HEXAL AG Bleomycin Hexal - Bronchialkarzinom Aktuell

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Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Bleomycin Hexal®
Wirkstoff: Bleomycinsulfat
fordern eine besonders strenge NutzenRisiko-Abwägung, ebenso stellen Leberfunktionsstörungen und/oder ein schlechter
Allgemeinzustand eine relative Kontraindikation dar.
2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
Bei eingeschränkter Nierenfunktion darf
Bleomycin nur mit besonderer Vorsicht und
reduzierter Dosis angewendet werden.
3. Zusammensetzung des Arzneimittels
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Zytostatikum aus der Gruppe der Antibiotika
Bleomycin kann mutagen wirken. Männern,
die mit Bleomycin behandelt werden, wird
daher empfohlen, während der Behandlung
und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu
zeugen.
3.2 Arzneilich wirksamer Bestandteil
1 Injektionsflasche mit 7,5-10 mg
Trockensubstanz enthält:
Bleomycinsulfat (lyophilisiert) 15 000 I. E.
entsprechend 15 mg Bleomycin
Bleomycin Hexal ist eine lyophilisierte
Trockensubstanz zur Injektion nach
Lösung. Die Aktivität ist standardisiert,
wobei das Absolutgewicht des Inhalts
chargenabhängig Schwankungen aufweisen kann.
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3.3 Sonstige Bestandteile
(Schutzgas: Stickstoff)
1 Injektionsflasche mit 5 ml Lösungsmittel zum Auflösen enthält 45 mg Natriumchlorid und Wasser für Injektionszwecke.
4. Anwendungsgebiete
Bleomycin ist in Kombination mit anderen
antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln
zur kurativen Therapie angezeigt bei
- Hodentumoren (Seminom und Nicht-Seminom)
- Hodgkin-Lymphomen
- Non-Hodgkin-Lymphomen (von intermediärem und hohem Malignitätsgrad im Erwachsenenalter)
Stand: März 2000
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Bleomycin Hexal
Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit
Bleomycin kann mutagen wirken und die
Entwicklung des Embryos beeinträchtigen.
Bleomycin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler
Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für
das Kind erfolgen. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die
Möglichkeit einer genetischen Beratung zu
nutzen.
Unter der Behandlung mit Bleomycin darf
nicht gestillt werden.
6. Nebenwirkungen
Blut und blutbildendes System
Bleomycin hat eine geringe Myelotoxizität.
Eine bisweilen auftretende, meist geringgradige und nach Therapieende rasch reversible, passagere Thrombozytopenie ist durch
einen erhöhten Thrombozytenverbrauch bedingt und nicht auf eine Einschränkung der
Thrombozytenneubildung zurückzuführen.
Weiterhin ist Bleomycin allein oder in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln zur palliativen intrapleuralen Therapie maligner Pleuraergüsse
angezeigt.
Fieber, Schüttelfrost
Hohes Fieber (bis 41 °C) und Schüttelfrost
tritt häufig auf und werden meist 4-6 Stunden nach der Anwendung beobachtet. In
Einzelfällen wurde bei Lymphompatienten
über verzögert auftretende und fulminant
verlaufende Hyperpyrexien mit Todesfolge
berichtet.
5. Gegenanzeigen
Bleomycin Hexal® darf nicht angewendet
werden bei bekannter Überempfindlichkeit
gegen den Wirkstoff Bleomycin oder einen
der sonstigen Bestandteile.
Gefäße
Schwerwiegende vaskuläre Insuffizienz (z. B.
Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, zerebrovaskuläre Insuffizienz, hämolytisch-urämisches Syndrom, zerebrale Arteriitis, Raynaud
Phänomen) wurden selten beobachtet.
Bei Vorschädigung der Lunge durch Bleomycin (sogenannte Bleomycin-Pneumopathie)
darf Bleomycin nicht angewendet werden.
Bestrahlung der Lunge oder des Mediastinums sowie obstruktive und restriktive Lungenerkrankungen in der Vorgeschichte er-
Haut und Schleimhäute
Die häufigsten Nebenwirkungen von Bleomycin betreffen Haut und Schleimhäute und
werden bei etwa der Hälfte aller Patienten
beobachtet, gelegentlich sind sie dosisbegrenzend. Es handelt sich um Erytheme
und Exantheme vorwiegend im Bereich der
Trockensubstanz
Hände und Füße, Striae, Blasenbildungen,
Hyperpigmentierung (besonders in vorbestrahlten Regionen), Ödeme, Nagelveränderungen, Alopezie, Pruritus, Stomatitis,
Empfindlichkeit der Haut sowie selten Sklerodermie und Nekrosen.
Die Häufigkeit mukokutaner Nebenwirkungen korreliert in der Regel mit der kumulativen Dosis. Sie treten meist in der zweiten
bis dritten Behandlungswoche auf und sind
in der Regel reversibel.
Magen-Darm-Trakt
Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust und Schleimhautentzündung
wurden in Abhängigkeit von der Dosis häufig beobachtet.
Muskeln und Skelett
Häufig treten Gelenk- und Muskelschmerzen auf.
Pulmonale Toxizität
Die bedeutendste Nebenwirkung von Bleomycin ist eine gelegentlich auftretende subakut oder chronisch verlaufende interstitielle
plasmazelluläre Pneumonie mit potentiellem Übergang in eine interstitielle Fibrose,
die im Einzelfall zum Tode führen kann.
Ein erhöhtes Risiko besteht bei Patienten
älter als 70 Jahre bei vorbestehender Lungenschädigung und bei vorausgegangener
Strahlenbelastung der Lunge.
Als weitere Risikofaktoren werden eine
Sauerstoffapplikation diskutiert, z. B. im
Rahmen einer Anästhesie oder in Kombination mit anderen Zytostatika.
Bei kumulativen Dosen über 450 mg ist mit
pulmonaler Toxizität bei über 10 % der Patienten zu rechnen. In Einzelfällen wurde
auch bei jungen Patienten eine toxische
interstitielle Pneumonitis beobachtet, die eine
Gesamtdosis unter 100 mg erhielten.
Im Falle einer durch Bleomycin bedingten
Lungenschädigung ist von einer weiteren
Gabe strikt abzusehen.
Eine sorgfältige Überwachung der Patienten
zur Erfassung frühzeitiger pulmonaler Symptome, einschließlich physikalische Untersuchungen und Röntgenaufnahmen der
Lunge, gegebenenfalls ergänzt durch eine
Computertomographie, sollte während der
gesamten Behandlungsdauer und bis etwa
6 Wochen nach Therapieende erfolgen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Insbesondere bei Lymphompatienten wurden
selten (ca. 1 %) schwere idiosynkratische
Reaktionen beobachtet. Diese schweren,
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z. T. verzögert auftretenden Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxien) können mit
sehr heftig verlaufenden Fieberanfällen mit
Todesfolge einhergehen, weshalb bei Lymphompatienten besondere Vorsicht angezeigt
ist. Es wird daher bei erstmaliger Anwendung
von Bleomycin eine intravenöse Testdosis
von 1 mg Bleomycin, gefolgt von einer vierstündigen Beobachtungszeit, empfohlen.
Verkehrs- und Reaktionshinweis
Bleomycin kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch, durch Erzeugung von
Übelkeit und Erbrechen, indirekt zu einer
Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder
der Bedienbarkeit von Maschinen führen.
7. Wechselwirkungen
Bei vorausgegangener oder gleichzeitig
durchgeführter Strahlentherapie der Lunge,
obstruktiven und restriktiven Lungenerkrankungen und bei Kombination mit anderen
lungentoxischen Zytostatika (z. B. Mitomycin C) muß mit einer verstärkten pulmonalen Toxizität gerechnet werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Mitteln (u. a. auch Zytostatika wie
z. B. Cisplatin) kann es zu einer Verstärkung
der Nebenwirkungen von Bleomycin infolge
einer Ausscheidungsverzögerung kommen.
Über eine verminderte orale Bioverfügbarkeit
von Digoxin und Verringerung der PhenytoinBlutspiegel bei Kombination mit Bleomycin
wurde berichtet.
Unter zytostatischer Therapie ist nach Impfung mit Lebendimpfstoffen das Risiko einer
schweren generalisierten Infektion erhöht.
Impfungen mit Lebendvakzinen sollten daher nicht im Zusammenhang mit der Bleomycin-Behandlung erfolgen.
Zytostatika können die Antikörperbildung
nach Influenzaimpfung mindern.
8. Warnhinweise
Im Falle einer Bleomycin-bedingten Lungenschädigung ist von einer weiteren Bleomycin-Gabe strikt abzusehen.
Nach vorausgegangener Bestrahlung des
Mediastinums oder einzelner Lungenabschnitte ist das Risiko der pulmonalen Toxizität erhöht.
Eine sorgfältige Überwachung der Patienten
bezüglich der Entwicklung pathologischer
pulmonaler Symptome sollte während der
gesamten Behandlungsdauer und 6 Wochen nach Therapieende erfolgen.
Eine besonders strenge Überwachung des
Patienten ist bei obstruktiven und restriktiven Lungenerkrankungen, Leberfunktions-
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Bleomycin Hexal
störungen, reduziertem Allgemeinzustand
sowie hohem Alter geboten.
Bleomycin kann erbgutschädigend wirken.
Männern, die mit Bleomycin behandelt werden, wird daher empfohlen, während der
Behandlung und bis zu 6 Monaten danach
kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Bleomycin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
Frauen sollten während der Behandlung mit
Bleomycin nicht schwanger werden.
9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Bleomycinlösung ist grundsätzlich getrennt
von anderen Infusionen zu applizieren.
Bleomycin ist inkompatibel mit Ascorbinsäure, essentiellen Aminosäuren, Benzylpenicillin, Carbenicillin, Cefazolin, Furosemid,
Hydrocortison, Methotrexat, Mitomycin,
Nafcillin, Riboflavin, Terbutalin, Theophyllin
(Aminophyllin) und muß deshalb getrennt
von diesen infundiert werden.
Da Bleomycin mit 2- und 3-wertigen Kationen Chelat-Komplexe bildet, darf es nicht
mit entsprechenden Lösungen (insbesondere Kupferionen) gemischt werden.
Substanzen mit einer Sulfhydryl-Gruppe
(z. B. Glutathion) inaktivieren Bleomycin.
10.Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Eine intravenöse Testdosis von 1 mg Bleomycin, gefolgt von einer vierstündigen
Beobachtungszeit, sollte vor jeder Erstapplikation erfolgen.
Die Dosis ist dem Anwendungsgebiet, dem
verwendeten Polychemotherapieplan und
dem Zustand des Patienten individuell anzupassen.
Es gelten folgende Dosierungsanleitungen:
Hodentumore
Bleomycin wird im Rahmen des PEB oder
PVB Protokolls (PEB-Kombinationstherapie
mit Cisplatin und Etoposid oder PVB-Kombinationstherapie mit Cisplatin und Vinblastin)
in Einzeldosen von 30 mg 1mal wöchentlich
oder 15 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) 2mal
wöchentlich angewendet.
Hodgkin-Lymphome
Bleomycin wird im Rahmen des ABVD und
MOPP/ABVD Protokolls (Kombinationstherapie mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin) in Einzeldosen von 10 mg/m2 KOF angewendet.
Trockensubstanz
Non-Hodgkin-Lymphome (von intermediärem und hohem Malignitätsgrad im Erwachsenenalter)
Bleomycin wird im Rahmen des ProMACECytaBOM-Protokolls (Kombinationstherapie
mit Prednison, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid, Cytarabin, Vincristin, Methotrexat, Calciumfolinat) in Einzeldosen von
5 mg/m2 KOF angewendet.
Maligne Pleuraergüsse (zur palliativen intrapleuralen Therapie)
Bleomycin wird üblicherweise in Einzeldosen bis zu 60 mg gegeben.
Weitere Einzelheiten sind der Fachliteratur
bzw. den entsprechenden Therapieprotokollen zu entnehmen.
Die Dosierungsangaben erfolgen in Internationalen Einheiten (I.E.) oder Milligramm
aktivem Bleomycinsulfat. 1000 I.E. entsprechen 1 mg Bleomycin.
Dosierung bei Kindern
Die angegebenen Einzeldosen bezogen auf
die KOF können auch im Kindesalter entsprechend angewendet werden.
Dosierung bei älteren Patienten
Bei älteren Patienten kann keine Empfehlung zur Dosisanpassung gegeben werden
(zur kumulativen Gesamtdosis von Bleomycin siehe Ziffer 6. „Nebenwirkungen“).
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, insbesondere bei einer KreatininClearance < 35 ml/min, ist die Ausscheidung
von Bleomycin verzögert. Gegenwärtig können keine gesicherten Empfehlungen zur
Dosisreduktion bei dieser Patientengruppe
gegeben werden.
Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion
Die Unbedenklichkeit bei Patienten mit stark
eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht
untersucht.
11.Art und Dauer der Anwendung
Vor der Anwendung wird die Trockensubstanz in 5 ml isotonischer Natriumchloridlösung aufgelöst. Zur weiteren Verdünnung ist
isotonische Natriumchloridlösung zu verwenden.
Zur Rekonstitution und Entnahme sollten
Kanülen mit einem Durchmesser von maximal 0,8 mm verwendet werden.
Bleomycin kann als intravenöse, intramuskuläre und intrapleurale Injektion nach Auflösen sowie als intravenöse Infusion nach
Auflösen und Verdünnen angewendet werden. Die Art der Anwendung sowie die zwischen den einzelnen Behandlungszyklen
einzuhaltenden Intervalle ergeben sich aus
den jeweiligen Therapieprotokollen.
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Die Dauer der Anwendung bestimmt der
behandelnde Arzt unter Berücksichtigung
des Therapieprotokolls und der individuellen
Therapiesituation.
Eine kumulative Gesamtdosis von über
450 mg sollte jedoch vermieden werden.
Eine intravenöse Testdosis von 1 mg Bleomycin, gefolgt von einer vierstündigen Beobachtungszeit, sollte vor jeder Erstapplikation erfolgen.
Besonderer Hinweis
Bleomycin ist eine mutagene, potentiell karzinogene Substanz. Haut- und Schleimhautkontakte sind zu vermeiden. Bei Zubereitung
und Applikation sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten.
Die Zubereitung muß mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch
hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.
12.Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel
Ein spezifisches Gegenmittel für Bleomycin
ist nicht bekannt.
Bei Überdosierung muß mit verstärkten
kutanen und pulmonalen Nebenwirkungen
gerechnet werden. Die Therapie muß sofort
abgebrochen werden.
Spezifische Maßnahmen sind nicht gesichert.
Eine sorgfältige Überwachung der Lungenfunktion sowie hämatologischer Parameter
sollte erfolgen.
Die Behandlung der Überdosierung schließt
allgemeine unterstützende Maßnahmen zur
Vermeidung bzw. Überbrückung einer möglicherweise toxischen Phase ein. Bleomycin
ist nicht dialysierbar.
13.Pharmakologische und toxikologische
Eigenschaften, Pharmakokinetik und
Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben
für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Bleomycin ist ein gelblich-weißes, in
Wasser gut lösliches Pulver. Es handelt
sich um ein Gemisch aus Glykopeptiden, das aus dem Aktinomyceten Streptomyces verticillus gewonnen wird. Die
Derivate Bleomycin A2 und Bleomycin
B2 sind mit 55-70 % bzw. 25-32 % am
Bleomycin-Gesamtgehalt beteiligt.
Bleomycin vermag die Replikation von
Säugerzellen, aber auch von Viren und
Bakterien zu hemmen. Es entfaltet
seine zytotoxische Wirkung durch eine
spezifische Bindung an DNA, wobei es
zu Einzelstrangbrüchen, in höheren
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Bleomycin Hexal
Konzentrationen auch zu Doppelstrangbrüchen führt. Hierbei wirkt Bleomycin
als Endonuklease. Die Hemmung der
DNA-Synthese ist deutlich stärker als
die der RNA-Synthese. Die höchste
Empfindlichkeit haben Zellen in der G2und M-Phase des Zellzyklus.
Eine Inaktivierung von Bleomycin kann
durch Hydrolasen, aber auch durch
verschiedene niedrigmolekulare Eiweißfraktionen erfolgen. Eine selektive
Organtoxizität von Bleomycin korreliert
möglicherweise mit dem betreffenden
Gehalt an Bleomycin-Hydrolase in entsprechenden Geweben.
13.2 Toxikologische Eigenschaften
Mutagenes und tumorerzeugendes
Potential
Bleomycin besitzt aufgrund seiner
pharmakologischen Eigenschaften mutagene und karzinogene Wirkungen, die
in entsprechenden experimentellen Systemen nachweisbar sind.
Reproduktionstoxikologie
Bleomycin besitzt aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften teratogene Wirkungen, die in entsprechenden
experimentellen Systemen nachweisbar
sind.
13.3 Pharmakokinetik
Tierexperimentelle Untersuchungen
zeigten, daß unverändertes Bleomycin
vermehrt in der Haut, Lunge, Niere, Peritoneum und dem lymphatischen Gewebe angereichert wird. Im Knochenmark finden sich hingegen nur geringe
Konzentrationen.
Die Plasmaspitzenkonzentration erreicht 1-10 µg/ml nach i.v.-Bolusinjektion von 15 mg/m (KOF).
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Die maximale Plasmakonzentration
nach intramuskulärer Applikation beträgt etwa ein Zehntel derjenigen nach
intravenöser Anwendung. Bei intrapleuraler Applikation werden ca. 45 %
der Dosis in den Kreislauf resorbiert.
Nach einer i.v.-Bolusinjektion ist eine
rasche Plasmaelimination zu beobachten, wobei der renalen Elimination
besondere Bedeutung zukommt. Beim
Menschen werden 60-70 % des verabreichten Bleomycins unveränert im Urin
ausgeschieden.
Die Plasmaelimination verläuft biphasisch mit einer initialen Halbwertzeit
(t1/2 α) von 24 Minuten und einer terminalen Halbwertszeit (t1/2 β) von 2-4 Stunden.
Die mittlere Halbwertzeit nach intramuskulärer Anwendung beträgt ca.
2,5 Stunden.
Trockensubstanz
Bei Patienten mit Einschränkung der
renalen Funktion ist die Halbwertszeit
erheblich verlängert, insbesondere
wenn die Kreatinin-Clearance auf weniger als 35 ml/min verringert ist.
Eine selektive Organtoxizität korreliert
möglicherweise mit dem betreffenden
Gehalt an Bleomycin-Hydrolase im entsprechenden Gewebe.
14.Sonstige Hinweise
Die Anwendung darf nur bei strenger Indikationsstellung und laufender Kontrolle der Lungen- und Nierenfunktion und nur von Ärzten
erfolgen, die mit dieser Therapie nachweislich
Erfahrung haben.
Bei Bleomycin Hexal handelt es sich um eine
mutagene, potentiell karzinogene Substanz.
Haut- und Schleimhautkontakte sind zu vermeiden. Bei Zubereitungen und Applikation
sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten. Die Zubereitung muß
mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und
Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes
Personal erfolgen.
®
Das Merkblatt „Sichere Handhabung von
Zytostatika“ der Berufsgenossenschaft ist
zu beachten.
15.Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.
Bleomycin Hexal® ist bei 2-8 °C aufzubewahren.
Das Arzneimittel soll nach Ablauf des auf
der Packung angegebenen Verfalldatums
nicht mehr angewendet werden
16.Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise
Die Rekonstitution des Lyophilisats sollte
immer erst unmittelbar vor der Anwendung
erfolgen. Das rekonstituierte Lyophilisat ist
zum sofortigen Gebrauch bestimmt.
17.Darreichungsformen und Packungsgrößen
Originalpackung mit
1 (N1) Injektionsflasche mit Trockensubstanz
und 1 Injektionsflasche mit 5 ml Lösungsmittel
18.Stand der Information
März 2000
19.Name oder Firma und Anschrift des
pharmazeutischen Unternehmers
OncoHexal Arzneimittel Vertriebs GmbH/
HEXAL AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Tel.: (08024) 908-0
Fax: (08024) 908-290
E-Mail: [email protected]
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