Lipide- und Lipoproteine

Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel
Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel
Eine Zusammenstellung der pathophysiologischen, pathobiochemischen, pathologischen und
klinischen Grundlagen im Bereich Endokrinologie für das 3. und 4. Studienjahr der Medizin
an der Universität Zürich
Autoren:
Prof. G.A. Spinas , Prof. Ph. U. Heitz
Darstellung und Programmierung:
Dr. med. N. Lüthi
Basierend auf der MEGRU-Lernumgebung Endokrinologie:
www.megru.unizh.ch/j3/module/endokrinologie/
Dieses Skript wurde direkt aus der WWW-Lernumgebung generiert und dient als ergänzende Informationsquelle und kann
respektive will die e-Learning-Umgebung keinesfalls ersetzen.
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Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel ©2004 Prof. G. A. Spinas, Prof. Ph. U. Heitz
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Lernziele: Nach Durcharbeiten dieses Kapitels....
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
...kennen die Studierenden den prinzipiellen strukturellen Aufbau der Lipoproteine
und die Funktion der Hauptklassen (Chylomikronen, VLDL, LDL und HDL).
...beschreiben die Studierenden die 3 Transportwege der Lipoproteine und deren
Bedeutung für den Lipoproteinstoffwechsel.
...kennen die Studierenden die wichtigsten primären und sekundären Hyperlipidämien
und die Prinzipien der Therapie.
...kennen die Studierenden die pathophysiologischen Auswirkungen einer
Hyperlipidämie beim Entstehen einer Atherosklerose.
Erwähnt im "Swiss Catalogue of Learning Objectives for Undergraduate Medical Training"
sind
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Hyperlipidämie Level 2
Dyslipidämie Level 2
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Physiologische Grundlagen
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Lipide- und Lipoproteine
Struktur und Aufbau der Lipoproteine

da Lipide hydrophob sind, werden sie zusammen mit bestimmten Proteinen
(Apolipoproteine) transportiert:
o freie Fettsäuren (FFS) binden an Albumin (sog. Lipalbumin)
o die restlichen Serumlipide werden als Lipoproteinkomplexe transportiert
Lipoproteine sind sphärische Komplexe, die einen Kern
aus hydrophoben Lipiden (Triglyzeride, CholesterinEster) und eine Hülle (monolayer) aus amphophilen
Lipiden (Phospholipide, freies Cholesterin) enthalten
in der Hülle sind ausserdem verschiedene
Apolipoproteine verankert (durch nicht-kovalente
Bindungen), welche für die hydrophilen Eigenschaften
und für die Stoffwechselregulation (Bindung an
Rezeptoren, Enzyme etc.) wichtig sind

die Lipoproteine werden aufgrund ihrer Dichte in 5 Hauptklassen eingeteilt, die sich
in ihrer Apolipoprotein- und Lipidzusammensetzung unterscheiden:
o High-density lipoprotein (HDL)
o Low-density lipoprotein (LDL)
o Intermediate-density lipoprotein (IDL)
o Very low-density lipoprotein (VLDL)
o Chylomikronen
Eigenschaften der Lipoproteine
Dichte
Grösse [ø in nm]
Elektrophorese
Haupt-Apoproteine
Zusammensetzung1
Protein
Cholesterin
Phospholipide
Triglyzeride
Halbwertszeit
Synthese
Hauptfunktion
Chylomikronen
<0.95
100-1000
keine Wanderung
B-48, C, E,
A-I, A-II, A-IV
1-2
3-4
5
90
Darm
Transport der
exogenen
Triglyzeride
VLDL
<1.006
30-70
Prä-b
B-100
C, E
10
15
18
57
2-4 h
Darm, Leber
Transp. der
endogenen
Triglyzeride von
Leber zu den
extrahepatischen
Geweben
IDL
1.006-1.019
27
b
B-100
wenig C und E
20
LDL
1.019-1.063
22
b
B-100
25
35
50
20
20
25
5
2-4 h
3d
VLDL-Katabolismus VLDL-Katabolismus
Cholesterintransport
zu den
extrahepatischen
Geweben
(1): Angaben in Prozent
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HDL
1.063-1.21
8
a
A-I, A-II
C, D, E
50
20
25
5
Tage
Darm, Leber
reverser Transport
des Cholesterins von
extrahepatischen
Geweben zur Leber
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Übersicht über den Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel
Komponenten der Lipoproteine
Cholesterin
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
essentieller Bestandteil von Zellmembranen und Myelinscheiden; ausserdem für die
Synthese von Steroidhormonen (Gonaden, NNR) und Gallensäuren (Leber) benötigt
Tagesproduktion von ca.1.2 g hauptsächlich in Leber (70%) und Dünndarm (30%)
Gallensäuren wirken hemmend auf Cholesterinsynthese
wird v.a. in LDL transportiert
Triglyzeride




Neutralfette, wichtiger Energiespeicher im Fettgewebe
durch TG-Lipase (hormonsensitive Lipase) in freie Fettsäuren aufgespaltet
exogene (Nahrungs-) Triglyzeride werden durch Pankreaslipase in β-Monoglyzeride
und freie Fettsäuren (FFS) aufgespaltet und resorbiert; in der Dünndarmepithelzelle
entstehen dann wieder TG, die durch Chylomikronen weitertransportiert werden (über
Ductus thoracicus in Blutbahn)
endogene TG (aus Leber und Fettgewebe) werden in VLDL und IDL transportiert
Freie Fettsäuren


rasch verfügbare Energiespeicher (v.a. für Herz, Muskel)
für Transport im Serum an Albumin gebunden
Phospholipide


heterogene Gruppe von Lipiden, Bausteine der Zellmembranen
grösster Anteil in den HDL
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Enzyme des Lipidstoffwechsels
Pankreas-Lipase


spaltet Nahrungstriglyzeride zu β-Monoglyzeriden und FFS → Aufnahme in
Dünndarmzelle (als Mizellen zusammen mit Cholesterin und Gallensäuren)
aktiviert durch Gallensäuren
Lipoproteinlipase




gebunden an Kapillarendothel von Herz- und Skelettmuskulatur, Fettgewebe
aktiviert durch Insulin
benötigt ausserdem mehrere Co-Faktoren: Heparin (sog. «clearing-factor», löst LPL
vom Endothel) und Apo-Protein C-II
LPL spaltet FFS aus Triglyzeriden von Chylomikronen und VLDL ab
Hepatische Lipase


an Zelloberflächen (Leber)
spaltet verbleibende TG der IDL → LDL, wandelt HDL2 in HDL3 um
ACAT


intrazellulär gelegen
verestert freies, überschüssiges (intrazelluläres) Cholesterin (Speicherung)
LCAT

verestert freies, überschüssiges (Plasma-) Cholesterin, das von HDL aufgenommen
wurde
CETP

transferiert Cholesterinester von HDL auf VLDL und Chylomikronen, im Austausch
mit Triglyzeriden
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HMG-CoA-Reduktase


Schlüsselenzym der Cholesterinsynthese
Aktivität durch Cholesterin und (medikamentös) durch Statine (cholesterinsenkende
Medikamente) gehemmt
Funktion und Wirkung der verschiedenen LipoproteinKlassen
Chylomikronen


postprandiale Lipoproteine, bestehen zu 90% aus Nahrungs-Triglyzeriden (exogene
TG)
Lipoproteinlipase (LPL) spaltet FFS ab → Chylomikron Remnants, die in Leber
aufgenommen und abgebaut werden
VLDL




transportieren v.a. TG aus Eigensynthese (Nüchtern-TG, endogene TG)
VLDL werden in der Leber in Abhängigkeit der Aufnahme von FFS gebildet
VLDL-Sekretion wird durch Faktoren gesteigert, welche die Konzentration der FFS in
den Leberzellen steigern (hyperkalorische Ernährung, Typ 2-Diabetes,
Ethanolaufnahme, Östrogene)
Lipoproteinlipase (LPL) spaltet FFS ab → IDL → Aufnahme in Leber (via Apo-ERezeptor) oder Abspaltung von restlichen TG durch hepatische Lipase (HL) → LDL
LDL




Hauptträger des Plasmacholesterins
klinisch sehr wichtige Lipidfraktion: LDL spielen entscheidende Rolle in der
Atherogenese
LDL entstehen aus den IDL
erhöhte LDL-Werte können durch erhöhte VLDL-Produktion, durch verminderte
Aufnahme von IDL in die Leber, oder durch verminderte Aufnahme von LDL (in
Leber oder peripheren Zellen) bedingt sein
HDL


transportieren Cholesterin aus den Zellen (z.B. Endothelzellen) zurück in die Leber
und in andere Lipoproteine (reverse cholesterol transport)
werden in Leber und im Dünndarm synthetisiert
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Synopsis des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels

Der Lipoproteinstoffwechsel kann in 3 Bereiche gegliedert werden, die aber in engem
Zusammenhang stehen:
o 1 exogener Transportweg der intestinal resorbierten Lipide (Chylomikronen)
o 2 endogener Transportweg der hepatischen Lipide (VLDL, LDL)
o 3 reverser Cholesterintransport von nicht-hepatischen Zellen zur Leber (HDL)
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Lipidstoffwechselstörungen
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Lipoproteine und Atherosklerose
Pathogenese der Atherosklerose

bei der «Response to injury»-Hypothese steht an erster Stelle ein
Endothelzellschaden bzw. -dysfunktion, verursacht durch erhöhte Konzentration von
oxidiertem LDL (Gewebeschaden durch freie Radikale) und die übrigen
Risikofaktoren der Atherosklerose (Hypertonie, Rauchen, Hyperglykämie,
prokoagulatorische Faktoren etc.)

in der Folge lagern sich Monozyten- und Thrombozyten an das geschädigte Endothel
an und treten durch in die Intima
Frühstadium einer Atherosklerose der AbdominalAorta.
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Schwere Atherosklerose der Aorta abdominalis.
Angiogramm der Oberschenkelarterien bei schwerer
Atherosklerose: der Blutfluss rechts im Bild ist
unterbrochen, die Konturen der Arteria femoralis mit
schwerer Atherosklerose sind sehr unregelmässig und
es bestehen Stenosen.

Monozyten und glatte Muskelzellen wandern in die Intima ein und nehmen dort
Lipide - z.T. mittels spezieller Mechanismen (scavenger-receptor) - auf → es
entstehen Schaumzellen (foam-cells) → morphologisch «fatty-streak»

verschiedenste Wachstumsfaktoren (von Endothelzellen, Monozyten u.a. produziert)
stimulieren die Proliferation von glatten Muskelzellen sowie die Synthese von
extrazellulärer Matrix (Kollagen, Proteoglykane) → fibröse Plaque
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Mikroskopische Übersicht einer relativ frühen,
sogenannten 3 bis 4 weichen Plaque mit eben
beginnender Überwachsung durch kollagenes
Bindegewebe. Im Zentrum Makrophagen, die
teilweise zugrunde gegangen sind und
Cholesterin.
Copyright-Hinweis
Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.)
Pathologie, 2.Auflage, 2001
Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung
des Verlages.
Aufbruch einer Plaque in der Intima einer
Koronararterie mit Cholesterin im Lumen und
Thrombosebildung.
Copyright-Hinweis
Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.)
Pathologie, 2.Auflage, 2001
Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung
des Verlages.
Schwere Koronarsklerose: deutliche Einengung
des Arterienlumens, (welches sich bis knapp zur
Lamina elastica interna erstrecken sollte), wegen
einer deutlichen Verdickung und Fibrosierung
der Intima (sog. kritische Plaque).
Copyright-Hinweis
Aus Böcker, W.; Denk, H.; Heitz, Ph.U.; (Hrsg.)
Pathologie, 2.Auflage, 2001
Urban & Fischer Verlag, München, Jena. Mit freundlicher Genehmigung
des Verlages.

in der Plaque: nekrotischer Untergang der Schaumzellen → Freisetzung von Lipiden
und Cholesterin → Ca++-Einlagerung → Cholesterinkristalle

im Endstadium ist schliesslich auch die Media betroffen mit Zerstörung der m. elastica
interna → Verlust der elastischen Eigenschaften

ohne LDL gibt es keine Atherosklerose; je höher die LDL-Konzentration, desto
grösser die Wahrscheinlichkeit, dass eine Atherosklerose bzw. Arteriosklerose sich
entwickelt oder fortschreitet

HDL fördern den Abtransport von Cholesterin aus dem Gewebe; je höher das HDL
desto geringer ist das Risiko für eine atherosklerotische Erkrankung (z.B. KHK)
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Pathogenese der Atherosklerose
Rolle des LDL-Cholesterins bei der Entstehung atherosklerotischer Plaques
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Hyperlipidämien/Dyslipidämien
Hyperlipidämien/Dyslipidämien:



Störung des Lipid- und Lipoprotein-Stoffwechsels mit abnorm erhöhten bzw. abnorm
verteilten Lipid- und Lipoprotein-Fraktionen im Plasma
Gliederung: Primäre Hyperlipidämien; sekundäre Hyperlipidämien
Einteilung in Hypercholesterinämien, Hypertriglyzeridämien und gemischte
Hyperlipidämien (Cholesterin und TG erhöht)
Primäre und sekundäre Hyperlipidämien
Primäre Hyperlipidämien
Primäre Hypercholesterinämie


Sekundäre Hyperlipidämien
Sekundäre Hypercholesterinämie





Polygene Hypercholesterinämie
Familiäre Hypercholesterinämie
o heterozygote Form
o homozygote Form
Cholestase (Gallengangsverschluss)
Nephrotisches Syndrom
Hypothyreose
Menopause
Diabetes mellitus (gemischt)
Primäre gemischte Hyperlipidämien


Sekundäre Hypertriglyzeridämie
Familiäre kombinierte Hyperlipidämie
Remnant-disease (Hyperlipidämie Typ III, broad-βdisease)
Primäre Hypertriglyzeridämien



Familiäre Hypertriglyzeridämie
Familiärer Lipoproteinlipase-Mangel
Familiärer Apoprotein-CII-Mangel





Diabetes mellitus Typ 2*/1 (häufig gemischt)
Äthylabusus
Kontrazeptive Östrogene
Glukokortikoide
medikamentös (Proteasehemmer bei HIV-Erkrankung)
*) geht meist mit erniedrigtem HDL-Cholesterin einher
Primäre Hypolipoproteinämien


Hypoalphalipoproteinämie
o Tangier disease
o Fish eye disease
Abetalipoproteinämie
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Ursachen der Hyperlipidämien/Dyslipidämien
Sekundäre Hypercholesterinämien
Cholestase durch Gallengangsverschluss

Cholesterinsynthese im Dünndarm gesteigert wegen Wegfall der Sekretionshemmung
durch die Gallensäuren
Nephrotisches Syndrom

Hypalbuminämie ( ↓ onkotischer Druck) geht einher mit Hypercholesterinämie bzw.
erhöhten LDL-Konzentrationen (ev. «kompensatorische» Erhöhung)
Hypothyreose



LDL erhöht, verminderter Katabolismus
verminderte Anzahl von LDL-Rezeptoren
verminderte Ausscheidung von Gallensäuren und Cholesterin
Menopause

Östrogenmangel → LDL-Anstieg, Abfall des HDL ( → Anstieg des Risikos für
Atherosklerose nach Menopause)
Sekundäre Hypertriglyzeridämien
Typ 1-Diabetes mellitus


bei schlecht eingestellten Patienten (mangelnde Insulinsubstitution): ↑ Lipolyse → ↑
FFS-Aufnahme in Leber → ↑ VLDL-Produktion, ↓ VLDL-Abbau ( ↓ LPL-Aktivität
bei Insulinmangel)
häufig liegen gemischte Hyperlipidämien vor (leicht erhöhtes Cholesterin und TG)
Typ 2-Diabetes mellitus



Adipositas, Überernährung, Hyperglykämie → ↑ FFS → ↑ VLDL-Produktion;
Insulinresistenz → LPL-Aktivität ↓ → VLDL-Abbau ↓)
Anstieg der TG und Abfall von HDL (Dyslipidämie)
Zusammensetzung von VLDL und LDL ist abnorm («small dense LDL»): hohe
atherogene Potenz
Alkoholüberkonsum (>30g/d)


Alkohol hemmt die Fettsäureoxidation in der Leber; es werden mehr Fette
synthetisiert (lokal → Fettleber) und abgegeben (VLDL-Anstieg)
→ häufig Hypertriglyzeridämie (meist bei Pat. mit zusätzlicher genetischer
Hyperlipidämie)
Mässiger Alkoholkonsum (
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
führt bei Individuen ohne Veranlagung zu Hyperlipidämie zu einem diskreten Anstieg
des HDL-Cholesterins
Mässiger Alkoholgenuss vermindert das Risiko für Atherosklerose («French Paradox»)
Therapie der Hyperlipidämien/Dyslipidämien
Ernährungsumstellung




Cholesterinsenkung: verminderte Zufuhr von Fetten (v.a. gesättigte Fette);
verminderte Zufuhr von Nahrungscholesterin
Triglyzeridsenkung: weniger Fett, weniger Zucker, weniger Alkohol
Ernährungsumstellung ist eine sehr wirksame Massnahme zur TG-Senkung; der
Cholesterinspiegel wird durch Ernährungsumstellung aber nur wenig beeinflusst (max.
20% Senkung)
zur Senkung eines erhöhten Cholesterinspiegels ist deshalb praktisch immer der
Einsatz eines lipidsenkenden Medikamentes notwendig
Medikamentöse Therapie
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine)

Hemmung der Cholesterinsynthese → intrazelluläre Cholesterindepletion →
vermehrte Aktivität der LDL-Rezeptoren → Cholesterinaufnahme erhöht → Senkung
des LDL-Cholesterins
Fibrate


Wirkmechanismus nur teilweise geklärt (vorwiegend aber Aktivierung der LPL)
Senkung der Triglyzeride und Steigerung des HDL-Cholesterins
Cholestyramin

Harz (Ionenaustauscher), das im Darm Gallensalze bindet und
Gallensäureausscheidung hemmt (→ verminderte Lipidresorption) → Senkung des
LDL-Cholesterins
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Infos zu diesem Kapitel .............................................................................................................. 2
Lernziele, geschätzter Zeitaufwand, Dossiers und MC-Fragen zum Kapitel Lipid- und
Lipoproteinstoffwechsel ..................................................................................................... 2
Physiologische Grundlagen ........................................................................................................ 3
Lipide- und Lipoproteine ........................................................................................................ 4
Struktur und Aufbau der Lipoproteine ............................................................................... 4
Eigenschaften der Lipoproteine ......................................................................................... 4
Übersicht über den Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel ........................................................ 5
Komponenten der Lipoproteine ......................................................................................... 5
Cholesterin ..................................................................................................................... 5
Triglyzeride .................................................................................................................... 5
Freie Fettsäuren .............................................................................................................. 5
Phospholipide ................................................................................................................. 5
Enzyme des Lipidstoffwechsels ......................................................................................... 6
Pankreas-Lipase ............................................................................................................. 6
Lipoproteinlipase ............................................................................................................ 6
Hepatische Lipase .......................................................................................................... 6
ACAT ............................................................................................................................. 6
LCAT ............................................................................................................................. 6
CETP .............................................................................................................................. 6
HMG-CoA-Reduktase .................................................................................................... 7
Funktion und Wirkung der verschiedenen Lipoprotein-Klassen ....................................... 7
Chylomikronen ............................................................................................................... 7
VLDL ............................................................................................................................. 7
LDL ................................................................................................................................ 7
HDL................................................................................................................................ 7
Synopsis des Lipid- und Lipoproteinstoffwechsels ........................................................... 8
Lipidstoffwechselstörungen ....................................................................................................... 9
Lipoproteine und Atherosklerose ......................................................................................... 10
Pathogenese der Atherosklerose....................................................................................... 10
Pathogenese der Atherosklerose....................................................................................... 13
Rolle des LDL-Cholesterins bei der Entstehung atherosklerotischer Plaques ............. 13
Hyperlipidämien/Dyslipidämien .......................................................................................... 14
Hyperlipidämien/Dyslipidämien: ..................................................................................... 14
Primäre und sekundäre Hyperlipidämien ......................................................................... 14
Ursachen der Hyperlipidämien/Dyslipidämien ................................................................ 15
Sekundäre Hypercholesterinämien ............................................................................... 15
Sekundäre Hypertriglyzeridämien................................................................................ 15
Therapie der Hyperlipidämien/Dyslipidämien ................................................................. 16
Ernährungsumstellung .................................................................................................. 16
Medikamentöse Therapie ............................................................................................. 16
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