ESBL – Extended-Spectrum Beta

ESBL – Extended-Spectrum
Beta-Lactamases
In den Focus der Öffentlichkeit sind die ESBL-Keime durch eine Untersuchung des
Bunds für Umwelt und Naturschutz Deutschland (BUND) geraten. Bei einer Stichprobenuntersuchung von 20 gekauften Fleischproben waren in zehn Proben ESBL-Keime
und in zwei Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) nachgewiesen worden.
Vorläufige Ergebnisse aus der Forschung des Verbundprojektes RESET (www.reset-verbund.de) zeigen,
dass in den untersuchten landwirtschaftlichen Betrieben (Schwein,
Rind, Geflügel) mit sehr sensitiven Methoden häufig phänotypisch ESBL-verdächtige E. coli isoliert werden können. Eine aktuelle
Studie der Universitätsklinik Charité in Berlin berichtet, dass mittels
derartiger selektiver Verfahren bei
38 % der untersuchten 199 Proben von frischem Hähnchenfleisch
ESBL-bildende E. coli nachgewiesen werden konnten.
Professor Dr. Dr. Andreas Hensel,
Präsident des Bundesinstituts für
Risikobewertung (BfR) sagte dazu:
„Der Fund von derartigen resistenten Keimen auf Hähnchenfleisch
ist keine neue Erkenntnis“. Im Rahmen des Zoonosen-Monitorings
2009 hatte das BfR die Resistenzsituation von Zoonose-Erregern
und kommensalen Keimen analysiert. Von 629 untersuchten Proben
Hähnchenfleisch waren 22,3 Prozent MRSA-verdächtig. In repräsentativen Erhebungen im Jahr 2009
wurden bei Nutztieren und in Lebensmitteln zu einem geringen Anteil auch ESBL-verdächtige kommensale E. coli nachgewiesen. So wurden beispielsweise bei 5,9 Prozent
der E. coli-Isolate von Masthähnchen und 6,2 Prozent der E. coliIsolate von Hähnchenfleisch Resistenzen gegen ein Cephalosporin
der dritten Generation nachgewie-
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sen, was ein Zeichen für die Bildung
von ESBLs ist. Aber auch auf Putenfleisch, Schweinefleisch und aus
Kotproben von Mastkälbern wurden solche Keime nachgewiesen.
In seiner Pressemitteilung vom 13.
Dezember 2010 hatte das BfR auf
diese Ergebnisse hingewiesen und
den Bericht veröffentlicht.
Im Rahmen des Zoonosen-Monitoring 2009 waren auf 22,3 Prozent
der Hähnchenfleischproben und auf
42,2 Prozent der Putenfleischproben Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) nachgewiesen worden. Auch Fleisch von
Schweinen (15,8 Prozent) und Kälbern (12,9 Prozent) war mit MRSA
belastet. Von den untersuchten
E. coli Keimen und Salmonellen
vom Hähnchenfleisch waren ca. 5
bis 6 Prozent resistent gegen Cephalosporine, ein Befund, der meist
auf die Bildung von ESBLs zurückzuführen ist. Auch in früheren Untersuchungen des BfR war bereits
mehrfach auf das Vorkommen von
resistenten Keimen, insbesondere
Salmonellen, im Fleisch hingewiesen worden.
Die Keime auf dem Fleisch stammen
überwiegend aus der Tierhaltung.
Hier werden seit einigen Jahren im
Rahmen von Untersuchungen in
den Beständen durch die zuständigen Behörden der Bundesländer
MRSA und zunehmend auch ESBL
verdächtige E. coli und Salmonellen nachgewiesen. Diese können
während der Schlachtung vom Tier
auf das Fleisch übertragen werden.
Das BfR begrüßt das Maßnahmenpaket der Bundeslandwirtschaftsministerin Ilse Aigner vom 10.01.2012.
Der Entwurf zur Änderung des Arzneimittelgesetzes (AMG) stellt zusätzliche Maßnahmen vor, um der
Entwicklung von Resistenzen gegen
Antibiotika in der landwirtschaftlichen Tierhaltung vorzubeugen.
Der Einsatz von Antibiotika soll auf
das zur Behandlung von Tierkrankheiten absolut notwendige Maß
beschränkt und die Befugnisse der
zuständigen Kontroll- und Überwachungsbehörden der Bundesländer
deutlich erweitert werden.
Neben der Einschränkung von Antibiotika, insbesondere von Antibiotika mit besonderer Bedeutung für
die Humanmedizin müssen Haltung
und Management der Tierbestände so verbessert werden, dass die
Tiere gesund bleiben und eine Behandlung nicht erforderlich ist. Die
Methoden der Schlachtung müssen so weiterentwickelt werden,
dass die Übertragung von Keimen
von den Tieren auf die Lebensmittel verringert wird. Den Verbrauchern empfiehlt das BfR, Fleisch
nur gut durcherhitzt zu verzehren
und durch Beachtung der Regeln
der Küchenhygiene eine Übertragung von Keimen auf andere Lebensmittel zu verhindern.
ESBL-Entstehung
Bevor Bakterien das Enzym ESBL
produzieren können, benötigen sie
die genetische Information in Form
von Resistenzgenen. Die Herkunft
dieser Gene ist nicht geklärt. Aber
durch die vertikale Übertragung
werden diese ESBL-kodierenden
Gene bei der Vermehrung, also
Zellteilung, auf die nächste Generation Bakterien weitergegeben.
Da die die Vermehrung exponentiell erfolgt, wächst auch die Anzahl
der Bakterien und somit auch die
Verbreitung mit dieser Eigenschaft
im günstigsten Fall exponentiell an.
Zusätzlich kann ein horizontaler
Gen-Transfer stattfinden, weil die
Resistenz-Gene auf übertragbaren
Gen-Abschnitten lokalisiert sind. Somit können sie auch zwischen verschiedenen Bakterien derselben Art
oder auch unterschiedlicher Arten
ausgetauscht werden. Diese Fähigkeit wird dann besonders problematisch, wenn harmlose Darmbakterien die Gene für ESBL an krank-
machende Bakterien, zum Beispiel
Salmonellen, weitergeben.
So ist es unzweifelhaft, dass die Anwendung von Antibiotika bei Tieren und Menschen die Verbreitung
ESBL-bildender Bakterien und somit
ihrer Gene fördert. Durch die Antibiotikagabe erhalten die ESBL-bildenden Keime einen selektiven Vorteil
gegenüber den Bakterien, die nicht
über das Resistenzgen verfügen.
Infektionswege
Entsprechend dem Vorkommen
der ESBL-Bakterien sind auch verschiedene Infektionswege möglich.
Eine Übertragung von Mensch zu
Mensch ist grundsätzlich möglich.
Da der Mensch Träger dieser Bakterien sein kann, kann er sie auch
auf den üblichen Wegen, wie zum
Beispiel der Schmierinfektion, weitergeben.
Auch eine Übertragung vom Tier
auf den Menschen durch Kontakt
ESBL-bildende Bakterien können einige Antibiotika,
wie Penicilline und Cephalosporine der 3. und 4. Generation durch Enzyme zerstören und sind dadurch gegen diese Wirkstoffe unempfindlich. ESBL steht für extended-spectrum beta-lactamases (Beta-Laktamasen
mit erweitertem Wirkungsbereich). Nicht nur in Krankenhäusern, sondern auch bei Tieren sind diese Erreger bereits nachgewiesen worden. Dabei kann es sich
um harmlose Darmbakterien, aber auch um krankmachende Keime handeln.
Da ESBL-bildende Bakterien auch in Nutztierbeständen
nachgewiesen wurden, ist eine Infektion von Menschen
mit ESBL-bildenden Erregern über Lebensmittel nach Ansicht des BfR möglich. Aus den vorliegenden molekularbiologischen Erkenntnissen ist aber bereits jetzt abzuleiten, dass ein Gesundheitsrisiko für den Menschen von
ESBL-bildender Bakterien aus der Tierhaltung besteht.
Eine besondere Problematik liegt in der Übertragbarkeit der Gene für die Antibiotikaresistenz zwischen verschiedenen Bakteriengruppen. Resistenzgene, die über
harmlose Darmbewohner in den Darm des Menschen
gelangen, können dort auf andere Keime übertragen
werden, die dann im Falle von Infektionen schwerer zu
behandeln sind.
(Aktualisierte FAQ des BfR vom 8. Februar 2012)
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0_AFT12_190x125_Hygiene Report 1
1 2012
27.03. – 30.03. 2012
in Köln
18.01.12 12:27
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oder mangelnde Hygiene ist denkbar. Dies betrifft insbesondere die
Produzenten von Nutztieren. Wird
dadurch beim Menschen eine Erkrankung ausgelöst, spricht man
von „Zoonose“. Bislang ist aber
nicht bekannt, wie oft und auf welchem Weg es zu diesen Infektionen
kommt. Es ist zu vermuten, dass alle
Haustierarten ESBL-tragende Keime
beherbergen können. In welchem
Umfang dies der Fall ist, ist noch
nicht bekannt.
Ein weiterer Vektor sind natürlich die
Lebensmittel, soweit sie kontaminiert sind. In der weiter unten dargestellten Studie des Forschungsverbundes RESET wird deutlich, wie
stark Betriebe mit ESBL-Keimen belastet sind.
Das Risiko einer Infektion über Lebensmittel hängt von der Erregermenge im Lebensmittel ab. Zur
Erregermenge trägt bei, ob sich
der Erreger in dem Lebensmittel
vermehren kann, und die Hygienebedingungen beziehungsweise
die Produktionsbedingungen, unter denen die Lebensmittel zubereitet werden, begünstigend auf ein
Keimwachstum wirken. Die Bedeutung dieses Übertragungsweges ist
derzeit aber noch nicht abzuschätzen. Aus den derzeit vorliegenden
Tierart
molekularbiologischen Erkenntnissen ist aber bereits abzuleiten, dass
ein Gesundheitsrisiko für den Menschen von ESBL-bildenden Keimen
aus der Tierhaltung und über Lebensmittel ausgeht.
Als mögliche Quellen für lebensmittelbedingte Infektionen stehen in
Deutschland Erreger aus der Nutztierhaltung und aus Lebensmitteln
tierischer Herkunft im Vordergrund.
Diese Quellen werden als Hauptursachen für Infektionen des Menschen mit ESBL-bildenden Bakterien angesehen.
Aber auch pflanzliche Lebensmittel
geraten aktuell in den Blickpunkt
als mögliche Vektoren. Das BfR
befasst sich bereits seit längerem
auch mit dem Vorkommen und der
Bedeutung von Zoonoseerregern
auf und in Pflanzen. Zur Bewertung der Problematik wurde auch
die externe Experten-Kommission
des BfR für Biologische Sicherheit
eingebunden.
Die meisten der ESBL-bildenden
Bakterien zählen zu den harmlosen
Darmbewohnern, so dass eine Infektion bzw. eine Besiedelung in
der Regel nicht bemerkt wird und
an sich harmlos ist. Es gibt unter
den ESBL-bildenden Bakterien aber
Anzahl untersuchte Bestände
auch humanpathogene, die Erkrankungen verursachen können, z.B.
Salmonellen oder enterohämorrhagische Escherichia coli (EHEC). Diese können insbesondere für Risikogruppen (Kleinkinder, Schwangere, Ältere und Immungeschwächte) aber auch für „normale“ Infizierte eine große Gefahr darstellen. Ist eine Behandlung mit Antibiotika angezeigt, so erschwert die
Resistenz der Erreger natürlich die
schnelle und erfolgreiche Behandlung. Durch Komplikationen können dauerhafte Schäden beim Erkrankten auftreten und im ungünstigsten Fall zum Tode führen.
Aktuelle Untersuchungen aus dem
Jahr 2010 zeigen, dass tendenziell höhere Nachweisraten bei allen untersuchten Tierarten und Lebensmitteln nachgewiesen werden konnten. Die Nachweisraten
für Cephalosporin-resistente E. coli
bei Tieren und Lebensmitteln lagen
zwischen 2,2 % und 13,5 %. Wie
im Vorjahr wurden auch bei einigen Salmonella-Isolaten ESBL-Gene nachgewiesen. Detaillierte Angaben finden sich in der BfR-Stellungnahme „ESBL-bildende Bakterien in Lebensmitteln und deren Übertragbarkeit auf den Menschen“. (www.bfr.bund.de/cm/343/
esbl-bildende-bakterien-in-lebens-
Anteil Bestände mit Nachweis
von ESBLverdächtigen E. coli
Schwein
25
88%
Milchrind
12
67%
Mastrind
9
67%
Broiler
6
100%
Tabelle 1: Vorläufige Ergebnisse einer Querschnittsstudie in verschiedenen Tierbeständen.
(Quelle: RESETVerbund, Institut für Biometrie, Epidemiologie und Informationsverarbeitung, Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover;Stand: 9.11.2011)
Tierart
Anzahl untersuchte Bestände
Anteil Bestände mit Nachweis
von ESBLverdächtigen E. coli
Zuchtschwein
23
65%
Mastschwein
17
41%
8
100%
Geflügel
Tabelle 2: Vorläufige Ergebnisse einer Querschnittsstudie in verschiedenen Tierbeständen.
(Quelle: RESETVerbund, Institut für Tier- und Umwelthygiene am Fachbereich Veterinärmedizin der Freien
Universität Berlin; Stand: 24.1.2012)
12
mitteln-und-deren-uebertragbarkeitauf-den-menschen.pdf )
Vorläufige Ergebnisse aus dem Forschungsprojekt RESET (www.resetverbund.de) zeigen, dass in den untersuchten landwirtschaftlichen Betrieben (Schwein, Rind, Geflügel)
mit sehr sensitiven Methoden häufig phänotypisch ESBL-verdächtige
E. coli isoliert werden können. Eine
aktuelle Studie der Universitätsklinik
Charité in Berlin berichtet, dass mittels derartiger selektiver Verfahren
bei 38 % der untersuchten 199 Proben von frischem Hähnchenfleisch
ESBL-bildende E. coli nachgewiesen werden konnten.
Der Forschungsverbund
RESET
Der Forschungsverbund RESET beschäftigt sich mit der Erforschung
von Resistenzen gegen Antibiotika in einer Gruppe von Bakterien,
den Enterobakterien. Dazu zählen u.a. Escherichia (E.) coli und
Salmonella (S.) enterica, die nicht
nur bei Menschen, sondern auch
auch in Tieren und in der Umwelt
vorkommen. Resistente Bakterien
in Tieren können den Menschen
über das Lebensmittel erreichen.
Um einen Beitrag zum gesundheitlichen Verbraucherschutz zu leisten,
werden im Forschungsverbund die
Bakterien betrachtet, die gegen die
besonders wichtigen ß-Laktam-Antibiotika und Fluorchinolone resistent sind. Das Netzwerk RESET besteht aus Wissenschaftlern der Human- und Tiermedizin, der Grundlagen- und der angewandten Forschung sowie der Epidemiologie.
RESET beinhaltet verschiedene sich
ergänzende Studien zu Faktoren,
die mit der Verbreitung neu entstehender Resistenzeigenschaften
in Enterobakterien aus Mensch,
Tier und Umwelt verbunden sind.
Im Rahmen von Querschnittsstudien seitens des Instituts für Biometrie, Epidemiologie und Informationsverarbeitung der Stiftung
Tierärztliche Hochschule Hannover wurden bislang 54 Bestände
(Schwein, Milchrind, Mastrind, Broiler) auf das Vorkommen von ESBLs
untersucht (Stand: 9.11.2011). Die Ergebnisse
für die einzelnen Tierarten sind in Tabelle 1 und
2 zusammengefasst.
In Querschnittsstudien durch das Institut für Tierund Umwelthygiene des Fachbereichs Veterinärmedizin der Freien Universität Berlin wurden bisher 48
Schweine- und Masthähnchenbestände auf ESBLverdächtige Mikroorganismen hin untersucht (siehe Tabelle2) und acht ausgewählte Betriebe anschließend mehrfach hintereinander im Rahmen
einer Longitudinalstudie beprobt (siehe Tabelle
3). Bisher konnten ESBL-verdächtige Enterobakterien regelmäßig im Stall (Masthähnchen, Mastschweine) sowie auf dem Boden der Stallumgebung und der Gülle nachgewiesen werden.
Bei der weiterführenden Charakterisierung von
bisher 58 E. coli Isolaten mit einer CefotaximResistenz (Wachstum bei >= 1 μg/ ml Cefotaxim) durch die FG 46: Antibiotikaresistenz und
Resistenzdeterminanten am Bundesinstitut für
Risikobewertung konnte der ESBLVerdacht bestätigt werden, da stets entweder ein ESBL-kodierendes oder AmpC-kodierendes Gen nachgewiesen wurde. Zusammenfassend zeigen die
bisherigen Ergebnisse, dass mehrere Beta-Lakta-
mase-Varianten (ESBL- bzw. AmpC-kodierende
Gene), die auch beim Menschen vorkommen
können, in E. coli-Isolaten von Rind, Schwein
und Geflügel in Deutschland verbreitet sind.
Wie bedeutend der Beitrag der Infektionsquellen
Lebensmittel, Nutz- und Haustiere sowie der Bereich Nutztierbestände in der Landwirtschaft für
die ESBL-Problematik bei Erkrankungen des Menschen ist, lässt sich aus den bisher vorliegenden
Daten nicht abschätzen. Zusammenfassend läßt
sich aber festhalten, wer an einer bakteriellen
Infektion erkrankt ist, benötigt oft eine Behandlung mit Antibiotika, um die Bakterien und somit
die Infektion oder besser die Erkrankung in den
Griff zu bekommen. Gefährlich wird es, wenn
die Antibiotika nicht wirken, weil die Bakterien
Schutzmechanismen entwickelt haben und resistent sind. Selbst wenn auch fortlaufend neue
Antibiotika entwickelt werden, stellt die zunehmende Verbreitung von Resistenzen in Bakterien
ein Problem des Gesundheitsschutzes dar. Aber
auch apathogene Bakterien, die als unscheinbare Kommensalen in unserer Darmflora vorhanden sind und ihre Resistenzgene weitergeben stellen ein Problem dar, dessen Bedeutung
noch nicht gekärt ist.
„Moderne ß-Lactam-Antibiotika, wie Cephalosporine der 3. und 4. Generation und Antibiotika aus der Gruppe der Fluorochinone, werden zunehmend häufiger verwendet. Verschiedene Resistenzmechanismen der Enterobakterien, wie die
Expression verschiedener ß-Lactamasen, sind seit langem bekannt. ß-Lactamasen sind bakterielle Enzyme, die – in den periplasmatischen Raum freigesetzt –
eindringende ß-Lactam-Antibiotika hydrolysieren. Verschiedene Punktmutationen
in den ß-Lactamase-Genen führen zum Auftreten der Extended-Spectrum-ß-Lactamases (ESBL), die in der Lage sind, die meißten ß-Lactam-Antibiotika, wie die in
der Therapie häufig eingesetzten Cephalosporine der Gruppe 3, zu hydrolysieren.
Man unterscheidet mehrere ESBL-Gruppen, u.a. die TEM-, SHV- sowie CTX-M-Enzyme. Die ESBL-Gene sind zumeist in ein Integron eingebettet. Mit Hilfe von mobilen Strukturen, wie Insertationssequenzen (IS-Elemente) oder Transposons, können diese Gene dann mobilisiert und über konjugative Plasmide übertragen werden. Ein Plasmid kann mehrere Transposons mit Genen, die Resistenz gegenüber Antibiotika verschiedener Antibiotika-Klassen vermitteln, enthalten. Dies wird
als sog. Multi drug resistance region bezeichnet. Durch die gekoppelte Übertragung dieser Mehrfachresistenz-Transposons auf andere Spezies entstehen multiresistente Erreger (multidrug resistance, MDR), die schwer therapierbare oder
auch chronische Infektionen zur Folge haben können. Auffällig ist die Kopplung
von ß-Lacatam- und Fluorochinon-Resistenz, bedingt durch den intensiven Einsatz dieser Antibiotika in der Therapie. In den letzten Jahren wurden multiresistente Enterobakterien auch im ambulanten Bereich bei harmlosen und mittelschweren Harnwegsinfektionen beobachtet. Die Resistenzdeterminanten dieser „Community-ESBL“) sind zumeist CTX-M-Gene, welche ein sehr breites Resistenzspektrum vermitteln. Die Selektion dieser CTX-M-Typen ist vor allem im ambulanten Bereich sehr leicht möglich, da die genaue Antibiotika-Einnahme hier
nicht kontrolliert werden kann.“
Robert Koch Institut, Epidemiologisches Bulletin S. 248, 13.07.2007
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