folie 17 Modulation von Krankheitsbildern: Modulation von dysbalancierten and dichotom polarisierten Zellsystemen.(29:01) Anschaulich gesprochen kann man einen Tumor auch in sehr vielen Krankheitsbildern zerlegt darstellen. Sie wissen, dass mit fortgeschrittener Tumorerkrankung Entzündungsparameter sehr stark überhand nehmen (Tumorassoziierte Inflammation), ein wesentliches Problem, welches dann zur Tumorkachexie oder zum Fatiguesyndrom führt. Es gibt beim Prostatakarzinom die Thromboseneigung (Gerinnungsstörungen). Metastasenbildung ist der Ausdruck der Angiogenese, denn ohne die Angiogenese könnte ja die Tumorzelle in einem Organ gar nicht wachsen. Es gibt sehr viele metabolische Syndrome. (So ganz nebenbei der Warburgeffekt. Die Tumorzelle kann nur sehr wenig Energie produzieren aus der angebotenen Glukose, dem angebotenen Zucker. 4,5 Energieeinheiten kann die Tumorzelle produzieren und 36 eine normale Zelle. D.h. die Tumorzelle ist gar kein so großer metabolischer Künstler.) Wir haben auf der einen Seite akute und chronische Krankheiten, einen akuten Prozess einer Tumorerkrankung oder einen chronischen Verlauf. Es stellt sich die Frage: Kann man den Tumor von akut nach chronisch switchen? Dahinter steckt der Gedanke der Chronifizierung einer Tumorerkrankung. Wir finden Autoimmunphänomäne und wir finden Organdefekte, wenn man den Tumor als Organentwicklung betrachtet. Tumore können innen nekrotisch zerfallen sein, keine lebenden Zellen enthalten. Prognoseparameter = Messzahlen auf die Zukunft gerichtet Switchen = umschalten Pro-angiogenetisch= Gefäßwachstum fördernd Anti-angiogenetisch =Gefäßswachstum verhindernd Modulation von Krankheitsbildern = Beeinflussung von Krankheitsbildern Dysbalanciert = gestörte Dichotom = zweiwertig Polarisiert = ausgerichtet Tumorassoziierte Inflammation = vom Tumor ausgehende Entzündung Tumorkachexie = tumorbedingte Mangelernährung/ Abmagerung Fatiguesyndrom = Krankheitszeichen für tumorbedingte erhebliche Erschöpfung Metabolische Syndrome = mehrere Risikofaktoren einer Stoffwechselstörung kommen zusammen Warburgeffekt = Vergären von Zucker in Tumorzellen Chronifizierung = Über-gang von der vorübergehenden zur 9 10 dauerhaften Krankheit Autoimmunphänomäne Unsere Frage war: Können wir solche einzelnen tumorassoziierten Krankheitbilder therapieren und schauen, was dann der Tumor macht. Können wir damit z.B. den Allgemeinzustand, den Entwicklungsstatus verbessern, können wir Krankheitsbilder chronifizieren? Folie 18 Tumorneoangiogenese: Pro-angiogener ‚Switch‘ während der Tumor ‚Dormancy‘ (32:17) Ab ungefähr einer Millionen Zellen setzt die Gefäßbildung ein, bzw. muß Gefäßbildung da sein, damit die Zellen, das Zellknäul, suffizient (hinreichend) mit Nährstoffen und mit Sauerstoff versorgt werden kann. Die Angiogenese ist ein essentieller Bestandteil. Das ist jetzt exemplarisch herausgehoben, aber es sind wesentlich mehr andere zelluläre Mechanismen, die hier Hand in Hand gehen müssen, damit es zu einem Tumorwachstum kommen kann. Folie 19 Stromagerichtete Therapien sind etabliert: Antiangiogenetische Therapie (33:01) Auswahl =Beobachtungen, die auf eine fehlerhafte Selbsterkennung des Immunsystems zurückgehen Nekrotisch = abgestorben tumorassoziierte Krankheitsbilder= tumorbedingte Krankheitsbilder Tumorneoangiogenese = Der Anschluß des Tumors an das körpereigene Gefäßsystem Tumor-dormancy= wörtlich:Tumorruhe meint aber Gleichgewichtszustand zwischen Tumorwachstum und Immunabwehr Suffizient = ausreichend Essentiell = lebensnotwendig Gleichzeitige Beeinflussung/ Wirkung auf verschiedene Zellsysteme Hier haben wir etablierte Substanzen, dazu gehört das Bevazicumab, der Antikörper gegen ein Zytokin, welches die Angiogenese fördert. Wir haben die Tyrosinkinasen und wir haben die metronome Chemotherapie. Antikörper = werden vom Immunsystem gebildet um fremde Körper im System zu zerstören (man nennt sie auch Immunglobuline) Zytokin = Die Immunabwehr geht von Zellen oder vom Körper aus. Zytokine sorgen als Botenstoffe dafür, dass genügend zelluläre Abwehrstoffe gebildet werden. Tyrosinkinasen = 10 11 Folie 20 Nieder-dosierte kontinuierliche (metronome) Chemotherapie: Angiostatische und immunregulative Aktivität (33:23) Die metronome Chemotherapie schaut nun so aus, dass wir Tag für Tag ganz wenig Zytostatikum geben. Man muß sich vorstellen, dass das keine zytotoxische Therapie mehr ist. Ein nicht vortherapierter Patient reagiert auf diese Therapie mit der Blutbildung überhaupt nicht. Wir haben Patienten, wo wir diese Therapie viele Jahre durchgeführt haben. zentrale Schalter an den Zellmembranen, die andere Proteine aktivieren oder ausschalten können Metronome Chemotherapie = Über einen längeren Zeitraum niedrigdosierte Chemotherapie wirkt auch antiangiogenetisch und mit geringeren Nebenwirkungen Erholung/Rückbildung des blutbildenden Sytems und des Magen-/Darmtraktes Konventionelle hochdodosierte Chemotherapie Toxizität üblicherweise hoch Metronomische Chemotherapie Toxizität üblicherweise gering Erholung der Tumorzellen und der Endothelzellen Keine verlängerte medikamentenfreie Periode>>> daraus ergibt sich ein antiangiogenetischer Effekt >>> Hemmung des Tumorwachstums Verordnete Medikamentendosis Zytotoxische Therapie = i.d.R. konventionelle Chemotherapie Folie 21 Nieder-dosierte kontinuierliche (metronome) Chemotherapie: Wirkmechanismen (33:58) 11 12 Gleichzeitige Beeinflussung Ein Glykoprotein Überschießende entgegengesetzte Reaktion Verringerung der vom Tumor ausgelösten NICHT-Reaktion des Immunsystems Immunsystem-unterdrückende Was für eine Wirkung hat die kontinuierliche metronome Chemotherapie? Sie reguliert sozusagen den Gegenspieler zu dem TGF (Anmerkung: Transforming-Growth-Factor??), das, was das Bevazicumab abfängt???, hoch. Das ist ein anderer Wirkmechansmus. Aber der wirkt auch ganz stark immunregulativ, und zwar so, dass die regulatorischen T-Zellen abgefangen werden und so die Immunität gegenüber dem Tumor gefördert wird. Folie 22 Metronome Chemotherapie als Kombinationstherapie (34:38) Zur metronomen Therapie gibt es eine Studie aus 2003, wo Cyclophposphamid metronome (Endoxan???) eingesetzt wurde. Der PSA-Response lag bei über 50 Prozent der Fälle. Folie 23 Angeborene Immunität durch Angiogenese gesteuert: Inflammation und Angiogenese (35:04) Prof. Reichle: Das bunte Bild soll zeigen, wie Angiogenese und Inflammation sozusagen Hand ind Hand gehen. Man muß sich vorstellen: Wenn man eine Wunde hat, entsteht eine Entzündung und nur über die Entzündung, sprossen Gefäße in die Verletzung ein. Auf dieser 12 TGF= Transforming Growth Factor, Wachstumsfaktor, wichtig zur Differenzierung von Zellen und Gewebe Immunregulativ = Sicherstellen, dass Krankheitserreger auch wirklich effektiv bekämft werden regulatorische TZellen= gehören zu den weißen Blutkörperchen u. Abwehrsystem des Körpers; regulatorische T-Zellen stoppen alle Tzellen, die körpereigene Zellen angreifen metronom = kontinuierlich PSA-Response = PSA-Reaktion (Response = Antwort) Angeborene Immunität von Geburt an vorhandene lebensnotwendige Abwehrreaktion und Fähigkeit zur fühzeitigen Erkennung 13 Grundlage setzt die Wundheilung ein. von Krankheitserregern Man kann sich auch vorstellen, dass ein Tumor eine perpetuierende Entzündung ist, ohne dass irgendwo ein Riegel eingebaut ist, dass die Entzündung zum Stillstand kommt. Inflammation = Entzündung Folie 24 Stromaansprechen während der Karzinogenese (36:00) Bei der Betrachtung des Prostatakarzinoms im histologischen Bild, wird augenscheinlich deutlich, dass sich, wenn man die unten stehenden Bilder von links nach rechts betrachtet, weniger der Tumor sondern mehr das Stroma ändert. Die Begleitzellen (Anmerkung: das Stroma), die sich laut Prof. Reichle „…sozusagen konspirativ zur Tumorzelle verhalten“, unterstützen das Tumorwachstum. Angiogenese = Bildung neuer Gefäßstrukturen Perpetuierende Entzündung =andauernde, anhaltende, dauerhafte Entzündung Histologisches Bild= Ein Bild von der Gewebezusammensetzung Stroma = Binde-/Stützgewebe Konspirativ = verschworen unterstützend Folie 25 Prostatakarzinom: COX-2 Expression während der malignen Progression (36:45) Prof. Reichle: „Wir wissen von unserem Regensburger Pathologen, dass mit zunehmenden Gleasonscore die Entzündung zunimmt.“ Das ist das Enzym, was wir mit nichtsteroidalen Antiphlogistika hemmen , in unserer Studie ist es das Medikament Arcoxia. Mit zunehmender Malignität nimmt die Expression zu und mit zunehmender Anzahl von Mitosen im Tumor auch die Expression, also auch die Entzündung. Ein schönes Beispiel, um zu zeigen, dass Entzündung bei Progress eine Rolle spielt. Folie 26 Wirkmechanismen von PPAR-alpha/gamma Agonisten (37:33) Als therapeutischen Bestandteil haben wir die PPAR-alpha/gamma Antagonisten dabei. Das sind bildlich gesehen Rezeptoren an der Kernmembrane, die den gleichen Stellenwert haben wie der allgemein mehr bekannte Androgenrezeptor. Das sind überlebensnotwendige 13 COX-2 Expression= Ausschüttung von einem Entzündungsenzym, ausgeklöst durch COX-2 Medikamente Maligne Progression= Voranschreiten bösartiger Vorgänge Enzym = Eiweißmolekül Nichtsteroidale Antiphlogistika= entzündungshemmend e Medikamente ohne Kortison Malignität = Bösartigkeit (einer Krankheit) Expression = Ausprägung 14 Rezeptoren. Sie werden konstitutionell von jeder Zelle mehr oder weniger exprimiert. Mitosen= sich gerade teilende Zellen; Zellteilungen Diese Rezeptoren sind Regulatoren, die sehr tief eingreifen. Es sind auch Transskriptionsfaktoren,, d.h. diese Moleküle regulieren ganze Genkaskaden. Da passiert was dahinter. Da ist nicht nur ein Molekül inhibiert, es ist vielmehr eine Stimulation und damit ändert sich eine ganze Genexpression in allen möglichen Zellen. PPAR-alpha/gamma Antagonisten = ein Rezeptor in der Zelle, der die Insulinempfindlichkeit verbessert Folie 27 PPAR Expression in Stroma- und Tumorgewebe (Matsuyama M, 2008) (38:44) Es handelt sich um eine ganz neue Arbeit, die erst im letzten Monat publiziert wurde, die sehr schön zeigt, dass der Expressionsgrad dieses Rezeptor zunimmt im Tumor als auch im Stroma. Und wir wissen erst seit kurzem, dass da die gleiche Bewegung festzustellen ist wie bei den Entzündungsparametern. Und hier greifen wir medikamentös ein. Folie 28 PPAR Expression in normalem und im Tumorgewebe (Prostatakarzinom) (Matsuyama M, 2008) . (39:23) Zum Veranschaulichen: Mit zunehmender Malignität sehen Sie hier die dunkelbraunen Stellen. Das ist die stark zunehmende Expression dieses Rezeptors. Es ist das Zielmolekül für das Actos. Rezeptoren = auf ganz gestimmte Reize reagierende Moleküle oder Proteinkomplexe in der Zelle Androgenrezeptor = Rezeptor, der auf Testosteron reagiert und in der Zelle dann ganz bestimmte Gene aktiviert Konstituionell = krankhaft dynamisch;anlage- und funktionsbedingt Exprimieren = ausprägen von Geninformationen; etwas abgeben; etwas bilden Regulatoren = ein Gen, welches erst bei Anwesenheit eines weiteren Signals eine aktive oder nicht-aktive Reaktion hervorruft/einschaltet. Transkriptionsfaktoren= Ein Transkriptionsfaktor ist ein Protein, dass die Herstellung einer RNAKopie eines Gens (Transkription) steuert Genkaskaden = Hintereinander ablaufende genetische Entwicklungen z.B. vom Ei zum Huhn Inhibieren = unterbinden Stimulation = Anregen, Aktivieren 14 15 Folie 29 (39:41) Das vorliegende Bild zeigt die Vorgängerstudie. Wir haben Fortecortin eingesetzt, das Xeloda mehr oder weniger metronom, das etwas weniger bekannte Capecitabin, das Arcoxia als nichtsteriodales Antiphlogistikum und Actos, was eigentlich als Antidiabetikum eingesetzt wird. Die wesentliche Wirkung bei Actos liegt aber darin, dass die Insulinresistenz gemindert wird. Und die Insulinresistenz ist nichts anderes als Inflammation beim Diabetiker. Und deshalb profitiert der Diabetiker so sehr von dem Actos. Hormonrefraktäres Prostatakarzinom: Genomische/ nicht-genomische Aktivität derTherapie Behandlungsplan und Dosierungsvorschriften Fortecortin® 1mg tgl. Fortecortin® 1mg tgl. Xeloda®2x1g/m2 tgl. Xeloda® 2x1g/m2 tgl. 2 3 Expressionsgrad zeigt an, ob z.B. ein Gen hochreguliert ist. Actos=Medikament bei Diabetes Xeloda = Capecitabin= ein Zytostatikum bei Brustkrebs, Medikament bei Blutarmut Actos® 1 x tgl. 60 mg 1 PPAR Expression= PPARs als Transkriptionsfaktoren regulieren vielfältige Prozesse im menschlichen Körper. Fortecortin = Examethason Medikament bei Entzündugen, Arthrose usw Arcoxia® 1 x tgl. 60 mg 0 Genexpression = Umsetzung der in der DNA gespeicherten genetischen Information in ein Genprodukt, meist ein Protein 4 5 Woche Fortführung der Androgenablation Xeloda für 2 Wochen ab Woche 3 Dexamethason parallel zu Xeloda (1mg Dexamethason täglich) 6 7 8 usw. Arcoxia = COX-2Hemmer = Nichtsteriodales Antiphlogistikum, Medikament gegen Arthrose Actos=Medikament bei Diabetes Antidiabetikum = Medikament zur Behandlung von Diabetes Insulinresistenz = Vermindertes Ansprechen des Körpers auf Insulin Inflammation = Entzündung 15 16 Folie 30 (40:21) Systembiologie: Wie kann man die Barriere der Komplexizität durchbrechen? Signalwege unterbrechen? An pathophysiologischen Prozessen angreifen? - Eine konzeptionelle Entscheidung 2 Blockade von Signalwegen 1 VEGF Die Systembiologie beeinflussen 3 Pathophysiologisch = krankhaft veränderte Körperfunktionen Die grundsätzliche Frage ist: Wie können wir in das Tumor/Stromagefüge eingreifen? Wir können versuchen über das VEGF eine Blockade von Signalwegen zu erreichen, sozusagen isoliert hier eingreifen/anpacken oder wir können versuchen, die Sache systembiologisch anzugehen. D.h. an verschiedenen Stellen versuchen, regulatorisch zu wirken. Und mit dem Regulatorischen kommen wir dann auch automatisch in einen Bereich, wo wir nicht maximal tolerable Dosen, die mit Chemotherapie appliziert werden müssen, nicht einsetzen, sondern wir kommen unter Umständen mit relativ geringen Medikamentendosen hin, um eine Regulation in diesem System zu erreichen, das hier sehr unübersichtlich erscheint.. Meine Anmerkung zum Verständnis von „Signalwegen“: Die Zellen in unserem Körper (biologische Zellen) kommunizieren (reden) mit ihrer Umgebung mit Hilfe verschiedener Signale. Das kann ein Reiz sein, der etwas auslöst. Das Miteinander-Reden kann aber auch mit Hilfe von vielen verschiedenen Signalmolekülen erfolgen. Hier ein Beispiel wie so etwas abläuft: Ein Signalmolekül hängt sich bei einer Zellmembran an. Die Zelle prüft, ob das Signalmolekül akzeptiert werden kann. Wenn ja wird das Signalmolekül Schritt für Schritt und nach einigen biochemischen Prozessen in die Zelle hineingelassen und bis in den Zellkern weitergeleitet. Dort überträgt das Signalprotein seine Botschaft, indem es ganz bestimmte Gene aktiviert (einschaltet) oder deaktiviert (ausschaltet). Kommt es zu Fehlregulationen, weil das Signalgen eine nicht akzeptable oder gar falsche Botschaft überbracht hat, entstehen Krankheiten oder im Falle einer Therapie 16 eine nicht gewünschte Reaktion. Will man das Überbringen der Botschaft verhindern, kann man z.B. den Signalweg blockieren! Systembiologisch = Die Beeinflussung biologischer Zellfunktionen Signalwege = spielen eine zentrale Rolle bei der zellinternen Entscheidung zwischen Proliferation, Differenzierung und Zelltod Blockade von Signalwegen = Veränderungen in diesen Signalwegen und dem damit verbunden Netzwerk zur Genregulation können diese zellinternen Entscheidungen beeinflussen. Die Blockade eines Signalweges kann ein Angriffspunkt zur gezielten Intervention bei der Behandlung von Krebs sein. VEGF = Vascular Endothelial Growth 17 Folie 31 Ein neuer therapeutischer Gestaltungsraum – Tumor und Stromazellen als Gestaltungsraum für biomodulatorische Therapien (41:19) Wenn wir den Tumor als Gestaltungsraum für biomodulatorische Therapien (Anmerkung: mit kombinierter Medikamentenaktivität) sehen, dann können wir auch Medikamente einsetzen, die keine Monoaktivität haben. Prof. Reichle: „Das ist das provokativ Andere.“ Hinzu kommt lt. Prof. Reichle: „…die Stromazellen können so oder so funktionieren. Sie können uns therapeutisch entgegenspielen oder mit uns spielen. Hier ist tatsächlich Gestaltungsraum da. Und wir sind erst ganz am Anfang, diesen Gestaltungsraum auszunutzen.“ Die stimulatorischen Therapieansätze beinhalten die Medikamente: Dexamethason, Pioglitazone, Interferon-alpha Folie 32 Angiostatische und anti-inflammatorische Therapie und tumor-assoziierte Autoimmunphänomene (42:33) An dem Beispiel einer Erkrankung und der Behandlung von Paraneoplastischem Lupus erythematodes bei gleichzeitig hormonrefraktären Prostatakarzinom zeigt Prof. Reichle, dass es auch beim Prostatakrebs Autoimmunphänomene geben kann, d.h. die immunmodulatorische Wirkung seiner Therapie. Folie 33+34 Kombinierte anti-angiogenetische und antiinflammatorische Therapie: Ansprechen auf die Therapie (43:04) Es folgen Zahlen aus der vorangegangenen Studie, u.a. dass rd. 40 Prozent der Studienteilnehmer vortherapiert waren. Interessant sei gewesen, dass unter der kombinierten anti-angiogenetischen und antiinflammatorischen Therapie anhaltende/komplette Remissionen zu sehen waren. Man könne zwar darüber streiten, ob es beim Prostatakarzinom überhaupt eine Komplettremission geben würde. Prof. Reichle: „Das ist ein Streit um des Kaisers Bart. Wenn das PSA in den Null-Komma-Null –Bereich absinkt und das Skelettszintigramm keine Anreicherungen mehr zeigt, können wir von Komplettremission sprechen.“ Folie 35 Progressionsfreies/Gesamt- Überleben mit kombinierter angiostatischer plus anti-inflammatorischer Therapie (44:23) Wichtig sei festzustellen, dass Überleben habe in der Studiengruppe 14,4 Monate betragen, in der Taxoteregruppe 17,5. Dabei ist allerdings zu bedenken, das 40 Prozent der Teilnehmer bis zu fünf Vortherapien 17 Factor ist ein wichtiges Signalmolekül, das in der Angiogenese (Anbinden des Tumors an das Gefäßsystem) seine Wirkung entfaltet. Die Produktion von VEGF wird angeregt, wenn Krebszellen nicht genug Sauerstoff erhalten. VEGF hängt sich an ein Tyrosinkinase (-protein) an und löst in der Zelle das Signal zur Gefäßerweiterung aus. Ein Inhibitor wie z.B. Imatinib verhindert das. Appliziert = angewendet, gegeben, benutzt… Biomodulatorische Therapien = Eine Therapie, um Tumore in ihrem unkontrollierten Wachstum zu hemmen, und zwar durch tumorhemmende Mechanismen mit Biomodulatoren, also Medikamenten mit mehreren aktiven Eigenschaften; kurz gesagt: eine das Wachstum beeinflussende Therapie stimulatorische Therapieansätze = Tumorzellen werden durch Medikamente so verändert, dass sie selbst Proteine produzieren, die dann z.B. T-Zellen stimulieren Dexamethason, Pioglitazone, Interferon-alpha = Medikamente für stimulierende Therapien Tumorassoziierte 18 hatten, Prof. Reichle: „…sind die 14,4 Monate ein sehr überraschendes Ergebnis.“ Autoimmunphänomene = vom Tumor ausgelöste Erkrankung die auf eine fehlerhafte Selbsterkennung zurückgeht Folie 36 Inflammation und Akutphasereaktion (44:50) Wir messen parallel, das C-reaktive Protein (CRP) als Entzündungsparameter. Folie 37 Tumorassoziierte Inflammation bei metastasierten Tumoren (45:00) Interessant sei, beim HRPC seien nur wenige Patienten mit erhöhtem CRP, trotzdem profitieren sehr viele Patienten von der antiinflammatorischen Therapie. Folie 38 Toxizitäten Grad 3 und Grad 4: Hormonrefraktäres Prostatakarzinom (45:23) Anmerkung: n = das ist die Anzahl Patienten in der Studiengruppe mit Grad 3 Toxizität Die Toxizität bei dieser Therapie ist sehr gering. Grad 3 Toxizität kommt sehr selten vor, anders als beim Taxotere, wo das die Regel ist Paraneoplastisch = im Zusammenahang mit einer (anderen) Tumorerkrankung Lupus erythematodes = chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung des Gefäßbindegewebes, die fast alle Organe betreffen kann Remission= zeitweiser oder gänzlicher Rückgang der Krankheitssymptome Komplettremission= Wenn weder klinische, radiologische, noch sonstige Zeichen der Krankheit über einen bestimmten Zeitraum (z. B. 6 oder 12 Monate Mon.) vorliegen Akutphasereaktion = Auf eine Gewebeschädigung oder eine Infektion reagiert der Körper mit einem ganzen Komplex an Reparaturmechanismen. Diese komplexe Reaktion wird Akutphase-Reaktion genannt und wird von Zytokinen ausgelöst. Die Konzentration der Akutphase-Proteine , steigen während der Akutphase an. C-reaktives Protein (CRP) = ein AkutphaseProtein; ist ein sehr empfindlicher Laborwert zur Diagnostik und Verlaufskontrolle von Infektionen, Enzündungen 18 19 Folie 39 (45:36) Substanzen als ‚Team player‘: Keine Monoaktivität der Einzelsubstanz, aber kombinierte Aktivität (Hormonrefraktäres Prostatakarzinom) Kaum Monoaktivität Verlängert nicht progressionsfreies Überleben Schmerzkontrolle Schmerzkontrolle Induction von objektivem Ansprechen, cCR Wenn man jetzt das Resultat aus der Vorstudie betrachtet, dann wissen wir heute ganz sicher, dass Capecitabine kaum Monoaktivitäten hat, das Pioglitazon das progressionsfreie Intervall nach Prostataresektion nicht verlängert, also auch keine Monoaktivitäten hat, das Dexamathason und COX-2 Hemmer Schmerzkontrolle ermöglichen, Dexamethason kann auch bei ungefähr 10 Prozent der Fälle zu einem PSA-Abfall führen. D.h. wir haben tatsächlich Medikamente kombiniert, die keine oder fast keine Monoaktivität haben, aber es ist erkennbar, dass einzelne Patienten von diesen Medikamenten enorm profitieren können. Das stützt die Idee, regulatorisch in das System einzugreifen. HRPC = HochRisiko ProstataKarzinom Toxizität = gesundheitsschädigende (Neben-) Wirkung Grad 3 und Grad 4 = Grad III und Grad IV nach WHO (Weltgesundheitsorgani sation) Grad 3 WHO bedeutet, der nächste Therapiezyklus kann nach Abklingen der Tox.-Symptome mit 75% der ursprünglichen Dosis erfolgen Grad 4 WHO bedeutet bei Weiterführung nur noch 50% der ursprl. Dosis oder Therapieabbruch Substanzen als Teamplayer = Die Wirkung erzielen nur alle Medikamente gemeinsam, das bedeutet auch kombinierte Aktivität Keine Monoaktivität = bedeutet, dass ein einzelnes Medikament allein nicht die Wirkung erzielt, wie es in Kombination mit den anderen Medikamenten der Fall ist COX-2 Inhibitor = COX-2 Hemmer = Entzündungshemmende Medikamente/antiinflammatorische Medikamente, diese Medikamente sind nicht frei von kardialen Risiken(Herz-KreislaufRisiken). 19 20 Capecitabine = ein Zytostatikum bei Brustkrebs, Medikament bei Blutarmut Folie 40 (46:34) Organspezifisches Therapieansprechen Lokalisation von Metastasen In einem Organ Pioglitazon= Actos = Medikament bei Diabetes Progressionsfreies Intervall = das ist der Zeitraum, in welchem der Tumor z.B. nicht wächst. Prostataresektion = Operative Entfernung der Prostata Wundheilungsprozesse Angiogenese: Thrombospondin und CD36 hoch C-reactive Protein Ansprechen, ECOG Verbesserung Umformung der Tumororganisation: Tumororganisation: Umformungund undFokussierung Fukosierung der DynamischerCharakter, Charakter,therapeutische therapeutischeImplikationen Implikation Dynamischer Dexamethason = ein Kortisonpräparat, welches entzündungshemmend und dämpfend auf das Immunsystem wirkt Stabilität, Homöostase, Robustheit Krankheitsstabilisierung – verzögertes Ansprechen Wir können also tatsächlich einzelne Krankheitsbilder therapieren. Hinzu kommt ein organspezifisches Ansprechen, weil das Actos ganz speziell die Osteoklastentätigkeit hemmt. Wenn wir Actos geben, sinkt meistens dramatisch und schnell die alkalische Phosphatase. Wir können die Metastasierung abbremsen. Interessant dabei: Wir sehen das Ansprechen nicht abrupt, sondern ein langsames objektives Ansprechen. Daraus ist erkennbar: Wir greifen in das Gleichgewicht Stroma und Tumor ein und erst nach einiger Zeit –Prof. Reichle: „…kippt das Ganze.“ Wir behandeln erfolgreich Wundheilungsprozesse, d.h. es ist damit häufig auch eine Verbesserung des Allgemeinzustandes verbunden. COX-2 Hemmer = Arcoxia = Nichtsteriodales Antiphlogistikum, Medikament gegen Arthrose Fokussierung =gebündelt auf… Therapeutische Implikation= therapeutisch miteinander verbunden Osteoklasten = Zellen, die das Knochengewebe abbauen Osteoklastentätigkeit= den Knochen abbauen Folie 41 Spezifität tumorassoziierter Endothelzellen (47:47) In der laufenden Studie haben wir das Imatinib hinzugenommen. Imatinib ist ein ganz wesentlicher Angreifer an Endothelzellen. Man kann sagen über die Inflammation des IL-6 wird letztlich die Rezeptorexpression und die Ligandenexpression gesteigert. Hier 20 Alkalische Phosphatase = die Erhöhung des Laborwertes Alkalische Phosphatase ist ein Hinweis auf Gallenoder Lebererkran- 21 kann das Imatinib an der Endothelzelle die Proliferation hindern und damit die Gefäßneubildung behindern. kungen und auch auf Knochenmetastasen Spezifität= gibt bei einer medizinischen Untersuchungsmethode zur Erkennung einer Krankheit den Anteil an Gesunden an, bei denen keine Krankheit festgestellt wurde Tumorassoziiert = zum Tumor zugehörig Endothelzellen = Sie kleiden Gefäße aus und haben engen Kontakt zum umliegenden Gewebe Imatinib = hemmt ein Enzym, welches zum Wachstum und Überleben der Tumorzelle wichtig ist Inflammation = Entzündung IL-6 = Interleukin – 6; Botenstoff des Immunsystems bei Infektionen/AkutphaseReaktion Expression = Jede Folie 42 PSA-Ansprechen auf Imatinib beim hormonrefraktären Prostatakarzinom (GK Bajaj, 2007) (48:26) Prof. Reichle veranschaulicht anhand Daten einer anderen Studie, dass Imatinib kaum Monoaktivität besitzt. Nur zwei Patienten der gezeigten 21 Zelle eines Organismus enthält die vollständige Erbinformation, d.h. in jeder Zelle sind alle Gene vorhanden. Jedoch werden in einer Zelle nur ganz bestimmte Gene gebraucht und nur die werden "angeschaltet". Diese Aktivierung von Genen zur Anfertigung der dazugehörigen Proteine wird als Expression 22 Studie hätten einen PSA Abfall gezeigt. Dennoch solle Imatinib lt. Prof. Reichle „..als Teamplayer“ hinzugenommen werden. Folie 43 Design der Tumor-Systembiologie: Kombinierte antiinflammatorische/ angiostatische Therapie (48:56) Hormonrefraktärer Prostatakarzinom (laufende Studie) Dexamethason 0.5 to 1 mg täglich, Pioglitazone 60 mg täglich, Etoricoxib 60 mg täglich, Imatinib 400 mg täglich, Treosulfan 250 mg zweimal täglich Die laufende Therapie sieht nun so aus, dass Dexamethason und Pioglitazon (Actos), das Apoxia, das Imatinib und als metronome Therapie das Treosulfan kombiniert eingesetzt werden. bezeichnet Rezeptorexpression= es werden mehr Rezeptoren an den Endothelzellen aktiviert Liganden = Träger einer Information Ligandenexpression= es werden vermehrt Liganden aktiviert. Proliferation = Wachstum, Wucherung Folie 44 Imatinib plus anti-inflammatorische plus angiostatische Therapie (hormonrefraktären Prostatakarzinom): Die neue Studiengeneration: Ein Fallbericht (49:20) Anhand eines anderen Krankheitsbildes und dessen Verlauf verdeutlicht Prof. Reichle die Wirksamkeit von Imatinib. Folie 45 Therapeutisches Vorgehen beim hormonrefraktären Prostatakarzinom (Regensburg) • Vor Taxotere • • Dexamethason 0.5 to 1 mg täglich, Pioglitazone 60 mg täglich, Etoricoxib 60 mg täglich, Imatinib 400 mg täglich, Treosulfan 250 mg zweimal täglich (laufende Studie) • Nach Taxotere • • 22 Dexamethason 0.5 to 1 mg täglich, Pioglitazone 60 mg täglich, Etoricoxib 60 mg täglich, Treosulfan 250 mg zweimal täglich (derzeit noch keine Studie) Dexamethason= ein Kortisonpräparat, welches entzündungshemmend und dämpfend auf das Immunsystem wirkt Pioglitazon= Actos = Medikament bei Diabetes Etoricoxib = ein Arzneistoff, Schmerzmittel COX-2Hemmer (Nichtsteroidale Antirheumatika, NSAR) zur Behandlung der Arthrose Imatinib= hemmt ein Enzym, welches zum Wachstum und Überleben der Tumorzelle wichtig ist 23 Prof. Reichle: „Unser Vorgehen in Regensburg stellt mit diesem regulatorischen Cocktail auf eine Therapie vor Taxotere ab. Es darf keine Taxoteretherapie im Vorfeld stattgefunden haben. Weil wir aber immer mehr Nachfragen haben von Patienten, die schon Chemotherapie erhalten haben, überlegen wir als Option die gleiche Therapie jedoch ohne das Imatinib zu machen. Es gibt dazu derzeit noch keine Studie, wir wissen aber aus der Vorstudie, dass das gut gehen kann.. Es gibt Überlegungen ohne auf der Ergebnis der Studie „vor Taxotere“ zu warten vielleicht im nächsten Jahr eine Studie „nach Taxotere“ einleiten zu können. Folie 46 (51:10) Prof. Reichle zeigt die aus Regensburg beteiligten Urologen, die seit 2001 an der Studie mitgewirkt haben. Prof. Reichle: „Ob wir den idealen Cocktail gefunden haben, sei dahingestellt. Wichtig ist das Prinzip und die Erkenntnis, dass man in dieser Richtung weitermachen kann.“ +++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++ Treosulfan = verbindet sich in der Zelle mit der Erbsubstanz DNA. Die Stränge der DNA werden dabei eng miteinander vernetzt oder brechen auseinander, so dass die Erbinformation nicht mehr weitergegeben werden kann. Dann teilt sich die Zelle nicht mehr und stirbt ab. Ein Zytostatikum für Chemotherapie Arcoxia = Etoricoxib Metronome Therapie = kontinuierliche Therapie Fragen aus dem Zuhörerkeis: Frage 1: Können mit dem Medikamentencocktail nicht nur Metastasen beseitigt werden sondern kann es auch sein, dass eine Therapie zur Vermeidung von Entzündungen eine spätere Metastasenbildung verhindern kann? Regulatorischer Cocktail = salopp auch schon mal „Reichle Cocktail“ genannt In unserer Studie haben wir mehr Progress gesehen in den ursprünlichen Metastasenlokalisationen und weniger in neuen Organen. Das ist für uns ein Hinweis, das die Angiogenese gehemmt wird. Frage 2: Was passiert in der Zelle, wenn Krebs entsteht, mit den Mitochondrien? (58:58) Wir wissen, dass die Tumorzelle unter extrem niedrigen Umständen in der Lage ist, ihr Leben zu erhalten und zu proliferieren, auch in saurem Milieu, „…wo jede andere Zelle kaputtgeht.“ Vielleicht gibt es aber auch metabolische Effekte in der Tumorzelle. Bisher ist es nicht geglückt, mitochondriale Funktionen zu rekonstruieren. Es gibt auch Veränderungen in der mitochondrialen DNA. „Das ist ein Buch mit sieben Siegeln.“ Frage 3: Sind die genetisch chromosomalen Veränderungen in Stroma und Tumorzelle die Ursache oder Folge? Sie können beides sein. Wenn mann Fibroblasten mit einem Androgen 23 Progress = Wachstum Metastasenlokalisationen = der Ort, an welchem Metastasen entstehen Angiogenese= Bildung von Blutgefäßen 24 stimuliert, so kommt es zu malignen Entartungen des Prostatepithels – im Tiermodell. Die Ursache, die derzeit am heißesten diskutiert wird beim Prostatakarzinom ist die Virusinfektion. Frage 4: In meiner Gruppe gibt es zwei Männer, die auch auf Ihre Studientherapie nicht mehr ansprechen. Wir brauchen eine Nachfolgestudie und ich stelle mir die Kombination vor von Bevacizumab und Sorafenib. Es gibt Beispiele von anderen Tumorentitäten, wo auch intensiv geforscht wurde und wo über sequentielle Therapien das Überleben verlängert werden konnte. Bevacizumab und Sorafenib zu kombinieren ist eine Chaoskombination z.B. beim Nierenzellkarzinom. „Es ist nicht so einfach, diese kleinen Moleküle einfach wild zu kombinieren. Draufsatteln wie in der Chemotherapie geht nicht. Wir erhalten möglicherweise fürchterliche Nebenwirkungen, dass der Schuß nach hinten losgeht.“ Frage 5: Warum ist Actos allein so erfolgreich? Mitochondien = Energiekraftwerke in den Zellen; Energie gewinnen durch Verwertung der Nährstoffe in der Zelle Proliferieren = wuchern, wachsen metabolischer Effekt= stoffwechselbedingte Effekte mitochondriale DNA = in den Mitocheondrien gibt es eine eigene DNA, sie können sich teilen und verdoppeln Actos ist kein Medikament für eine Monotherapie Frage 6: Ab welchem CRP geben Sie Actos? Vollkommen unabhängig vom CRP Frage 7: Kann durch Autoimmunkrankheiten Prostatakrebs ausgelöst werden? Grundsätzlich sehen wir, dass sich bei manifesten Tumoren auch Autoimmunkrankheiten entwickeln. Bei Prostatakrebs entsteht nicht zuerst die Autoimmunkrankheit und dann Karzinom sondern zuerst Karzinom und dann assoziiert Autoimmunkrankheit. Genetisch Chromosonale Veränderungen = Veränderungen im Erbgut und aufZellebene Fibroblasten = wichtige Zellen im Bindegewebe Prostataepithel = Zellschicht in den Prostatadrüsen Bevacizumab = Arzneistoff/Angiogenesehemmer/hemmt die Gefäßneubildung Sorafenib = Arzneistoff/Kinase – Inhibitor/hemmt Wucherung und Gefäßneubildung Tumorentitäten = Sammelbegriff für alle Tumorarten 24 25 Sequentielle Therapien = in mehreren aufeinanderfolgenden Zeiträumen/Schritten Actos = Arzneistoff bei Diabetes CRP = Laborwert zur Diagnostik und Verlaufskontrolle von Infektionen, Enzündungen Autoimmunkrankheit = der Körper bekämpft sich selbst Manifester Tumor = deutlich erkennbarer Tumor Assoziiert = eng zusammen mit...... ./vergesellschaftet mit.. Bielefeld 11. Juli 2008-07-11 Wolfhard D. Frost [email protected] www.prostata-sh.info E:\Vortrag Prof Reichle beim BPS in Magdeburg Überarbeitung 2.doc 25
