Medikamente in der Rheumatologie
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Medikamente in der Rheumatologie Biologika – good or bad cops?? Burkhard F. Leeb, Babogasse 20, 2020 Hollabrunn Tel., FAX: +43/2952/5201 [email protected] www.leeb-rheuma.at 2. Med. Abteilung, NÖ Zentrum für Rheumatologie, Landesklinikum Weinviertel Stockerau Tel. +43/2266/609 701 FAX: +43/2266/609 619 [email protected] Disclosures • Klinische Studien: Nycomed, Centocor, Abbott, Amgen, Altana, Aesca, UCB, • Konsulent: Schering-Plough, Wyeth, Aesca, Abbott, Amgen, Roche, Fresenius, Bristol-Myers Squibb, UCB, BoehringerIngelheim • Gutachter: Arbeits- und Sozialgericht; EK NÖ; EK des KAV, EK der MedUni Wien, NÖ Patientenanwalt, Vbg. Patientenanwalt, OÖ ÄK, NÖ ÄK; Dutch Arthritis Foundation • Speakers‘ bureau: Aesca, Wyeth, Abbott, Amgen, Roche, Bristol-Myers Squibb, MSD, Pfizer, Actiopharm, Aventis, Nycomed, Altana, Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bayer-Mexico, Biologicals 2013 Etanercept = Enbrel® TNF p75 Rezeptor – Konstrukt, s.c. Infliximab = Remicade® chimärischer MAB, i.v. Adalimumab = Humira® humaner MAB, s.c. Golimumab = Simponi® humaner MAB, s.c. Certolizumab pegol = Cimzia® pegylierter anti TNF, s.c. Rituximab = MabThera® anti-cd20 AK (B-Zellen) Abatacept = Orencia® Fusionsprotein CTLA-4 Co-Stimulationsblockade; i.v, s.c. Tocilizumab = RoActemra® IL-6R-AK Anakinra = Kineret® - rekombinanter IL-1Ra Ustekinumab = Stelara® - IL12/IL 23 AK Arthritis psoriatica The Lancet 1994; 344: 1105-10 CA2 (Anti-TNF mAb) in Patients with Active RA Response at 4 Weeks Elliott MJ, et al. Lancet. 1994; 344:1105-10. Authors‘ Conclusion „The results provide the first good evidence that specific cytokine blockade can be effective in human inflammatory disease and define a new direction for the treatment of rheumatoid arthritis.“ Elliott et al.; The Lancet 1994; 344: 1105-10 Ergebnisse: NNT J.A. Singh et al. CMAJ. 2009 Nov 24;181(11):787-96 Wann werden die Kosten übernommen ? * 1st line * 2nd line Wirkmechanismus Erkrankung MTX sDMARDVersagen (Kostenübernahme) Adalimumab TNF-Blocker m-s RA, PsA, AS ± 1 Certolizumab TNF-Blocker m-s RA ± 1 Etanercept TNF-Blocker m-s RA, PsA, AS ± 1 Golimumab TNF-Blocker m-s RA, PsA, AS + 1 Infliximab TNF-Blocker aktive RA, PsA, AS + 2 Abatacept Kostimul.-Blocker m-s RA + 1 Rituximab B-Zell-Depletion s RA + 1 + TNF-B Tocilizumab IL-6 RA m-s RA ± 1 Ustekinumab IL12/IL23-AK m-s PsA, Psoriasis ± 0 Kontraindikation gegen Biologika (Laut Austria Codex) Allergie Adalimumab Certolizumab Etanercept Golimumab Infliximab Abatacept Rituximab Tocilizumab Tbc Sepsis Opportunistische Infektionen Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) Was kosten uns alle Biologika in der Rheumatologie ? Daten der ATC-Codes L04AA24(Abatacept), L04AB [Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha-)Inhibitoren], L04AC07(Tocilizumab) laut WHO für den Zeitraum 2009-2012 2009 2010 2011 2012 Summe Kosten Auswahl 99.069.189,40 115.963.605,30 133.695.187,70 152.802.675,30 Anteil an Gesamtkosten 3,99% 4,65% 5,24% 5,85% Summe Kosten/ Verordnung Auswahl 3.391,20 3.421,45 3.423,68 3416,55 Gesamtkosten/ Gesamtverordnungen 20,53 20,73 20,90 21,33 Quelle: HVB d. Österreichischen Sozialversicherung/Vertragspartnermedikamente Die Arzneispezialität MabThera ist nicht im Erstattungskodex angeführt und auch für andere Indikationen zugelassen. Da dem HV keine diagnosenbezogene Daten vorliegen wären diesbezügliche Daten nicht zielführend. Daher ist diese Arzneispezialität nicht berücksichtigt. Mitglieder: 36, Stand 7/2013 Entwicklung BioReg 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 Nov. 2011 Feb. 2012 RA Okt. 2012 SpA PsA März 2013 and. Diagn. Juni 2013 RABBIT Stand: 03. Dezember 2012 eingeschlossene Patienten 11.126 (Biologika 7660) A 22,2% Adalimumab (Humira®) 2237 29,2% Abatacept (Orencia®) 329 4,3% 5,7% Anakinra (Kineret®) 89 1,2% 0,4% Certolizumab (Cimzia®) 241 3,1% 3,0% Etanercept (Enbrel®) 2070 27,0% Golimumab (Simponi®) 173 2,3% 5,7% Infliximab (Remicade®) 737 9,6% 8,7% Rituximab (MabThera®) 1211 15,8% 11,7% Tocilizumab (RoActemra®) 573 11,0% Kontrollen 3466 7,5% 31,6% Frühere und begleitende Erkrankungen – RA (04/13) CoMedikatio n ja N % von 701 N % von 701 Andere Erkrankungen kardiovaskuläre Erkrankung 208 29.7 201 28.7 Fettstoffwechselstörung 107 15.3 82 11.7 Depressionen 60 8.6 50 7.1 Diabetes mellitus Typ I 57 8.1 52 7.4 Tuberkulose 26 3.7 13 1.9 maligne Erkrankung 17 2.4 8 1.1 renale Insuffizienz 17 2.4 5 0.7 Gicht/Hyperuricämie 17 2.4 12 1.7 Hepatitis 16 2.3 4 0.6 gastroduodenales Ulcus 9 1.3 6 0.9 Uveitis 3 0.4 2 0.3 Andere 267 38.1 145 20.7 COPD Neoplasie N 11 6 Cerebrovaskuläre Erkrankungen 22 Osteoporose, Osteopenie 86 Andere 142 Summe 267 TB-SCREENING MM-Test N % positiv 49 7.0 negativ 441 62.9 n.d. 211 30.1 SUMME 701 100.0 Quantiferon 84 9,85% positiv 35 5.0 Negativ 768 90,15% negativ 327 46.6 n.d. 339 48.4 SUMME 701 100.0 Summe N % positiv 12 1.7 negativ 665 94.9 24 3.4 701 100.0 SUMME % Positiv C/P Rö n. d. N 852 TBProphylaxe N % k. A. 21 3.0 ja 47 6.7 nein 633 90.3 SUMME 701 100.0 UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE – RA (4/2013) Kontrolle 1 2 3 4 N % N % N % N % 33 17.2 29 18.2 15 11.8 8 12.5 nein 159 82.8 130 81.8 112 88.2 56 87.5 SUMME 192 100.0 159 100.0 127 100.0 64 100.0 ja TU SD, Mamma, Colon 3 Hämatologie Leuko/Thrombopenie; Anämie 10 Infekte Harnwege, resp. Infekte, andere Infekte 45 CV KHK, RRî, PE, TVT, Plötzl. Herztod 12 Andere unspezif., Unfälle, OPs 28 Reaktionen nach Verabreichung Schüttelfrost, Infusionsreaktion, Rötg., Hitzegefühl, 14 Sind Malignome ein Problem für RA-Patienten? Malignomfälle bei 13.001 Patienten während 49.000 Patientenjahren; 1998-2005 Vergleich mit US National Cancer Institute Data • • • • • Alle Malignome Mamma-Ca Colon-Ca Lungen-Ca Lymphome • Non-Melanoma Haut-Ca‘s • Melanome SIR 1.0 (1.0 -1.1) 0.8 (0.6 –0.9) 0.5 (0.4 –0.6) 1.2 (1.0 –1.4) 1.0 (0.5 -2.0) 1.5 (1.2-1.8) 2.3 (0.9 –5.4) Malignome bei RA unter Biologika Wolfe F, Michaud K., A&R 2007; 56: 2886-95 Syst. Review und Metaanalyse Malignome bei RA unter AntiTNFs; Bongartz et al., JAMA 2006; 295: 2275-85) Malignomrate über die Zeit von 6 Jahren unter verschiedenen antiTNFs; Askling J. et al., A&R 2009; 60: 3180-89 240 neue Malignome unter anti-TNF (70 ETA, 26 ADA, 144 IFX • Therapiedauer: <1 -> 6 J. Vergleich mit : - schwed. Bevölkerung - RA unter MTX - RA unter Komb.DMARDs 1.14 (1.00-1.30) 0.99 (0.79-1.24) 0.97 (0.69-1.36) ETA vs. IFX vs. ADA= RR 0.78 vs. 1.09 vs. 1.32 (p=0.034) RR von RA unter ADA im 1.Jahr: 1.91, später vergleichbar Assoziation anti-TNFs und solide Tumoren bei RA Contra‘s OR • Geborek P et al., Ann RheumDis 2005; 64: 699-703 Beobachtungsstudie, Registerdaten • Askling J et al., Ann RheumDis 2005; 64: 1421-6 Beobachtungsstudie, Registerdaten • Setoguchi S et al., A&R 2006; 54: 2757-64 Kohortenstudie • Askeling J et al., A&R 2009; 60: 3180-89 Beobachtungsstudie, Registerdaten • Thompson AE et al., A&R 2011; 63: 1479-85 Metaanalyse aus 6 RCTs 0.79 0.90 0.91 1.00 1.08 Assoziation anti-TNFs und Lymphome bei RA - Pro‘s • Geborek P et al., Ann Rheum Dis 2005; 64: 699-703 Beobachtungsstudie, Registerdaten • Mariette X et al., Ann Rheum Dis 2010; 69: 400-408 Beobachtungsstudie, Registerdaten OR 4.9 2.4 Assoziation anti-TNFs und Lymphome bei RA – CON‘s OR • Wolfe F et al., A&R 2007; 56: 1433-9 1.0 • Wolfe F et al., A&R 2007; 56: 2886-95 1.0 • Askling J et al., Ann RheumDis 2005; 64: 1414-20 1.1 • Setoguchi S et al., A&R 2006; 54: 2757-64 1.37 Anti-TNFs bei Malignomanamnese Dixon WG et al., Arthritis Care & Res 2010; Prospektive UK-Beobachtungsstudie seit 2001 14. 000 RA, davon 294 mit früherem Malignom 177 Pat. unter anti-TNFs vs. 117 Pat. unter DMARDs SIR von 0.58 (0.23-1.43) Bei früherem Melanom 3 von 17 (18%) unter anti-TNF mit neuem Malignom (nach 1. anti-TNF-Verabreichung) vs. 0 von 10 unter DMARD Rituximab bei Malignomanamnese Slimani S et al., Joint Bone Spine 2010, Dec31 186 Patienten, davon 24 (12.9%) mit früherem Malignom Ca-Rate 1.45/100 Pat.jahre (95%CI: 0.19-2.70) vergleichbar mit früheren DMARD-Kohorten. Kein Unterschied in Patienten-und Krankheitscharakteristika und Ca-Risiko von 24 Patienten mit früherem Malignom vs. 162 Patienten ohne Ca-Vorgeschichte Infektionsrisiko von RA-Patienten • RA-Patienten haben ca. 3 - 10 schwere Infektionen pro 100 Patientenjahre • Signifikant höher als bei Nicht-RA-Patienten • Erhöhtes Infektionsrisiko korreliert mit – Behinderungsgrad – Begleiterkrankungen – Therapie Singh et al. A&R 42:S24 Doran et al. A&R 46:2287, 2002 Mortalitätsrisiko bei RA-PatientInnen Kardiovaskuär Tumor Lymphom Infektion 0,1 1 10 100 Radovits et al. Arthritis Care Res 62:362, 2010 Welchen Einfluß haben Biologika auf Infektionen? Wirkstoff Abatacept B A K TB M OT T VIR PML PILZ PAR TRADE Orencia Abciximab Reopro Adalimumab Humira Alefacept Amevive Alemtuzumab Campath Anakinra Kineret Basiliximab Simulect Belatacept Nulojix Belimumab Benlysta Bevacizumab Avastin Canakinumab Ilaris Capromab Prostascint Catumaxomab Removab Certolizumab Cimzia Cetuximab Erbitux Daclizumab Zenapax Denosumab Prolia Eculizumab Soliris Etanercept Enbrel ERHÖHT EHER MÖGLICH K E I N Wirkstoff B A K TB M OT T VIR PML PILZ PAR TRADE Golimumab Simponi Ibritumomab Zevalin Infliximab Remicade Muromonab Orthoclon e OKT3 Natalizumab Tysabri Ofatumumab Arzerra Omalizumab Xolair Palivizumab Synagis Panitumumab Vectibix Rilonacept Arcalyst Rituximab MabThera Toclizumab RoActemr a Tositumomab Bexxar Trastuzumab Herceptin Ustekinumab Stelara ERHÖHT EHER MÖGLI CH K E I N J Rheumatol. 2010 Apr 1. [Epub ahead of print] Observational Studies of Infections in Rheumatoid Arthritis: A Metaanalysis of Tumor Necrosis Factor Antagonists. Bernatsky S, Habel Y, Rahme E. Systematic literature search of studies estimating overall risk of serious infection after anti-TNF exposure in rheumatoid arthritis (RA). Five cohort studies and 2 nested case-control studies were included in the metaanalysis. Anti-TNF therapy appeared to significantly increase risk of serious infection (pooled adjusted RR 1.37, 95% CI 1.18, 1.60). Increased risk of serious infection in subjects with RA receiving antiTNF therapy, versus those not receiving these agents. Infektionen unter anti-TNF-Therapie Inzidenzrate ** N= 709 * p < 0,03 ** p < 0,0001 * Salliot et al. Rheumatology 46:327, 2007 RA-Therapie und Infektion Risiko einer schweren Infektion durch Therapie-Initiierung mit.. > N=14.586 RA PatientInnen Adjusted Hazard Ratio Grijalva CG, 2010 Rheumatology 49: 82 Schwerwiegende Infektionen und Biologika Singh et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 2 Sicherheit von Biologika vs. Kontrollen (Adverse Effects of Biologics – A network analysis and Cochrane Overview) Absetzen wegen AE * Infektion Lymphom p≤ 0,003 Tb-Reaktivierung * Herzinsuffizienz 0,1 1 10 100 Favorisiert Non-Biol. Singh et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 2 Thalhammer F, Leeb BF et al. Konsensusstatement TBC und Biologika, März 2011 TB-SCREENING Rheumatoide Arthritis MM-Test N % positiv 49 7.0 negativ 441 62.9 n.d. 211 30.1 SUMME 701 100.0 Überlappungen % 84 9,85% positiv 35 5.0 Negativ 768 90,15% negativ 327 46.6 n.d. 339 48.4 SUMME 701 100.0 Summe N % positiv 12 1.7 negativ 665 94.9 24 3.4 701 100.0 SUMME N Positiv C/P Rö n. d. Quantiferon 852 TBProphylaxe N % k. A. 21 3.0 ja 47 6.7 nein 633 90.3 SUMME 701 100.0 Prophylaxe der HBV - Reaktivierung Cornberg M et al.: [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis B virus infection - the German guideline]. Z Gastroenterol 2011;49(7):871-930 Veränderungen unter der Therapie Stoffwechsel Nervensystem Blutbild Leber Adalimumab MS Neutro HBV-Reakt. Certolizumab MS Neutro HBV-Reakt. Etanercept MS Neutro () HBV/HCV-Reakt. Golimumab MS Neutro HBV-Reakt. Infliximab MS Neutro HBV-Reakt. Neutro Abatacept Rituximab Chol. Tocilizumab Chol. PML (HBV-Reakt.) Neutro HBV-Reakt. Unerwünschte Ereignisse Kontrolle 1 2 3 4 N % N % N % N % 5 2.6 7 4.3 3 1.6 3 4.7 33 17.2 29 18.2 15 11.8 8 12.5 nein 154 80.2 123 77.4 110 86.6 53 82.8 SUMME 192 100.0 159 100.0 127 100.0 64 100.0 keine Angabe ja Änderung bei Begleiterkrankung Kontrolle 1 2 N % N % 2 1.0 2 1.3 13 6.8 8 nein 177 92.2 SUMME 192 100.0 keine Angabe ja 3 4 N % N % 5.0 9 7.1 6 9.4 149 93.7 118 92.9 58 90.6 159 100.0 127 100.0 64 100.0 Datenlage zur Biologikatherapie und Comorbiditäten TNF antagonist use was associated with a reduced risk of cardiovascular events in patients with RA. Ann Rheum Dis. 2011 Apr;70(4):576-82. Patients with RA have abnormal endothelium-independent microvascular function that correlates with inflammation but is not altered by short-term antiinflammatory therapy. J Rheumatol. 2010 Apr;37(4):711-6. The suppression of systemic inflammation favoring atherosclerosis may lead to an improvement in cardiovascular prognosis in inflammatory disorders. Expert Opin Pharmacother. 2008 May;9(7):1121-8 In conclusion, prolonged use of treatments such as methotrexate, sulfasalazine, leflunomide, glucocorticoids, and tumor necrosis factor-alpha blockers appears to be associated with a reduced risk of CV disease. Arthritis Res Ther. 2008;10(2) Biologika-Züge bei RA Nach Häufigkeit der Nennung ETA ADA TCZ ABA ADA ETA RTX TCZ IFX RTX ABA ETA TCZ CZP ETA ADA Zwischenzeitliche Physio / Ergotherapie Kontrolle 1 2 3 4 N % N % N % N % 9 4.7 1 0.6 2 1.6 3 4.7 17 8.9 14 8.8 14 11.0 4 6.3 nein 166 86.5 144 90.6 111 87.4 57 89.1 SUMME 192 100.0 159 100.0 127 100.0 64 100.0 Gelenkersatz K1 (6 Monate) 3 K2 (12 Monate) 1 K3 (18 Monate) 2 K4 (24 Monate) 1 Synovektomie 1 1 2 1 keine Angabe ja Dokumentation beendet Kontrolle 1 2 3 N % N % N % 6 3.1 1 0.6 1 0.8 nein 186 96.9 158 99.3 126 SUMME 192 100.0 159 100.0 127 ja 4 N % 99.2 64 100.0 100.0 64 100.0 Zusammenfassung: • Biologika sind bei RA, SpA und PsA gut wirksam; • Das Nutzen/Risiko – Verhältnis ist als positiv zu bewerten; • Patientenprofile für eine individualisierte Therapie existieren nicht; wenige Anhaltspunkte • Die Bedingungen für eine Kostenübernahme bei Beginn mit einem Biologikum sind unterschiedlich. Zusammenfassung: • Infektionen sind ein großes Risiko für RA-Patienten, da sie mit einer erhöhten Mortalität verbunden sind. • Eine Tuberkulose muß vor einer Behandlung mit Biologika ausgeschlossen werden, genauso wie eine chronische Hepatitis B. • Die Impfungen sollten vor Beginn einer Biologikatherapie komplett durchgeführt sein (Hepatitis B, Pneumokokken, Influenza), bzw. laufend aufgefrischt werden. • Während einer Therapie mit einem Biologikum sollten regelmäßig Veränderungen des BB, der Leber und des Nervensystems kontrolliert werden.
