Medikamente in der Rheumatologie

Medikamente in der Rheumatologie
Biologika – good or bad cops??
Burkhard F. Leeb,
Babogasse 20,
2020 Hollabrunn
Tel., FAX: +43/2952/5201
[email protected]
www.leeb-rheuma.at
2. Med. Abteilung,
NÖ Zentrum für Rheumatologie,
Landesklinikum Weinviertel Stockerau
Tel. +43/2266/609 701
FAX: +43/2266/609 619
[email protected]
Disclosures
• Klinische Studien:
Nycomed, Centocor, Abbott, Amgen,
Altana, Aesca, UCB,
•
Konsulent: Schering-Plough, Wyeth, Aesca, Abbott, Amgen,
Roche, Fresenius, Bristol-Myers Squibb, UCB, BoehringerIngelheim
• Gutachter: Arbeits- und Sozialgericht; EK NÖ; EK des KAV, EK
der MedUni Wien, NÖ Patientenanwalt, Vbg. Patientenanwalt,
OÖ ÄK, NÖ ÄK; Dutch Arthritis Foundation
• Speakers‘ bureau:
Aesca, Wyeth, Abbott, Amgen, Roche,
Bristol-Myers Squibb, MSD, Pfizer, Actiopharm, Aventis, Nycomed,
Altana, Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bayer-Mexico,
Biologicals 2013
 Etanercept = Enbrel®

TNF p75 Rezeptor – Konstrukt, s.c.
 Infliximab = Remicade®

chimärischer MAB, i.v.
 Adalimumab = Humira®

humaner MAB, s.c.
 Golimumab = Simponi®

humaner MAB, s.c.
 Certolizumab pegol = Cimzia®

pegylierter anti TNF, s.c.
 Rituximab = MabThera®
 anti-cd20 AK (B-Zellen)
 Abatacept = Orencia®

Fusionsprotein CTLA-4
Co-Stimulationsblockade; i.v, s.c.
 Tocilizumab = RoActemra®
 IL-6R-AK
Anakinra = Kineret®
- rekombinanter IL-1Ra
Ustekinumab = Stelara®
- IL12/IL 23 AK Arthritis psoriatica
The Lancet 1994; 344: 1105-10
CA2 (Anti-TNF mAb) in Patients with Active RA
Response at 4 Weeks
Elliott MJ, et al. Lancet. 1994; 344:1105-10.
Authors‘ Conclusion
„The results provide the first good evidence that
specific cytokine blockade can be effective in human
inflammatory disease and define a new direction for
the treatment of rheumatoid arthritis.“
Elliott et al.; The Lancet 1994; 344: 1105-10
Ergebnisse: NNT
J.A. Singh et al.
CMAJ. 2009 Nov 24;181(11):787-96
Wann werden die Kosten übernommen ?
* 1st line
* 2nd line
Wirkmechanismus
Erkrankung
MTX
sDMARDVersagen
(Kostenübernahme)
Adalimumab
TNF-Blocker
m-s RA, PsA, AS
±
1
Certolizumab
TNF-Blocker
m-s RA
±
1
Etanercept
TNF-Blocker
m-s RA, PsA, AS
±
1
Golimumab
TNF-Blocker
m-s RA, PsA, AS
+
1
Infliximab
TNF-Blocker
aktive RA, PsA, AS
+
2
Abatacept
Kostimul.-Blocker
m-s RA
+
1
Rituximab
B-Zell-Depletion
s RA
+
1 + TNF-B
Tocilizumab
IL-6 RA
m-s RA
±
1
Ustekinumab
IL12/IL23-AK
m-s PsA, Psoriasis
±
0
Kontraindikation gegen Biologika
(Laut Austria Codex)
Allergie
Adalimumab
Certolizumab
Etanercept
Golimumab
Infliximab
Abatacept
Rituximab
Tocilizumab
Tbc
Sepsis
Opportunistische
Infektionen
Herzinsuffizienz
(NYHA III-IV)
Was kosten uns alle Biologika in der Rheumatologie ?
Daten der ATC-Codes L04AA24(Abatacept), L04AB
[Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha-)Inhibitoren],
L04AC07(Tocilizumab) laut WHO für den Zeitraum 2009-2012
2009
2010
2011
2012
Summe Kosten
Auswahl
99.069.189,40
115.963.605,30
133.695.187,70
152.802.675,30
Anteil an
Gesamtkosten
3,99%
4,65%
5,24%
5,85%
Summe Kosten/
Verordnung Auswahl
3.391,20
3.421,45
3.423,68
3416,55
Gesamtkosten/
Gesamtverordnungen
20,53
20,73
20,90
21,33
Quelle: HVB d. Österreichischen Sozialversicherung/Vertragspartnermedikamente
Die Arzneispezialität MabThera ist nicht im Erstattungskodex angeführt und auch
für andere Indikationen zugelassen. Da dem HV keine diagnosenbezogene Daten
vorliegen wären diesbezügliche Daten nicht zielführend. Daher ist diese
Arzneispezialität nicht berücksichtigt.
Mitglieder: 36,
Stand 7/2013
Entwicklung BioReg
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
Nov. 2011
Feb. 2012
RA
Okt. 2012
SpA
PsA
März 2013
and. Diagn.
Juni 2013
RABBIT
Stand: 03. Dezember 2012 eingeschlossene Patienten
11.126 (Biologika 7660)
A
22,2%
Adalimumab (Humira®)
2237 29,2%
Abatacept (Orencia®)
329
4,3%
5,7%
Anakinra (Kineret®)
89
1,2%
0,4%
Certolizumab (Cimzia®)
241
3,1%
3,0%
Etanercept (Enbrel®)
2070 27,0%
Golimumab (Simponi®)
173
2,3%
5,7%
Infliximab (Remicade®)
737
9,6%
8,7%
Rituximab (MabThera®)
1211 15,8%
11,7%
Tocilizumab (RoActemra®)
573
11,0%
Kontrollen
3466
7,5%
31,6%
Frühere und begleitende Erkrankungen – RA (04/13)
CoMedikatio
n
ja
N
% von
701
N
% von
701
Andere Erkrankungen
kardiovaskuläre
Erkrankung
208
29.7
201
28.7
Fettstoffwechselstörung
107
15.3
82
11.7
Depressionen
60
8.6
50
7.1
Diabetes mellitus Typ I
57
8.1
52
7.4
Tuberkulose
26
3.7
13
1.9
maligne Erkrankung
17
2.4
8
1.1
renale Insuffizienz
17
2.4
5
0.7
Gicht/Hyperuricämie
17
2.4
12
1.7
Hepatitis
16
2.3
4
0.6
gastroduodenales Ulcus
9
1.3
6
0.9
Uveitis
3
0.4
2
0.3
Andere
267
38.1
145
20.7
COPD
Neoplasie
N
11
6
Cerebrovaskuläre
Erkrankungen
22
Osteoporose, Osteopenie
86
Andere
142
Summe
267
TB-SCREENING
MM-Test
N
%
positiv
49
7.0
negativ
441
62.9
n.d.
211
30.1
SUMME
701
100.0
Quantiferon
84
9,85%
positiv
35
5.0
Negativ
768
90,15%
negativ
327
46.6
n.d.
339
48.4
SUMME
701
100.0
Summe
N
%
positiv
12
1.7
negativ
665
94.9
24
3.4
701
100.0
SUMME
%
Positiv
C/P Rö
n. d.
N
852
TBProphylaxe
N
%
k. A.
21
3.0
ja
47
6.7
nein
633
90.3
SUMME
701
100.0
UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE – RA (4/2013)
Kontrolle
1
2
3
4
N
%
N
%
N
%
N
%
33
17.2
29
18.2
15
11.8
8
12.5
nein
159
82.8
130
81.8
112
88.2
56
87.5
SUMME
192
100.0
159
100.0
127
100.0
64
100.0
ja
TU
SD, Mamma, Colon
3
Hämatologie
Leuko/Thrombopenie; Anämie
10
Infekte
Harnwege, resp. Infekte, andere Infekte
45
CV
KHK, RRî, PE, TVT, Plötzl. Herztod
12
Andere
unspezif., Unfälle, OPs
28
Reaktionen nach
Verabreichung
Schüttelfrost, Infusionsreaktion, Rötg.,
Hitzegefühl,
14
Sind Malignome ein Problem
für RA-Patienten?
Malignomfälle bei 13.001 Patienten während
49.000 Patientenjahren;
1998-2005
Vergleich mit US National Cancer Institute Data
•
•
•
•
•
Alle Malignome
Mamma-Ca
Colon-Ca
Lungen-Ca
Lymphome
• Non-Melanoma Haut-Ca‘s
• Melanome
SIR
1.0 (1.0 -1.1)
0.8 (0.6 –0.9)
0.5 (0.4 –0.6)
1.2 (1.0 –1.4)
1.0 (0.5 -2.0)
1.5 (1.2-1.8)
2.3 (0.9 –5.4)
Malignome bei RA unter Biologika
Wolfe F, Michaud K., A&R 2007; 56: 2886-95
Syst. Review und Metaanalyse Malignome bei RA unter AntiTNFs; Bongartz et al., JAMA 2006; 295: 2275-85)
Malignomrate über die Zeit von 6 Jahren unter verschiedenen antiTNFs;
Askling J. et al., A&R 2009; 60: 3180-89
240 neue Malignome unter anti-TNF (70 ETA, 26 ADA, 144 IFX
• Therapiedauer: <1 -> 6 J.
Vergleich mit :
- schwed. Bevölkerung
- RA unter MTX
- RA unter Komb.DMARDs
1.14 (1.00-1.30)
0.99 (0.79-1.24)
0.97 (0.69-1.36)
ETA vs. IFX vs. ADA= RR 0.78 vs. 1.09 vs. 1.32 (p=0.034)
RR von RA unter ADA im 1.Jahr: 1.91, später vergleichbar
Assoziation anti-TNFs und solide Tumoren bei RA
Contra‘s
OR
• Geborek P et al., Ann RheumDis 2005; 64: 699-703
Beobachtungsstudie, Registerdaten
• Askling J et al., Ann RheumDis 2005; 64: 1421-6
Beobachtungsstudie, Registerdaten
• Setoguchi S et al., A&R 2006; 54: 2757-64
Kohortenstudie
• Askeling J et al., A&R 2009; 60: 3180-89
Beobachtungsstudie, Registerdaten
• Thompson AE et al., A&R 2011; 63: 1479-85
Metaanalyse aus 6 RCTs
0.79
0.90
0.91
1.00
1.08
Assoziation anti-TNFs und Lymphome bei RA - Pro‘s
• Geborek P et al., Ann Rheum Dis 2005; 64: 699-703
Beobachtungsstudie, Registerdaten
• Mariette X et al., Ann Rheum Dis 2010; 69: 400-408
Beobachtungsstudie, Registerdaten
OR
4.9
2.4
Assoziation anti-TNFs und Lymphome bei RA – CON‘s
OR
• Wolfe F et al., A&R 2007; 56: 1433-9
1.0
• Wolfe F et al., A&R 2007; 56: 2886-95
1.0
• Askling J et al., Ann RheumDis 2005; 64: 1414-20
1.1
• Setoguchi S et al., A&R 2006; 54: 2757-64
1.37
Anti-TNFs bei Malignomanamnese
Dixon WG et al., Arthritis Care & Res 2010;
Prospektive UK-Beobachtungsstudie seit 2001
14. 000 RA, davon 294 mit früherem Malignom
177 Pat. unter anti-TNFs vs. 117 Pat. unter DMARDs
SIR von 0.58 (0.23-1.43)
Bei früherem Melanom 3 von 17 (18%) unter anti-TNF mit neuem Malignom (nach 1.
anti-TNF-Verabreichung) vs. 0 von 10 unter DMARD
Rituximab bei Malignomanamnese
Slimani S et al., Joint Bone Spine 2010, Dec31
186 Patienten, davon 24 (12.9%) mit früherem Malignom
Ca-Rate 1.45/100 Pat.jahre (95%CI: 0.19-2.70) vergleichbar mit früheren
DMARD-Kohorten.
Kein Unterschied in Patienten-und Krankheitscharakteristika und Ca-Risiko von 24
Patienten mit früherem Malignom vs. 162 Patienten ohne Ca-Vorgeschichte
Infektionsrisiko von RA-Patienten
• RA-Patienten haben ca. 3 - 10 schwere
Infektionen pro 100 Patientenjahre
• Signifikant höher als bei Nicht-RA-Patienten
• Erhöhtes Infektionsrisiko korreliert mit
– Behinderungsgrad
– Begleiterkrankungen
– Therapie
Singh et al. A&R 42:S24
Doran et al. A&R 46:2287, 2002
Mortalitätsrisiko bei RA-PatientInnen
Kardiovaskuär
Tumor
Lymphom
Infektion
0,1
1
10
100
Radovits et al. Arthritis Care Res 62:362, 2010
Welchen Einfluß haben Biologika auf
Infektionen?
Wirkstoff
Abatacept
B
A
K
TB
M
OT
T
VIR
PML
PILZ
PAR
TRADE
Orencia
Abciximab
Reopro
Adalimumab
Humira
Alefacept
Amevive
Alemtuzumab
Campath
Anakinra
Kineret
Basiliximab
Simulect
Belatacept
Nulojix
Belimumab
Benlysta
Bevacizumab
Avastin
Canakinumab
Ilaris
Capromab
Prostascint
Catumaxomab
Removab
Certolizumab
Cimzia
Cetuximab
Erbitux
Daclizumab
Zenapax
Denosumab
Prolia
Eculizumab
Soliris
Etanercept
Enbrel
ERHÖHT
EHER
MÖGLICH
K
E
I
N
Wirkstoff
B
A
K
TB
M
OT
T
VIR
PML
PILZ
PAR
TRADE
Golimumab
Simponi
Ibritumomab
Zevalin
Infliximab
Remicade
Muromonab
Orthoclon
e OKT3
Natalizumab
Tysabri
Ofatumumab
Arzerra
Omalizumab
Xolair
Palivizumab
Synagis
Panitumumab
Vectibix
Rilonacept
Arcalyst
Rituximab
MabThera
Toclizumab
RoActemr
a
Tositumomab
Bexxar
Trastuzumab
Herceptin
Ustekinumab
Stelara
ERHÖHT
EHER
MÖGLI
CH
K
E
I
N
J Rheumatol. 2010 Apr 1. [Epub ahead of print]
Observational Studies of Infections in Rheumatoid Arthritis: A
Metaanalysis of Tumor Necrosis Factor Antagonists.
Bernatsky S, Habel Y, Rahme E.
Systematic literature search of studies estimating overall risk of serious
infection after anti-TNF exposure in rheumatoid arthritis (RA).
Five cohort studies and 2 nested case-control studies were included in the
metaanalysis.
Anti-TNF therapy appeared to significantly increase risk of serious
infection (pooled adjusted RR 1.37, 95% CI 1.18, 1.60).
Increased risk of serious infection in subjects with RA receiving antiTNF therapy, versus those not receiving these agents.
Infektionen unter anti-TNF-Therapie
Inzidenzrate
**
N= 709
*
p < 0,03
** p < 0,0001
*
Salliot et al. Rheumatology 46:327, 2007
RA-Therapie und Infektion
Risiko einer schweren
Infektion durch
Therapie-Initiierung
mit..
>
N=14.586 RA
PatientInnen
Adjusted Hazard Ratio
Grijalva CG, 2010 Rheumatology 49: 82
Schwerwiegende Infektionen und Biologika
Singh et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 2
Sicherheit von Biologika vs. Kontrollen
(Adverse Effects of Biologics – A network analysis and Cochrane Overview)
Absetzen wegen AE
*
Infektion
Lymphom
p≤
0,003
Tb-Reaktivierung
*
Herzinsuffizienz
0,1
1
10
100
Favorisiert
Non-Biol.
Singh et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 2
Thalhammer F, Leeb BF et al. Konsensusstatement TBC und Biologika, März 2011
TB-SCREENING
Rheumatoide Arthritis
MM-Test
N
%
positiv
49
7.0
negativ
441
62.9
n.d.
211
30.1
SUMME
701
100.0
Überlappungen
%
84
9,85%
positiv
35
5.0
Negativ
768
90,15%
negativ
327
46.6
n.d.
339
48.4
SUMME
701
100.0
Summe
N
%
positiv
12
1.7
negativ
665
94.9
24
3.4
701
100.0
SUMME
N
Positiv
C/P Rö
n. d.
Quantiferon
852
TBProphylaxe
N
%
k. A.
21
3.0
ja
47
6.7
nein
633
90.3
SUMME
701
100.0
Prophylaxe der HBV - Reaktivierung
Cornberg M et al.: [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis B virus infection - the German guideline].
Z Gastroenterol 2011;49(7):871-930
Veränderungen unter der Therapie
Stoffwechsel
Nervensystem
Blutbild
Leber
Adalimumab
MS
Neutro 
HBV-Reakt.
Certolizumab
MS
Neutro 
HBV-Reakt.
Etanercept
MS
Neutro ()
HBV/HCV-Reakt.
Golimumab
MS
Neutro 
HBV-Reakt.
Infliximab
MS
Neutro 
HBV-Reakt.
Neutro 
Abatacept
Rituximab
Chol. 
Tocilizumab
Chol. 
PML
(HBV-Reakt.)
Neutro 
HBV-Reakt.
Unerwünschte Ereignisse
Kontrolle
1
2
3
4
N
%
N
%
N
%
N
%
5
2.6
7
4.3
3
1.6
3
4.7
33
17.2
29
18.2
15
11.8
8
12.5
nein
154
80.2
123
77.4
110
86.6
53
82.8
SUMME
192
100.0
159
100.0
127
100.0
64
100.0
keine Angabe
ja
Änderung bei Begleiterkrankung
Kontrolle
1
2
N
%
N
%
2
1.0
2
1.3
13
6.8
8
nein
177
92.2
SUMME
192
100.0
keine Angabe
ja
3
4
N
%
N
%
5.0
9
7.1
6
9.4
149
93.7
118
92.9
58
90.6
159
100.0
127
100.0
64
100.0
Datenlage zur Biologikatherapie
und Comorbiditäten
TNF antagonist use was associated with a reduced risk of cardiovascular
events in patients with RA. Ann Rheum Dis. 2011 Apr;70(4):576-82.
Patients with RA have abnormal endothelium-independent microvascular
function that correlates with inflammation but is not altered by short-term
antiinflammatory therapy. J Rheumatol. 2010 Apr;37(4):711-6.
The suppression of systemic inflammation favoring atherosclerosis may lead
to an improvement in cardiovascular prognosis in inflammatory disorders.
Expert Opin Pharmacother. 2008 May;9(7):1121-8
In conclusion, prolonged use of treatments such as methotrexate,
sulfasalazine, leflunomide, glucocorticoids, and tumor necrosis factor-alpha
blockers appears to be associated with a reduced risk of CV disease. Arthritis
Res Ther. 2008;10(2)
Biologika-Züge bei RA
Nach Häufigkeit der Nennung
ETA
ADA
TCZ
ABA
ADA
ETA
RTX
TCZ
IFX
RTX
ABA
ETA
TCZ
CZP
ETA
ADA
Zwischenzeitliche Physio / Ergotherapie
Kontrolle
1
2
3
4
N
%
N
%
N
%
N
%
9
4.7
1
0.6
2
1.6
3
4.7
17
8.9
14
8.8
14
11.0
4
6.3
nein
166
86.5
144
90.6
111
87.4
57
89.1
SUMME
192
100.0
159
100.0
127
100.0
64
100.0
Gelenkersatz
K1
(6 Monate)
3
K2
(12 Monate)
1
K3
(18 Monate)
2
K4
(24 Monate)
1
Synovektomie
1
1
2
1
keine Angabe
ja
Dokumentation beendet
Kontrolle
1
2
3
N
%
N
%
N
%
6
3.1
1
0.6
1
0.8
nein
186
96.9
158
99.3
126
SUMME
192
100.0
159
100.0
127
ja
4
N
%
99.2
64
100.0
100.0
64
100.0
Zusammenfassung:
• Biologika sind bei RA, SpA und PsA gut wirksam;
• Das Nutzen/Risiko – Verhältnis ist als positiv zu bewerten;
• Patientenprofile für eine individualisierte Therapie existieren
nicht; wenige Anhaltspunkte
• Die Bedingungen für eine Kostenübernahme bei Beginn mit
einem Biologikum sind unterschiedlich.
Zusammenfassung:
• Infektionen sind ein großes Risiko für RA-Patienten, da sie mit einer
erhöhten Mortalität verbunden sind.
• Eine Tuberkulose muß vor einer Behandlung mit Biologika ausgeschlossen
werden, genauso wie eine chronische Hepatitis B.
• Die Impfungen sollten vor Beginn einer Biologikatherapie komplett
durchgeführt sein (Hepatitis B, Pneumokokken, Influenza), bzw. laufend
aufgefrischt werden.
• Während einer Therapie mit einem Biologikum sollten regelmäßig
Veränderungen des BB, der Leber und des Nervensystems kontrolliert
werden.