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Univ.-Prof. Dr. Michael Wolzt
Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie
Allgemeines Krankenhaus – Medizinische Universität Wien
Biologika – Was sind sie? Was können Sie? Wie wirken Sie?
Was sind Biologika?
Die Gruppe der Biologika ist eine relativ neue Medikamentenklasse. Dabei handelt es sich
um pharmazeutische Produkte, die auf biotechnologischem Weg hergestellt werden, also
unter Zuhilfenahme lebender Zellen: Zumeist handelt es sich dabei um Mikroorganismen,
aber auch Kulturen von Säugetierzellen kommen zum Einsatz.
Die so gewonnenen Wirkstoffe können körpereigenen Molekülen entsprechen oder auch
völlig neue Substanzen sein.
Eine lange Geschichte
Die Biotechnologie gehört zu den ältesten Technologien, die die Menschheit entwickelt hat.
Schon seit Jahrtausenden nutzen Menschen Mikroorganismen für die Herstellung von
Produkten wie Bier, Brot, Käse, Joghurt oder Wein – bei allen handelt es sich um
biotechnologisch hergestellte Produkte.
In der Entwicklung von Arzneimitteln jedoch hat die Biotechnologie erst vor relativ kurzer Zeit
Einzug gehalten und ist dabei, die Medizin zu revolutionieren. Sie eröffnet völlig neue
Perspektiven und Möglichkeiten für Diagnostik und Therapie: Die Forschung geht heute
zunehmend daran, die molekularen Grundlagen von Krankheiten zu analysieren. Durch das
so gewonnene Wissen können Angriffspunkte identifiziert werden, die neue
Therapiestrategien eröffnen. Dank der Möglichkeiten der modernen Biotechnologie können
nun – basierend auf diesen Erkenntnissen – Wirkstoffe produziert werden, die diese
Angriffspunkte („Targets“) genau anvisieren und somit zielgerichtet ins Krankheitsgeschehen
eingreifen. Für die Patienten bedeutet dies eine Therapie, die direkt am Zielort angreift.
Biotechnologisch hergestellte Medikamente, Biologika, machen zur Zeit „nur“ rund ein
Fünftel aller Arzneimittel bezogen auf Umsatzzahlen aus. Der Sektor der Biologika bringt
jedoch die meisten Medikamenten-Innovationen hervor.
Wozu Biologika?
Zum einen wird die Produktion zahlreicher wichtiger Therapeutika in ausreichender Menge
und Qualität erst durch den Einsatz der Biotechnologie möglich. Das Musterbeispiel ist
Insulin: Aus tierischen Quellen könnte der Bedarf nicht gedeckt werden, dem Körper würde
ein Fremdprotein zugeführt werden und Verunreinigungen wären möglich. Oder
Erythropoietin: Für die Behandlung eines einzigen Dialyse-Patienten bräuchte man 1,6
Millionen Liter menschlichen Urins pro Jahr, um es daraus zu isolieren.
Zum anderen eröffnen Biologika, wie schon oben beschrieben, völlig neue therapeutische
Ansätze.
Erstens erweitern sie das Spektrum von Angriffspunkten für Arzneimittel. Diese neuen
Targets können Signalmoleküle, deren Rezeptor oder jeder andere Rezeptor sein, z.B.
Ionenkanäle, Hormone oder Enzyme – daher auch die Bezeichnung „Targeted Therapies“.
Die Anzahl sinnvoller Targets wird derzeit auf rund 8.000 geschätzt.
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Zweitens sind Biologika hochspezifische Stoffwechselmodulatoren. Sie wirken ganz gezielt
auf Zellen und Mediatorsysteme ein, um den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen, zum
Beispiel indem spezifische Rezeptoren für Wachstumsfaktoren auf Tumorzellen blockiert
werden oder indem der Entzündungsmediator TNF-alpha gehemmt und damit der zentrale
Mechanismus bei Autoimmunkrankheiten abgeschwächt wird.
Was Biologika ausmacht
Während klassische synthetische Wirkstoffe im Wesentlichen aus relativ simplen
organischen Verbindungen mit nur einigen Molekülgruppen bestehen und daher in ihrer
Struktur recht stabil sind, bestehen die meisten biotechnologisch hergestellten Wirkstoffe
(therapeutische Proteine) zumeist aus Dutzenden bis zu Hunderten von Aminosäuren, die zu
einer sehr komplexen räumlichen Struktur aufgefaltet sind. Diese Struktur basiert auf den
vielfältigen Wechselwirkungen zwischen den Aminosäuren und reagiert dementsprechend
empfindlich auf Veränderungen ihrer Umwelt. Schon kleinste Änderungen der umgebenden
Lösung (z. B. der Temperatur oder des pH-Wertes) können diese Struktur – und damit die
Wirksamkeit als Medikament – zerstören.
Darüber hinaus müssen bei der Herstellung therapeutischer Proteine die Aminosäureketten
dazu gebracht werden, sich zu einer ganz bestimmten räumlichen Struktur aufzufalten. Denn
nur dann kann das Medikament wie ein Schlüssel im Schloss die Zielstruktur angreifen und
therapeutisch wirksam werden.
Will man also zum Beispiel therapeutische Proteine herstellen, die spezielle Rezeptoren an
der Zelloberfläche einer Tumorzelle besetzen und somit blockieren sollen, müssen diese
exakt auf den anvisierten Rezeptor-Typ zugeschnitten sein. Das heißt, die Aminosäureketten
müssen räumlich exakt so aufgefaltet sein, dass sie sich wie ein Schlüssel ins Schloss in die
räumliche Struktur des Targets einfügen. Schon der Austausch oder die räumliche
Fehlstellung einer einzigen Aminosäure eines therapeutischen Proteins wie z. B. eines
Antikörpers würde dessen Funktion verändern.
Im Reagenzglas ist dies nicht zu bewerkstelligen. Bei der natürlichen Proteinsynthese
hingegen, also der Produktion von Eiweißmolekülen in der lebenden Zelle, sorgen
verschiedene Enzyme für die korrekte Faltung. Dieser komplexe Prozess kann bislang
chemisch nicht nachgestaltet werden. Daher nimmt man zur Produktion von therapeutischen
Proteinen den Umweg über die lebende Zelle: Man nutzt Mirkoorganismen, tierische oder
pflanzliche Zellen, deren Erbsubstanz, die DNA, zuvor dementsprechend manipuliert wurde,
zur Erzeugung exakt jener Proteine, die man benötigt. Das ist das Prinzip der Biotechnolgie.
Kurz gesagt: Mittels Biotechnologie „zwingt“ man lebende Zellen, genau jene Proteine
herzustellen, die man zu therapeutischen Zwecken benötigt.
Chemische „synthetische“
Medikamente/Therapeutika
Biologika
Chemische Synthese „im Reagenzglas“
Biosynthese durch lebende Zellen (Bakterien
oder tierische Zell-Linien)
Produktion mit meist klassischen
chemischen/biochemischen Methoden
Komplexer und komplizierter
Herstellungsprozess, eigens angepasst und
optimiert für jeden Wirkstoff
Eher kleine Moleküle mit relativ einfacher
Struktur
Sehr große Biomoleküle mit hochkomplexer
Struktur, meist Proteine
Entdeckung neuer Therapeutika meist nach
dem Trial-and-Error-Prinzip
Entwicklung neuer Therapeutika von Anfang
an gezielt nach dem Rational-Drug-DesignPrinzip: Identifizierung des Targets aufgrund
detaillierter Analyse der Pathogenese –
Validierung – Wirkstoff
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Von Chemotherapeutika können identische
Kopien hergestellt werden (Generika)
Exakte Kopien sind bei großen,
hochkomplexen Molekülen praktisch
unmöglich (Biosimilars)
Immunreaktion selten
Immunogene Effekte möglich
Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln
Wechselwirkungen selten
Einsatzgebiete der Biologika
Bisher hat die Biotechnologie rund 200 therapeutische Wirkstoffe hervorgebracht, in
Österreich sind rund 150 Präparate zugelassen. Es handelt sich dabei um monoklonale
Antikörper, verschiedene andere therapeutische Proteine, Impfstoffe oder Blutprodukte. Sie
haben die Behandlungsoptionen bei verschiedenen Krebserkrankungen, Aids, Allergien,
Bluterkrankheit oder Asthma entscheidend verbessert und kommen auch bei rheumatoider
Arthritis und Psoriasis erfolgreich zum Einsatz.
 Monoklonale Antikörper werden meist durch Immunisierung von Mäusen hergestellt.
Dann werden sie biotechnologisch modifiziert, um Abstoßungsreaktionen zu
vermeiden. Gewisse immunogene Teile des Antikörpers werden durch Human-DNA
ersetzt, wobei je nach Ausmaß der Veränderungen chimärisierte oder humanisierte
Antikörper entstehen.
 Therapeutische Proteine, die den körpereigenen entsprechen, werden als
„Humanproteine“ bezeichnet. Bei Botenstoffen oder Wachstumsfaktoren handelt es
sich häufig um Humanproteine.
 „Fusionsproteine“ enthalten Teile verschiedener Proteine. Sie werden aus neu
zusammengesetzten Genen gebildet.
Heute stellen Arzneimittel aus biotechnologischer Produktion rund 20 Prozent des
Medikamentenumsatzes dar. In den USA befinden sich an die 420 Biologika in Entwicklung.
Viele klinische Studien werden mit Biotech-Medikamenten durchgeführt. Im experimentellen
Stadium befinden sich Biologika für weitere Einsatzbereiche wie Gentherapie oder
Stammzelltherapie. Am Horizont stehen schließlich auch personalisierte Therapien, bei
denen Gene der Patienten als Vorlage für das Therapeutikum dienen.
Der Herstellungsprozess
Biologika entstehen in einem hochkomplexen biotechnologischen Prozess unter Einbindung
von Genetik, Molekularbiologie, Mikrobiologie und Verfahrenstechnik, der für jeden Wirkstoff
adaptiert und optimiert wird und damit einzigartig ist. Der Prozess von Isolation und
eventuellen Modifikationen des Wirkstoffgens bis zum fertigen Therapeutikum besteht aus
sehr vielen Schritten, von denen die allermeisten wieder höchst variabel sind und den
jeweiligen Anforderungen entsprechend angepasst werden müssen. Was unter
Laborbedingungen noch recht einfach zu bewerkstelligen ist, wird im industriellem Maßstab
(Scale-Up Prozess) zu einer komplexen technischen Herausforderung. Dabei spielen
Expertise und Erfahrung bei Herstellern eine enorme Rolle.
Die Herstellung von Biologika hat sich zu einer wissenschaftlichen Disziplin entwickelt, die
sich in folgende Schritte zusammenfassen lässt: Entwicklung der Master-Zellbank,
Zellkultivierung und Proteinproduktion (Fermentierung), Isolierung und Reinigung der Proteine
aus den Zellen sowie Aufbereitung des Medikamentes zur Verabreichung.
Am Anfang steht das Gen, oder die Gene oder die Modifizierung der Gene – also die
Gentechnik. Eine zentrale Rolle spielt dabei die rekombinante DNA-Technologie
beziehungsweise unter der Bezeichnung Genetic Engineering bekannte Techniken. Gene
oder Genabschnitte werden aus dem Genom mit Restriktionsenzymen herausgeschnitten,
um in Bakterien oder in anderen Zellen, die das entsprechende Protein produzieren sollen,
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gebracht zu werden. Das geschieht üblicherweise mit Hilfe von Vektoren wie Plasmiden oder
Viren. „Transformation“ wird dieser Vorgang bei Bakterien genannt, bei Zellkulturzellen ist
auch der Begriff „Transfektion“ gebräuchlich. Eines bleibt gleich: Die Zellen tragen nun neu
kombinierte, „rekombinante“ DNA in sich, deren Produkte als rekombinante Proteine
bezeichnet werden.
Grundsätzlich kommen auch andere Zellen als Wirtszellen in Frage – Hefen, Insekten oder
Pflanzenzellen – dabei sind allerdings noch viele Fragen offen. In der Praxis werden große,
komplexe Moleküle vor allem in tierischen Zell-Linien produziert, kleinere und einfachere
Moleküle in Bakterien.
Für monoklonale Antikörper zum Beispiel werden vorwiegend Hamsterzellen verwendet,
genauer gesagt Zell-Linien aus dem Ovar. Die Bezeichnung CHO-Zellen leitet sich von
Chinese Hamster Ovary Cells her. Auch die Zell-Line NS 0 („NS zero“, „nonsecreting cells“ –
bezieht sich auf deren eigene Antikörper) wird verwendet. Beide Zell-Linien sind als GRAS
klassifiziert, was so viel heißt wie „generally regarded as safe“. Bei den Bakterien kommt vor
allem das „Haustier der Mikrobiologen“, E. coli, zum Einsatz.
Von den nun transgenen Bakterien oder Zellkulturzellen werden zwei „Banken“ mit
zahlreichen Proben angelegt und in flüssigem Stickstoff tiefgefroren. Die Master-Zellbank als
eiserne Reserve und die Arbeitszellbank, von der Material zur Inokulation der bis zu 20.000
Liter enthaltenden Produktionsfermenter entnommen wird.
Herstellung – Fermentation und Reinigung
Von der Master-Zellbank bis in den 20.000 Liter-Bioreaktor ist es ein weiter Weg. Die Probe
aus der Zellbank muss über mehrere Zwischenstufen geführt werden, bei denen das
Volumen sukzessive erhöht wird. Abgesehen davon, dass die Zusammensetzung der
Nährmedien eine Wissenschaft für sich ist, können minimale Abweichungen in Temperatur,
Sauerstoff/Kohlendioxid-Verhältnis, pH-Wert und zahlreichen anderen Parametern die
Kulturbedingungen und somit das Endprodukt verändern. Außerdem muss die gesamte
Produktion unter aseptischen Bedingungen ablaufen.
Aus dem Gemisch von Zellen, Zellbestandteilen, Nährmedium und Abbauprodukten muss
der Wirkstoff unter Erhaltung der biologischen Aktivität und Vermeidung jeder Kontamination
nun extrahiert und gereinigt werden. Zu den fixen Stationen gehören Zentrifugationsschritte
zur Absonderung von Zellbestandteilen. Für die Anreicherung und Reinigung des Produkts
spielen Chromatografie-Techniken eine große Rolle.
Resumé
Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel sind als „Biologika“ oder „Biologicals“ bekannt. Der
Name wird abgeleitet vom Herstellungsprozess: Die moderne Biotechnologie hat ermöglicht,
dass große Moleküle wie Hormone, Antikörper, Gerinnungsfaktoren und andere
Eiweißkörper durch Zellen synthetisiert werden, in die zuvor die gewünschte Erbsubstanz
eingebracht wurde. Diese Übertragung mit Neukombination der genetischen Information
führt so zur Bildung von definierten Zellprodukten, die als „rekombinant“ bezeichnet werden.
Da der Vorgang der körpereigenen Produktion entspricht, kann ein biologischer
Syntheseweg nachgeahmt werden.
Aufgrund der vergleichbaren Größe und Struktur der Moleküle sind rekombinante Wirkstoffe
den körpereigenen Produkten sehr ähnlich. Bei angeborenem Mangel von Eiweißstoffen ist
eine Substitution dadurch einfach und sicher möglich, wie die jahrelange Erfahrung mit
Insulin bei Zuckerkrankheit oder Gerinnungsfaktoren bei Hämophilie (Bluterkrankheit) zeigt.
Neue therapeutische Angriffspunkte in der Medizin sind durch die Programmierung von
Antikörpern entstanden, die gezielt gegen überschießende Entzündungsaktivität,
Rezeptoren, oder andere Bestandteile der Zellen gerichtet sein können.
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Biologika bieten derzeit noch nicht die Möglichkeit einer tatsächlich personalisierten
Therapie, also für eine einzelne Person die individuelle Therapie zuzuschneidern. Es kann
aber bereits für spezifische Krankheitsprozesse eine Therapie nach Maß gestaltet werden.
Zum Beispiel statt hochdosiertem Kortison ein Medikament, das genau in den
krankheitsbildenden Immunprozess bei Darmentzündungen oder Gelenksentzündungen
eingreift.
Mögliche Nebenwirkungen dieser „Therapie nach Maß“ betreffen Immunreaktionen, falls der
Körper ein Eiweiß als körperfremd erkennt. Die Reaktionen können von Inaktivierung des
zugeführten Moleküls bis zu seltenen allergischen Zwischenfällen reichen. Dieses
Reaktionsmuster wird von Produktfaktoren und Patientenfaktoren beeinflusst. Weiters ist bei
der Entwicklung der Medikamente zu berücksichtigen, dass Ergebnisse aus Testreihen an
isolierten Zellen, Organen oder Tierdaten nicht unbedingt unverändert übertragbar für die
Anwendung beim Menschen sein müssen.
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AKH Wien und Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20
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: +43/01/40 400-2981
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