Untersuchungen zur Diagnostik und Prävalenz von Infektionen

Literaturrecherche
Beeinflussung der Wirksamkeit von Colistin in Futtermitteln
Bei Betriebsbesuchen treten immer wieder Fälle auf, bei denen therapieresistente DurchfallErkrankungen festgestellt werden können, obwohl der Einsatz von Colistin durch Sektion und
Antibiogramm empfohlen wurde. Die Anwendung des Medizinalfutters wurde jedoch korrekt
durchgeführt. Auf meine Anfrage bei verschiedenen Pharmafirmen nach den möglichen Gründen für
ein Therapieversagen und wie lange Colistin in Futtermitteln wirksam ist, habe ich folgende Antworten
bekommen: Es ist leider sehr schwierig, Ihre Frage genau zu beantworten. Die Stabilität von den
diversen Aktivsubstanzen hängt so stark von der Art der Futterbestandteilen ab, dass bis anhin,
keine gängigen Untersuchungsmethoden etabliert wurden. Das gilt natürlich für alle MedizinalKonzentrate wie z.B. unser VSF-SK500. Aber besser als alle mögliche Untersuchungsmethoden
gelten die täglichen Erfahrungen von unseren Kunden, die wir seit Jahren erhalten. Eine
ungenügende Wirksamkeit dieses Produktes wurde bisher nie nach der Beimischung mit Alleinfutter
festgestellt.
Vom Institut für Pharmakologie am Tierspital Zürich wurden mir folgende: Zum Thema Colistin lässt
sich leider nicht viel finden. Im Referenzwerk "Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren" (Löscher
und Ungemach) wird kurz auf Inkompatibilitäten hingewiesen: Colistin ist inkompatibel mit:
Cephalosporinen, Erythromycin, Kanamycin, zweiwertige Kationen, ungesättigten Fettsäuren und
Polyphosphaten. An sich eine breite Palette. Ich könnte mir vorstellen, dass Kationen, Fettsäuren und
Phosphaten in gewissen Futtermitteln anzutreffen sind. Aus dem
ängelsächsichen Raum existieren noch weniger Daten, da die Substanz in den USA keinen Einsatz
findet.
Folgende Literatur konnte mir vom Institut für Pharmakologie zur Verfügung gestellt werden:
Polymyxin B Sulfate and Colistin: Old antibiotics for emerging multiresistant gram-negative
bacteria
M. E. Evans et al.
The Annals of Pharmacotherapy 33, 1999, 960-967
Die Polymyxine wurden erstmals aus Bacillus spp. isoliert. Die Basisstruktur besteht aus einem
polykationischen Peptidring, der aus 8-10 Aminosäuren zusammengesetzt ist. An den Peptidring
gebunden ist eine Fettsäurekette. Diese Grundstruktur machen die erwähnten Wirkstoffe amphiphil
und somit löslich in Blut, aber auch in Lipidmembranen. Polymyxin B wurde 1947 aus Bacillus
polymyxa isoliert, Colistin (Polymyxin E) konnte 1950 aus Bacillus colistinus isoliert werden. Die
Polymyxine wurden zuerst zusammen mit einem Lokalanästhetikum (Dibucaine HCl) als i.m.
Injektionslösung zugelassen. In den späten 60er Jahren wurde eine neue Formulierung (Coly-Mycin M
Parenteral) zur i.v. Anwendung zugelassen.
Obwohl andere Agens mit der gleichen Grundstruktur wie Polymyxin B und Colistin aus Bacillus spp.
gewonnen werden konnten, wurden diese jedoch nie für den klinischen Gebrauch aufbereitet.
Nonapeptid-Derivate von Colistin und Polymyxin B wurden ebenfalls prepariert. Sie haben
antiendotoxinogene Aktivität, aber ihre antimikrobielle Wirkung ist nur sehr gering.
In niedrigen Konzentrationen wirken Polymyxine bakteriostatisch in höheren Konzentrationen
bakterizid. Bei Konzentrationen von < 2 µg/mL sind beide Stoffe aktiv gegen die meisten E. coli
Stämme, P. aeruginosa und alle Spezies der Enterobacterien, Salmonellen, Shigellen , Pasteurellen,
Brucellen und Bordetellen. Proteus, Serratia, Providencia und Edwardsiella sind bis zu
Konzentrationen von < 200 µg/mL oft resistent. Anaerobe Mitglieder der Familie Neisseria und alle
gram-positiven aeroben Keime sind gegenüber Polymyxinen resistent.
Es gibt nur wenige Daten über den Einsatz von Polymyxinen kombiniert mit anderen Antibiotika. Eine
in vitro Studie zeigte eine synergistische Wirkung von Polymyxin B zusammen mit Rifampin gegen P.
aeruginosa. Ein weiterer Bericht beschreibt die Effizienz der Behandlung einer PseudomonadenEndocarditis mit einer Kombination von Polymyxin B und Carbenicillin. Gemäss einem anderen Autor
jedoch wurde die gleiche Therapie ohne Erfolg bei 21 weiteren Patienten angewendet.
Das Nationale Komitee für klinische Laborstandards (USA) lieferte bisher keine Daten zur Sensitivität
von Polymyxinen.
Ersteller : Riccarda Ursprung
Datum : 21.01.2005
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Polymyxine verändern die Zellwand der gram-negativen Bakterien und führen so zu einem schnellen
Wechsel der Permeabilität, was zum sofortigen Zelltod führt. Die Bindung des Antibiotikums an die
Zellwand erfolgt über den polykationinschen Bereich von Polymyxin, welcher sich an die Stelle der
Ca2+-und Mg2+-Brücken setzt, die sonst die Lipopolysaccharide (LPS) stabilisieren. Diese Bindung
kann durch eine hohe Konzentration von divalenten Kationen antagonisiert werden. Eine zusätzliche
Komplexbildung zwischen den LPS-Molekülen und dem Antibiotikum erfolgt über die hydrophobische
Interaktion zwischen der Lipid A-Struktur der LPS und der Fettsäurekette der Polymyxine. Erhöhte
Antibiotika-Konzentrationen führen zu einer verstärkten Zellwandpermeabilität und schliesslich zur
Zelllyse.
Mutationen oder Adaptationen können bei gram-negativen Bakterien zu Resistenzen führen.
Mutationen sind erblich. Sie kommen bei zu niedrigen AB-Konzentrationen vor und es benötigt keine
längere Präsenz von Antibiotika. Adaptationen sind nicht vererblich und werden durch zu hohe ABKonzentrationen bewirkt. Auf molekularer Ebene kann eine solche Resistenz ausgelöst werden, indem
Bakterienstämme wiederholt ansteigenden AB-Konzentrationen ausgesetzt werden. Die Resistenz
kann durch Veränderungen in der LPS-Zusammensetzung oder durch Ersatz von Mg 2+ durch das
Protein H1 in der Aussenmembran erfolgen. Das H1 Protein erhöht die bakterielle Resistenz, weil es
durch Polymyxin weniger gut von den LPS-Molekülen verdrängt werden kann als divalente Kationen.
Normalerweise besteht eine vollständige Kreuzresistenz zwischen Polymyxin B und Colistin.
Neben der antibakteriellen Wirkung können Polymyxine Endotoxine neutralisieren, was andere
Antibiotika nicht können. In tierischen Modelversuchen konnte gezeigt werden, dass durch Polymyxin
B LPS-induzierte intravaskuläre Koagulation und Leukopenie sowie durch gram-negative Bakterien
ausgelöste Meningitiden und endotoxin bedingte Schocks verhindert werden können.
Es gibt keine publizierten modernen Studien zur Pharmakokinetik von Polymyxinen. Die letzten
veröffentlichten Arbeiten stammen aus den 60er und 70er Jahren. Es wird davon abgeraten,
Polymyxin B i.m. zu verabreichen, da es schmerzhaft sein kann. Es wird zu 60% über die Nieren
ausgeschieden, wie die restlichen 40% ausgeschieden werden, ist nicht bekannt. Polymyxin B erreicht
keine klinisch wirksamen Konzentrationen in Gelenks- und Pleuralhöhlen und
Cerebrospinalflüssigkeit.
Colistin ist aufgrund seiner Toxizität nur für den oralen Einsatz zugelassen. Dabei kann die
Anwendung von Colistin zu Tubulusnekrose führen und auch Neurotoxizität wurde beobachtet.
Study of the stability of polymyxins B1, E1 and E2 in aqueous solution using liquid
chromatography and mass spectrometry
J. A. Orwa et al.
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 29, 2002, 203-212
In dieser Arbeit wurde der Abbau von Polymyxin B, E1 (Colistin A) und E2 (Colistin B) in wässrigen
Lösungen mit unterschiedlichen pH-Werten (1.4, 3.4, 5.4 und 7.4) und Temperaturen (37, 50 und
60°C) untersucht. Dabei zeigte sich, dass der Abbau von Colistin bei pH-Werten über 5 verstärkt
stattfindet und die Wirksamkeit bei sauren pH-Werten eher erhalten bleibt. Maximale Stabilität des
Wirkstoffes konnte bei pH-Wert 3.4 nachgewiesen werden.
Um die Temperaturabhängigkeit der Kinetik zu studieren, wurde der gleiche Vorgang mit pH-Werten
von 1.4 und 7.4 bei 50 bzw. 60°C wiederholt. Dabei stellte sich heraus, dass die Halbwertszeit aller
drei Polymyxine bei einem pH-Wert von 7.4 und der Temperatur von 60°C am kleinsten war, das
heisst, dass die Polymyxine am schnellsten an Wirksamkeit einbüssten.
Anhand der entstandenen Produkte wurde festgestellt, dass der Abbau über eine Razemisierung
(Gleichgewichtseinstellung bei der zwei enatiomere Verbindungen ineinander übergeführt werden)
abläuft. Wobei für das Colistin nicht dieselben Abbauprodukte in saurem Milieu wie in neutralem Milieu
nachgewiesen wurden.
Die Problematik von Kombinationspräparaten und Wirksamkeit von AB in Futtermitteln wird von der
Swissmedic im Verlauf der AMV-Revision angegangen. Leider fehlen dazu immer noch gut
dokumentierte Fälle: Therapieresistente Erkrankungen, Sektionen mit Antibiogramm,
Behandlungsjournal, Rezept etc.
Falls ihr auf solche Fälle stösst meldet die bitte direkt bei [email protected]
Ersteller : Riccarda Ursprung
Datum : 21.01.2005
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Polymyxin B wurde erstmals aus Bacillus polymyxa isoliert, Colistin (Polymyxin E) konnte
aus Bacillus colistinus isoliert werden.
Polymyxine sind amphiphile Moleküle, welche mit den Lipopolisacchariden (LPS) der
äusseren Bakterienmembran interagieren.
Je nach Dosis wirken sie bakteriostatisch oder bakterizid. Zudem sind die Polymyxine die
einzigen Antibiotika mit einer antiendotoxinogenen Wirkung.
Polymyxine verändern die Zellwand der gram-negativen Bakterien und führen so zu einem
schnellen Wechsel der Permeabilität, was zum sofortigen Zelltod führt.
Für Nieren und Nervensystem können sie toxisch sein. Deshalb dürfen sie nie mit anderen
potentiell nephro- und neurotoxischen Substanzen (Aminoglykoside (z. Bsp. Gentodiar
Gel) und Bacitracin) kombiniert werden.
Die Stabilität von Colistin in gelöstem Zustand ist bei sauren pH-Werten am besten.
Colistin ist inkompatibel mit: Cephalosporinen, Erythromycin, Kanamycin, zweiwertige
Kationen, ungesättigten Fettsäuren und Polyphosphaten.
Mutation und Adaptation können bei gram-negativen Bakterien zur Bildung von
Resistenzen führen. Mutationen entstehen bei zu geringer AB-Dosierung und können
vererbt werden. Adaptationen bilden sich bei AB-Überdosierung und können nicht vererbt
werden.
Ersteller : Riccarda Ursprung
Datum : 21.01.2005
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