An PU - BfArM
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Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte BfArM Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn An PU mit nat. Zul. oder DE=RMS Postanschrift: Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn http://www.bfarm.de Telefon: (0228) 207-30 (0228) 99307-0 Telefax: (0228) 207-5207 nachrichtl. (0228) 99307-5207 Stufenplanbeteiligte,e-mail: [email protected] Olanzapin: extra Risperidon: extra Zul. mit DE=CMS, Parallelimporteure (einschl. VAD, BAI) Ihre Zeichen und Nachricht vom Gesch.Z.: Bitte bei Antwort angeben 75.02-3822-V12369-63558/11 (0228) 99307- Bonn, 5648 18. Juli 2011 Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel, Stufe II Antipsychotika: 1. Erhöhte Mortalität bei älteren Menschen mit Demenz-Erkrankungen 2. Venöse Thromboembolien (VTE) 3. Unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse Betroffene Wirkstoffe: I. Typische Antipsychotika: Benperidol, Bromperidol, Chlorprothixen, Flupentixol, Fluphenazin, Fluspirilen, Haloperidol, Levomepromazin, Melperon, Perazin, Perphenazin, Pimozid, Pipamperon, Promethazin, Prothipendyl, Sulpirid, Thioridazin, Zuclopenthixol II. Atypische Antipsychotika: Amisulprid, Clozapin, Quetiapin, Sertindol, Tiaprid, Ziprasidon, Zotepin Ihre betroffenen Arzneimittel: siehe Anlage Bezug: 1. Anhörung nach dem Stufenplan, Stufe II, vom 9.12.2009, veröffentlicht im Bundesanzeiger vom 29.12.2009, AZ 75.02-3822-V12369/82400/09 2. Stellungnahmen der Verbände der pharmazeutischen Industrie unter Federführung des BAH vom 22.1.2010 und vom 23.2.2010 3. Stellungnahmen einzelner pharmazeutischer Unternehmer 4. Schreiben des VAD vom 8.1.2010 5. Schreiben des BfArM vom 25.1.2010, 2.2.2010 und 3.3.2010 zu Formalien und Fristen 6. Stellungnahme des BfArM vom 14.4.2010 (AZ 75.02-3822-V-12369-65062/10) an die Verbände der pharmazeutischen Industrie Sehr geehrte Damen und Herren, Bezug nehmend auf die Anhörung nach dem Stufenplan, Stufe II, veröffentlicht im Bundesanzeiger Nr. 196 vom 29.12.2009, S. 4471-72, betreffend die Arzneimittelgruppe der Antipsychotika und das erhöhte Risiko für das Auftreten von venösen Thromboembolien (VTE), unerwünschten zerebrovaskulären Ereignissen oder erhöhter Mortalität bei älteren Menschen mit Demenzerkrankungen sowie unter Berücksichtigung Ihrer oben genannten Stellungnahmen ergeht hiermit folgender Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit. -2- BESCHEID Die Zulassungen der in der Anlage aufgeführten Arzneimittel mit den oben genannten Wirkstoffen sind im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes (AMG) mit Wirkung vom 15.10.2011 wie folgt zu ergänzen. 1. RISIKO „VENÖSE THROMBOEMBOLIEN“ (ALLE ANTIPSYCHOTIKA) Betroffen sind alle in der Anlage genannten Arzneimittel aus der Gruppe der Antipsychotika. Fachinformation Abschnitt „4.4. Warnhinweise“ „Thromboembolie-Risiko Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit < > identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.“ Abschnitt „4.8 Nebenwirkungen“ Wenn keine Häufigkeitsangaben bekannt sind oder keine Nebenwirkungen zu dem spezifischen Arzneimittel vorliegen, ist folgender Text zu übernehmen: Häufigkeit: „Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)“: „Fälle von Thromboembolien (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose)“ Wenn die Häufigkeit für den Wirkstoff oder das spezielle Arzneimittel quantifizierbar ist, sind die entsprechenden Häufigkeiten anzugeben und der Text lautet: Häufigkeit: „XXX“: „Thromboembolien (einschließlich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose)“ Gebrauchsinformation Abschnitt „Was müssen Sie vor der Einnahme von < > beachten?“ „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von < > ist erforderlich“ „Seien Sie besonders vorsichtig, wenn Sie oder ein Verwandter schon einmal venöse Thrombosen (Blutgerinnsel) hatten, denn derartige Arzneimittel werden mit dem Auftreten von Blutgerinnseln in Verbindung gebracht.“ Abschnitt „Nebenwirkungen“ „Blutgerinnsel in den Venen, vor allem in den Beinen (mit Schwellungen, Schmerzen und Rötungen der Beine), die möglicherweise über die Blutbahn in die Lunge gelangen und dort Brustschmerzen sowie Schwierigkeiten beim Atmen verursachen können. Wenn Sie eines dieser Symptome bei sich beobachten, holen Sie bitte unverzüglich ärztlichen Rat ein.“ -3- -3- 2. RISIKO „ERHÖHTE ERKRANKUNGEN“ MORTALITÄT BEI ÄLTEREN MENSCHEN MIT DEMENZ- Betroffen sind alle in der Anlage genannten Arzneimittel aus der Gruppe der typischen Antipsychotika. Fachinformation Abschnitt „4.4. Warnhinweise“ „Erhöhte Mortalität bei älteren Menschen mit Demenz-Erkrankungen Die Daten zweier großer Anwendungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz-Erkrankungen, die mit konventionellen (typischen) Antipsychotika behandelt wurden, einem leicht erhöhten Mortalitätsrisiko im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika Behandelten ausgesetzt sind. Anhand der vorliegenden Studiendaten kann eine genaue Höhe dieses Risikos nicht angegeben werden und die Ursache für die Risikoerhöhung ist nicht bekannt.“ Im gleichen Abschnitt ist weiterhin für Ihre Arzneimittel folgender Satz aufzunehmen*): „< > ist nicht zur Behandlung zusammenhängen, zugelassen.“*) von Verhaltensstörungen, die mit Demenz-Erkrankungen *)Ausnahme: Bei Ihren Haloperidol-, Melperon- oder Pipamperon-haltigen Arzneimitteln, soweit sie eine Indikation zur Behandlung von Demenzpatienten haben, ist statt des Satzes „< > ist nicht zur Behandlung von Verhaltensstörungen, die mit Demenz-Erkrankungen zusammenhängen, zugelassen.“ Folgendes im Abschnitt 4.4. aufzunehmen: „Aufgrund dieser Risiken ist im Einzelfall durch den behandelnden Arzt zu prüfen, ob <> zur Behandlung von Verhaltensstörungen, die mit Demenzerkrankungen zusammen hängen, angewendet werden soll“. In Anlehnung an die SPC von Risperidon-haltigen Arzneimitteln ist bei Ihren Haloperidol-, Melperonoder Pipameron-haltigen Arzneimitteln in diesem Fall weiterhin zu ergänzen: „Patienten/Pflegepersonal sollte(n) dazu angehalten werden, dass sie Anzeichen für ein mögliches zerebrovaskuläres Ereignis wie plötzliche Erschlaffung, Taubheit in Gesicht, Armen oder Beinen sowie Sprach- oder Sehstörungen unverzüglich an den behandelnden Arzt berichten sollen. Unverzüglich sind alle Behandlungsmöglichkeiten oder ein Abbruch der Therapie mit < > in Betracht zu ziehen.“ Gebrauchsinformation Abschnitt „Was müssen Sie vor der Einnahme von < > beachten?“ „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von < > ist erforderlich“ „Erhöhte Mortalität bei älteren Menschen mit Demenz-Erkrankungen Bei älteren Menschen mit Demenz-Erkrankungen, die mit Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein geringer Anstieg in der Anzahl der Todesfälle im Vergleich mit denjenigen, die keine Antipsychotika einnahmen, berichtet.“ Hinweis: Widersprechende Textpasssagen sind in der Fach- und Gebrauchsinformation zu streichen. -4- -4- 3. RISIKO „UNERWÜNSCHTE ZEREBROVASKULÄRE EREIGNISSE“ (ALLE ANTIPSYCHOTIKA) Betroffen sind alle in der Anlage genannten Arzneimittel aus der Gruppe der Antipsychotika. Fachinformation Abschnitt „4.4. Warnhinweise“ „Erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten zerebrovaskulären Ereignissen In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. < > sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden." Gebrauchsinformation Abschnitt „Was müssen Sie vor der Einnahme von < > beachten?“ „Besondere Vorsicht bei der Einnahme von < > ist erforderlich“ „Seien Sie besonders vorsichtig, „wenn Sie ein erhöhtes Schlaganfall-Risiko oder eine vorübergehende Verringerung der Blutversorgung des Gehirns haben.“ Hinweis zum CV-Risiko: Wenn in den Produktinformationen Ihrer Arzneimittel aufgrund einer anderen Harmonisierung oder zentralen Zulassung bei der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA bereits ein inhaltlich ähnlicher Text zum Risiko für das Auftreten unerwünschter zerebrovaskulärer Ereignisse enthalten ist, ist der bisherige Text beizubehalten. Hinsichtlich der aufzunehmenden Texte zum Risiko unerwünschter zerebrovaskulärer Ereignisse ist der Bescheid dann gegenstandslos. Bitte reichen Sie dem BfArM unter Angabe des oben genannten Aktenzeichens formlos dazu die aktuellen Produktinformationen ein. Begründung Die o. g. Maßnahmen werden gemäß § 28 Abs. 2 Nr. 2 Buchstabe a) und Nr. 2a Buchstabe a) des Arzneimittelgesetzes (AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I S. 3394), das zuletzt durch Artikel 1 des Fünfzehnten Gesetzes zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 25. Mai 2011 (BGBl. I S. 946) geändert worden ist, angeordnet. Danach kann die Zulassungsbehörde anordnen, dass in die Gebrauchsinformation und in die Fachinformation Hinweise oder Warnhinweise aufgenommen werden, um bei der Anwendung des Arzneimittels eine unmittelbare oder mittelbare Gefährdung der Gesundheit von Mensch oder Tier zu verhüten. Die Voraussetzungen liegen hier vor. Bezug nehmend auf die oben genannten Stellungnahme der Verbände der pharmazeutischen Industrie unter Federführung des BAH vom Januar und Februar 2010 und auf die Stellungnahme des BfArM vom 14.4.2010 (AZ 75.02-3822-V-12369-65062/10) an die Verbände der pharmazeutischen Industrie weisen wir darauf hin, dass die Textvorgaben des BfArM zum Schlaganfallrisiko aus fachlich-inhaltlichen Gründen in der nun angeordneten Form vorgesehen sind. Hinsichtlich der Hinweise für das Auftreten von unerwarteten zerebrovaskulären Ereignissen geht das BfArM auf die Vorschläge der Verbände der pharmazeutischen -5- -5- Industrie ein. Ebenso werden nun modifizierte Texte für einige der oben aufgeführten Arzneimittel, die zur Behandlung von Verhaltensstörungen, die im Zusammenhang mit Demenzerkrankungen stehen, zugelassen sind, angeordnet. Zur weiteren Begründung wird hinsichtlich des Mortalitätsrisikos verwiesen auf den Bewertungsbericht des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA vom 20. November 2008, der auf der Webseite des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) (www.bfarm.de) unter „Pharmakovigilanz > Stufenplanverfahren > Antipsychotika > AR-Mortalitätsrisiko“ veröffentlicht ist. Hinsichtlich des VTE-Risikos wird auf den Bewertungsbericht der PharmakovigilanzArbeitsgruppe (PhVWP) des CHMP verwiesen, der im Oktober 2009 in Kurzform als Dokument EMEA/666243/2009 veröffentlicht wurde siehe (www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages /news_and_events/..). Hinsichtlich des zerebrovaskulären Risikos wird verwiesen auf den Bericht der PhVWP vom September/Oktober 2005, der auf der Webseite des BfArM unter „Pharmakovigilanz > Stufenplanverfahren > Antipsychotika > AR-CVA“ veröffentlicht ist. Rechtsbehelfsbelehrung Gegen diesen Bescheid kann innerhalb eines Monats nach Bekanntgabe Widerspruch erhoben werden. Der Widerspruch ist beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, 53175 Bonn, schriftlich oder zur Niederschrift einzulegen. Weiteres Vorgehen Für Arzneimittel mit Deutschland als Concerned Member State (CMS) oder für Parallelimporte ergeht dieser Bescheid nachrichtlich. Wenden Sie sich zur Umsetzung der Texte bitte an den Reference Member State (RMS) bzw. den Originalhersteller des betreffenden Arzneimittels. Wenn Ihre Arzneimittel mit Deutschland als CMS zugelassen sind, teilen Sie dem BfArM unter Verwendung des o.g. Aktenzeichens bitte mit, bis wann die Umsetzung erfolgen wird. Bei Parallelimporten sind die Änderungen nach der Umsetzung durch den Originalhersteller unverzüglich im Rahmen einer Anzeige zur Anpassung an die Bezugszulassung umzusetzen. Wenn Sie bestätigen können, dass in den Produktinformationen Ihrer Arzneimittel die oben genannten Warnhinweise und Nebenwirkungen mit einem leicht abweichenden Wortlaut bereits enthalten sind und Sie nachweisen können, dass die Produktinformationen damit wörtlich denen eines Referenz-Arzneimittels mit dem gleichen Wirkstoff entsprechen, teilen Sie dies dem BfArM unter Angabe des oben genannten Aktenzeichens bitte mit. Mit freundlichen Grüßen im Auftrag Dr. A. Thiele Anlage
