Public Assessment Report Bibliographic application

Public Assessment Report
Bibliographic application
Daunoblastin 20 mg Powder for Solution for Infusion/Injection
Daunorubicin Hydrochloride
AT/H/170/01/MR
Applicant: Pfizer
Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit GmbH, www.ages.at,
Schnirchgasse 9, A-1030 Wien, DVR: 0014541, Firmenbuch: FN 223056z, Registergericht: Handelsgericht Wien,
Konto Nr.: 50670871619, BLZ: 12.000, IBAN: AT971200050670871619, BIC/SWIFT: BKAUATWW, UID: ATU 54088605
Table of content of PAR
Module 2: Summary of Product Characteristics
Module 3: Package Leaflets
Module 4: Labelling
Module 5: Scientific discussion during the initial procedure
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Summary of Product Characteristics
FACHINFORMATION
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Daunoblastin 20 mg - Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Durchstechflasche Daunoblastin mit 120 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder
Injektionslösung enthält 20 mg Daunorubicinhydrochlorid.
1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 2 mg Daunorubicinhydrochlorid.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung
Rötliches Pulver in einer farblosen Durchstechflasche
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Remissionsinduktion bei akuten lymphoblastischen bzw. lymphatischen (ALL) und bei akuten
myeloischen (AML) Leukämien im Kindes- und Erwachsenenalter
Die Anwendung erfolgt in Kombination mit anderen Zytostatika.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie
erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.
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Für die Remissionsinduktion mit Daunorubicinhydrochlorid gibt es verschiedene
Dosierungsschemata. Die Dosierung richtet sich u. a. nach der Art der Erkrankung sowie
klinischen Gegebenheiten.
Die folgenden mg/m² - Dosisangaben beziehen sich auf mg Wirkstoff/m² Körperoberfläche.
Eine kumulative Dosis von 550 mg/m² intravenös bei Erwachsenen, 300 mg/m² intravenös
bei Kindern über zwei Jahren und 10 mg/kg Körpergewicht intravenös bei Kindern unter zwei
Jahren sollte wegen der Gefahr schwerer Herzschädigungen nicht überschritten werden.
Bei vorangegangener oder gleichzeitiger Bestrahlung des Mediastinums sowie
Verabreichung von anderen potenziell kardiotoxischen Substanzen sollte eine kumulative
Dosis von 400 mg/m² intravenös nicht überschritten werden.
Die Einzeldosis variiert zwischen 0,5 mg/kg intravenös und 3 mg/kg intravenös entsprechend
ca. 20 mg/m² und 120 mg/m².
Dosen von 0,5 bis 1 mg/kg intravenös (ca. 20 mg/m² und 40 mg/m²) können nach ein- oder
mehrtägigen Intervallen, Dosen von 2 mg/kg intravenös (ca. 80 mg/m²) nur mit einem
Intervall von vier und mehr Tagen verabreicht werden.
Die Einzeldosen von 2,5 mg bis 3 mg/kg intravenös (ca. 100 bis 120 mg/m²), die selten zur
Anwendung gelangen, dürfen erst nach 7- bis 14-tägigem Intervall wiederholt werden.
Die Anzahl der Infusionen ist von Fall zu Fall verschieden und muss individuell, je nach
Ansprechen und Verträglichkeit, festgelegt werden. Dabei muss auf Blutbild und
Knochenmark sowie die Kombination mit anderen Zytostatika besonders geachtet werden.
Einschränkungen der Leberfunktion erfordern eine Dosisreduktion und richten sich nach dem
Serumbilirubinspiegel:
Bilirubin
Dosisreduktion um
1,2 - 3,0 mg / 100 ml 50 %
3,1 - 5,0 mg / 100 ml 75 %
Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatininwerten über 3 mg / 100 ml) muss die
Daunorubicinhydrochloriddosis um 50 % reduziert werden.
Es wird diskutiert, bei Patienten im Alter von 60 Jahren und mehr eine Dosisreduktion
vorzunehmen, da die Behandlungsrisiken der Chemotherapie (Frühletalität) dosisabhängig
zunehmen.
Bei Patienten mit ausgiebiger zytostatischer Vorbehandlung oder solchen mit schlechtem
Allgemeinzustand ist eine Dosisreduktion vorzunehmen.
Die im folgenden aufgeführten Dosierungsschemata in freier Kombination mit anderen
Zytostatika sind beispielhaft gemeint und stellen weder ein Werturteil über klinische
Wirksamkeit und therapeutische Sinnhaftigkeit dieser Kombinationen dar, noch beinhalten
sie eine ausschließende Bewertung etwaiger anderer potenzieller Kombinationsschemata.
Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
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Soweit nicht anders verordnet, werden folgende Dosierungsvorschläge gemacht:
Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)
1.
Vincristin
1,5 mg / m²
intravenö
s
Tag 1, 8 und 15
Daunorubicin
40 mg / m²
intravenö
s
Tag 1 + 2, 8 + 9 und 15 + 16
Prednison
60 mg / m²
oral
Tag 1 bis 14, dann ausschleichend bis
Tag 21
Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission jeweils mit Tag 22.
oder
2.
Vincristin
1,5 mg / m²
intravenö
s
Tag 1, 8, 15 und 22
Daunorubicin
24 mg / m²
intravenö
s
Tag 1, 8, 15 und 22
Prednison
60 mg / m²
oral
Tag 1 bis 22, dann ausschleichend bis
Tag 28
intravenö
s
Tag 1 bis 14
L-Asparaginase 5000 I.E. / m²
Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission jeweils mit Tag 29.
Akute myeloblastische Leukämie (AML)
1.
Thioguanin
100 mg / m²
oral
Tag 1 bis 5 und 15 bis 19
Daunorubicin
40 mg / m²
intravenös Tag 1, 15
Cytarabin
100 mg / m²
intravenös Tag 1 bis 5 und 15 bis 19
Prednison
15 bis
20 mg / m²
oral
Thioguanin
100 mg / m²
oral
Cytarabin
100 mg / m²
intravenös in 30 Minuten über 7 Tage
Daunorubicin
60 mg / m²
intravenös Tag 5 bis 7
Tag 1 bis 5 und 15 bis 19
oder
2.
alle 12 Stunden über 7 Tage
oder
3.
Cytarabin
100 mg / m² intravenös als 24-stündige Infusion am Tag 1 und 2, gefolgt
von
100 mg / m² intravenös als 30-minütige Infusion alle 12 Stunden am Tag
3 und 8
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Daunorubicin 60 mg / m²
Thioguanin
intravenös Tag 3, 4, 5
100 mg / m² oral
alle 12 Stunden am Tag 3 bis 10 über 7 Tage
oder
4.
Daunorubicin
45 mg / m²
intravenös Tag 1 bis 3
Cytarabin
100 mg / m²
intravenös über 7 Tage (1. Kursus) gefolgt von
Daunorubicin
45 mg / m²
intravenös am Tag 1 und 2
Cytarabin
100 mg / m²
intravenös über 5 Tage (alle Folgekurse)
Remissionsinduktion bei geriatrischen Patienten
Bei älteren Patienten (ab 60 bis 65 Jahren), die nicht die vorgenannten vollen Dosierungen
von Daunorubicinhydrochlorid erhalten, sollen oder können, kann zur Remissionsinduktion
nachfolgend genannte reduzierte Dosierung zur Anwendung gelangen:
30 mg / m² Daunorubicinhydrochlorid intravenös an Tag 1 bis 3 in Kombination mit einer
kontinuierlichen intravenösen Dauerinfusion von 100 mg / m² Cytarabin täglich an Tag 1 bis
7
Remissionsinduktion bei Kindern mit AML / ALL
Daunorubicinhydrochlorid wird in der Kombinationstherapie meistens in einer Dosierung von
0,5 bis 1,5 mg / kg / Tag (25 bis 45 mg / m² / Tag) gegeben. Die exakte Dosierung hängt im
Einzelfall von dem verwendeten Therapieprotokoll ab. Die Dosierung von
Daunorubicinhydrochlorid wird von der Art und der Dosierung zusätzlich verwendeter
Zytostatika in erheblichem Maße mit beeinflusst. Dosierung und Häufigkeit der
Daunorubicinhydrochloridgabe müssen sich daher nach den Angaben im Therapieprotokoll
richten. Die Auswahl eines geeigneten Therapieprotokolls hängt von den Besonderheiten
des Einzelfalls ab. Die Therapie der kindlichen akuten Leukämie unterliegt einer besonders
raschen Weiterentwicklung und wird fortlaufend verbessert. Auswahl, Reihenfolge, Art der
Anwendung und Dosierung der einzelnen Zytostatika insbesondere auch die Dosierung von
Daunorubicinhydrochlorid sollten sich nach dem aktuellen Stand der medizinischen
Forschung richten.
Art und Dauer der Anwendung
Die Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid darf nur nach strenger Indikationsstellung und
unter der Aufsicht eines onkologisch-hämatologisch geschulten Arztes erfolgen. Ein
klinischer Aufenthalt des Patienten ist im Rahmen einer Induktionstherapie zum Erreichen
einer Remission notwendig.
Die Zyklen werden nach Ansprechen und Verträglichkeit individuell wiederholt, bis die
Remission erfolgreich eingeleitet worden ist.
Eine engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter ist nötig. Während der myelosuppressiven Phase darf der Patient nicht einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt
werden, z. B. durch Kontakt mit Infektionsträgern. Die Injektion von Daunorubicinhydrochlorid
muss streng intravenös erfolgen.
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Da paravasale Injektionen von Daunorubicinhydrochlorid schwerwiegende Nekrosen
verursachen können, wird empfohlen, das Arzneimittel bevorzugt in den Schlauch einer
laufenden intravenösen Infusion mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder
Glucose 5 mg/ml (0,5 %) Injektionslösung zu geben. Die Infusionsdauer kann zwischen 2 bis
3 Minuten und 30 bis 45 Minuten variieren.
4.3
Gegenanzeigen
Daunorubicinhydrochlorid ist kontraindiziert, wenn eine Überempfindlichkeit gegen
Anthrazykline bekannt ist.
Daunorubicinhydrochlorid sollte nicht angewendet werden, wenn die kumulative Höchstdosis
von Daunorubicinhydrochlorid (500 bis 600 mg / m² bei Erwachsenen, 300 mg / m² bei
Kindern ab zwei Jahren, 10 mg / kg Körpergewicht bei Kindern unter zwei Jahren) oder von
einem anderen kardiotoxischen Anthrazyklin bereits früher verabreicht wurde, da sonst die
Gefahr einer lebensgefährlichen Herzschädigung deutlich ansteigt.
Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Warnhinweise
Beim Umgang mit Daunorubicinhydrochlorid ist jeder Kontakt mit der Haut und den
Schleimhäuten zu vermeiden. Wegen der potenziell mutagenen und karzinogenen Wirkung
von Daunorubicinhydrochlorid gelten für Ärzte und Pflegepersonal erhöhte
Sicherheitsvorschriften. Besondere Vorsicht ist auch bei Berührung mit den Exkrementen und
Erbrochenem der Patienten geboten, die Daunorubicinhydrochlorid oder einen aktiven
Metaboliten enthalten können. Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika
auszuschließen.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Relative Kontraindikationen sind eine hochgradige Panzytopenie oder isolierte Leuko- /
Thrombozytopenie.
Weitere relative Kontraindikationen sind schwere Herzrhythmusstörungen, insbesondere
ventrikuläre Tachykardien oder Rhythmusstörungen mit klinisch relevanten
hämodynamischen Auswirkungen und klinisch manifeste Herzinsuffizienz - auch in der
Anamnese, Herzinfarkt, schwere Nieren- und Leberfunktionsstörungen, Gravidität sowie ein
schlechter Allgemeinzustand des Patienten. Die Behandlungsentscheidung obliegt im
Einzelfall der Nutzen-Risiko-Abschätzung des behandelnden Arztes.
Nicht kontrollierte Infektionen, besonders virale (Herpes zoster), können nach Daunorubicinhydrochloridapplikation, bedingt durch dessen immunsuppressiven Effekt, zu
lebensgefährlichen Exazerbationen führen.
Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter
Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid ein
erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomen). Eine
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vorangegangene Bestrahlung des Medastinums erhöht die Kardiotoxizität von
Daunorubicinhydrochlorid.
Blutbildendes System
Nach Gabe einer therapeutischen Dosis wird es bei allen Patienten zu einer
Knochenmarkdepression kommen. Zur Vermeidung von myelotoxischen Komplikationen ist
vor und während der Behandlung die sorgfältige Kontrolle des Blutbildes unter besonderer
Berücksichtigung der Leukozyten, Granulozyten, Thrombozyten und Erythrozyten
erforderlich. Anhaltende starke Myelosuppression kann behandlungspflichtige Infektionen
und / oder Hämorrhagien verursachen.
Die Myelosuppression erfordert ggf. eine intensive supportive Therapie.
Kardiotoxizität
Herzmuskelschädigung stellt eines der größten Risiken bei der Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid dar. Vor, während und nach der Behandlung wird daher eine sorgfältige
Überwachung der Herzfunktion empfohlen, um das Risiko von kardialen Komplikationen
möglichst frühzeitig zu erkennen. Für die Routineüberwachung am besten geeignet sind ein
EKG und die Bestimmung der linksventrikulären Auswurffraktion (UKG, MUGA-Scan).
Die Grenzdosis liegt für Erwachsene bei ca. 550 mg / m², für Kinder über zwei Jahre bei
300 mg / m² und für Kinder unter zwei Jahren bei 10 mg / kg Körpergewicht.
In stärkerem Maße gefährdet sind ältere Patienten, Patienten mit einer Herzerkrankung in
der Anamnese oder manifester arterieller Hypertonie sowie mit einer mediastinalen
Bestrahlung und außerdem Kinder.
Unter diesen Umständen sollte eine totale kumulative Dosis von 400 mg / m² bei
Erwachsenen nicht überschritten werden. Aufgrund des erhöhten Risikos einer
Myokardschädigung bei Kindern und Jugendlichen wird in diesen Fällen eine kardiologische
Langzeitnachbeobachtung empfohlen.
Leber- und Nierenfunktion
Daunorubicinhydrochlorid wird vorwiegend in der Leber metabolisiert und über die
Gallenwege ausgeschieden. Zur Vermeidung von Komplikationen wird vor Therapiebeginn
mit Daunorubicinhydrochlorid eine Kontrolle der Leberfunktion empfohlen. Einschränkungen
der Leberfunktion erfordern eine Dosisreduktion und richten sich nach dem
Serumbilirubinspiegel.
Auch eingeschränkte Nierenfunktion kann eine Toxizitätssteigerung bewirken. Die
Nierenfunktion sollte daher vor Beginn der Behandlung überprüft werden.
Hyperurikämie und Harnsäurenephropathie können als Folge eines massenhaften
Absterbens der leukämischen Zellen auftreten. Das Ausmaß ist abhängig von der
Gesamttumormasse. Eine prophylaktische Gabe von Allopurinol ist bei der Behandlung der
akuten Leukämien (Erstbehandlung) nötig, um eine Tubulusschädigung mit
Niereninsuffizienz aus obigen Gründen zu vermeiden. Möglicherweise kann die Entwicklung
eines nephrotischen Syndroms ausgelöst werden.
8/36
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Da Daunorubicinhydrochlorid meist als Teil einer Kombinationstherapie mit anderen
Zytostatika verwendet wird, kann sich die Gesamttoxizität, insbesondere hinsichtlich der
Myelosuppression und gastrointestinalen Toxizität, verstärken. Die gleichzeitige Anwendung
von Daunorubicinhydrochlorid und anderen kardiotoxischen Substanzen oder einer
Strahlentherapie des Mediastinums verstärken die Kardiotoxizität von Daunorubicinhydrochlorid. Daher ist hier, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von anderen
kardioaktiven Substanzen (z. B. Kalziumantagonisten) eine besonders sorgfältige
Überwachung der Herzfunktion während der gesamten Therapie erforderlich. Bei einer (Vor)Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z. B.
Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate,
antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese
zu beachten. Die Dosierung von Daunorubicinhydrochlorid ist gegebenenfalls zu modifizieren.
Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cyclophosphamid) können die
toxischen Wirkungen der Daunorubicinhydrochloridtherapie verstärkt werden.
Daunorubicinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert; jede
Begleitmedikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder
die Pharmakokinetik von Daunorubicinhydrochlorid und folglich dessen Wirksamkeit
und / oder Toxizität beeinflussen. Die Kombination von Daunorubicinhydrochlorid mit
potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln (z. B. Methotrexat) kann bei einer Beeinträchtigung
des hepatischen Metabolismus und / oder der biliären Ausscheidung von
Daunorubicinhydrochlorid zu einer Erhöhung der Toxizität der Substanz führen. Dies kann zu
einer Verstärkung der Nebenwirkungen führen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer
Zytostatika erhöht sich das Risiko für das Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen.
Arzneimittel, die zu einer Verzögerung der Harnsäureausscheidung führen (z. B.
Sulfonamide, bestimmte Diuretika), können bei gleichzeitiger Anwendung von
Daunorubicinhydrochlorid zu einer verstärkten Hyperurikämie führen.
Bei der Gabe oraler Begleitmedikamente ist generell zu beachten, dass deren Einnahme und
Resorption durch die im Zusammenhang mit einer intensiven, Daunorubicinhydrochloridhaltigen Chemotherapie häufig auftretende orale und gastrointestinale Mukositis erheblich
beeinflusst werden kann.
Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Einnahme von
thrombozytenaggregationshemmenden Substanzen (z. B. Acetylsalicylsäure) muss bei
thrombozytopenischen Patienten mit einer zusätzlich gesteigerten Blutungsneigung
gerechnet werden.
Während der Daunorubicinhydrochloridtherapie sollten keine Impfungen mit lebenden
Erregern durchgeführt werden.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Daunorubicinhydrochlorid kann erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines
Embryos beeinträchtigen. Daunorubicinhydrochlorid sollte nicht während der
Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer
schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung
verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Tritt während der
Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu
nutzen. In jedem Fall wird bei Feten und Neugeborenen eine kardiologische Untersuchung
und eine Untersuchung des Blutbildes empfohlen.
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Es liegen keine Daten zum Übertritt von Daunorubicinhydrochlorid in die Muttermilch vor.
Andere Anthrazykline gehen in die Muttermilch über. Während der Behandlung darf deshalb
nicht gestillt werden.
Empfängnisverhütende Maßnahmen
Männern, die mit Daunorubicinhydrochlorid behandelt werden, wird empfohlen, während der
Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn
wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit
Daunorubicinhydrochlorid über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit
Daunorubicinhydrochlorid eine sichere Kontrazeption durchführen. Bei Kinderwunsch nach
einer Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid wird ebenfalls eine genetische Beratung
empfohlen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Daunorubicinhydrochlorid erzeugt Episoden von Übelkeit und Erbrechen, die zeitweise zu
einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienung von Maschinen führen
können.
4.8
Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1 / 10)
Häufig (≥ 1 / 100, < 1 / 10)
Gelegentlich (≥ 1 / 1.000, < 1 / 100)
Selten (≥ 1 / 10.000, < 1 / 1.000)
Sehr selten (< 1 / 10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht
abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Reversible Knochenmarksuppressionen treten dosisabhängig auf und bestehen in erster
Linie aus einer Leukopenie, Granulozytopenie (Neutropenie) und Thrombozytopenie.
Seltener treten Anämien auf. Der Höhepunkt wird 8 bis 10 Tage nach Beginn der Therapie
erreicht. 2 bis 3 Wochen nach der letzten Injektion tritt meistens eine Erholung ein.
Als Folgen der Myelosuppression können Fieber, Infektionen, Sepsis, septischer Schock,
Hämorrhagien und Gewebshypoxie auftreten, die unter Umständen sogar zum Tod führen
können.
Es muss sichergestellt werden, dass eine schwere Infektion und / oder Blutungsepisode
rasch und wirksam behandelt werden kann.
Herzerkrankungen
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Toxische Myokardschädigung durch Daunorubicinhydrochlorid kann in zwei Formen
auftreten: Der dosisunabhängige Soforttyp manifestiert sich durch supraventrikuläre
Arrhythmien (Sinustachykardie, vorzeitigen Kammerkontraktionen, AV-Block) und / oder
unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Streckenänderungen, QRS-Niedervoltage, TWellen). Angina pectoris, Myokardinfarkt, Endomyokardfibrose und Peri- / Myokarditiden
wurden ebenfalls beobachtet. Beim Spättyp kann es insbesondere nach hohen kumulativen
Dosen von Daunorubicinhydrochlorid zu einer kongestiven Kardiomyopathie kommen. Diese
tritt manchmal während, häufig auch erst Monate bis Jahre nach Therapieende auf und
äußert sich in einer globalen Herzinsuffizienz, die gelegentlich auch zum Tod durch akutes
Herzversagen führt. Schwere und Häufigkeit dieser Nebenwirkungen sind von der
kumulativen Daunorubicinhydrochloriddosis abhängig.
Mehrere Langzeituntersuchungen bei Kindern weisen darauf hin, dass auch nach
anthrazyklinhaltiger Behandlung von Kindern kongestive Kardiomyopathien mit einer
Latenzzeit von vielen Jahren auftreten und progredient verlaufen können.
Wahrscheinlich führen im Vergleich zu Erwachsenen bereits niedrigere kumulative Gesamtdosierungen zu klinisch bedeutsamen kardialen Funktionseinschränkungen. In einer Arbeit
von Steinherz et al. (JAMA, Sep 25, 1991 – Vol 266, No. 12) werden die kardiotoxischen
Langzeitnebenwirkungen von Doxorubicin bzw. Daunorubicinhydrochlorid bei 201
behandelten Kindern beschrieben. Die Patienten hatten eine kumulative Gesamtdosis von
Doxorubicin und / oder Daunorubicinhydrochlorid zwischen 200 und 1275 mg / m² erhalten
(im Median 450 mg / m²), teilweise auch eine mediastinale Bestrahlung. Die Behandlungen
lagen 4 bis 20 Jahre zurück (Median 7 Jahre). Die Kardiotoxizität von Doxorubicin wurde als
vergleichbar mit Daunorubicinhydrochlorid angenommen. Eine eingeschränkte kardiale
Pumpfunktion wurde konstatiert, wenn die Verkürzungsfraktion im Echokardiogramm mit
kleiner als 29 % oder die Ejektionsfraktion im Radionuklidventrikulogramm mit kleiner
als 50 % bestimmt wurde bzw. eine Abnahme bei körperlicher Belastung beobachtet wurde.
Die Inzidenz einer eingeschränkten kardialen Funktion betrug 11 %, wenn die kumulative
Anthrazyklindosis unter 400 mg / m² lag, 28 % bei einer Dosis zwischen 400 mg und
599 mg / m² bzw. 47 % bei einer Dosis zwischen 600 und 799 mg / m² und 100 % bei sieben
Patienten, die mehr als 800 mg / m² erhalten hatten. Zusätzliche Bestrahlung erhöhte die
Inzidenz kardialer Funktionsstörungen auf jeder Dosisstufe. 9 von 201 untersuchten
Patienten entwickelten zusätzlich kardiale Symptome in Form von Herzinsuffizienz,
Reizleitungsstörungen und Arrhythmien. Bei 4 der 9 betroffenen Patienten traten die
Symptome erstmals 12 bis 18 Jahre nach Ende der Chemotherapie auf.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Nach der Applikation von Daunorubicinhydrochlorid können Episoden von Übelkeit,
Erbrechen, Bauchschmerzen und Schleimhautulzerationen in Mund und Rachen auftreten,
die sich durch Schmerzen oder brennendes Gefühl, Erytheme, Erosionen, Ulzerationen,
Blutungen und Infektionen manifestieren. Sie erfordern eine symptomatische Behandlung.
Stomatitis tritt meist zu Beginn der Behandlung auf und kann sich in schweren Fällen zu
Ulzerationen der Mukosa entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich jedoch von diesen
Nebenwirkungen bis zur dritten Therapiewoche.
Diarrhöen treten als Folge einer Proliferationshemmung im Darmepithel auf und erfordern
eine Überwachung und gegebenenfalls Substitution von Flüssigkeit und Elektrolyten.
Schweres Erbrechen und Durchfall können zu Dehydratation führen. Übelkeit und Erbrechen
können durch prophylaktische Gabe von Antiemetika behandelt werden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes / Erkrankungen des Immunsystems
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Eine Alopezie tritt regelmäßig auf, ist aber reversibel. Rötungen, Hyperpigmentierung der
Haut und Nägel, Kontaktdermatitis und Überempfindlichkeit bei Bestrahlung (RecallPhänomen) kann ebenfalls auftreten. Über Erytheme, Urtikaria und anaphylaktische
Reaktionen wurde berichtet. Als Symptome können Hautausschlag, Hyperpigmentation,
Juckreiz, Fieber, Schüttelfrost und Schock auftreten. Fulminante Hyperpyrexie trat selten auf.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Nach paravasaler Applikation stellen sich lokale Reizerscheinungen und in Abhängigkeit von
der Paravasatmenge starke Cellulitis, schmerzhafte Gewebsulzerationen und
Gewebsnekrosen ein. Sie machen unter Umständen chirurgische Eingriffe nötig. Irreversible
Gewebsschädigung ist möglich.
Lokale Phlebitis, Thrombophlebitis und / oder Phlebosklerose können ebenfalls auftreten,
besonders wenn Daunorubicinhydrochlorid in eine kleine Vene oder wiederholt in dieselbe
Vene injiziert wird. Das Risiko einer Phlebitis / Thrombophlebitis kann durch Einhaltung der
im Abschnitt 4.2 beschriebenen Verfahrensweise minimiert werden.
Untersuchungen
Erhöhung der Leberenzyme (AST und alkalische Phosphatase) und des Bilirubins.
Hyperurikämie kann als Folge eines massenhaften Absterbens der leukämischen Zellen
auftreten. Das Ausmaß ist abhängig von der Gesamttumormasse.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Daunorubicinhydrochlorid wirkt fertilitätshemmend. Amenorrhö und Azoospermie können
sich einstellen. Der Schweregrad ist dosisabhängig. Irreversible Fertilitätsstörungen sind
möglich.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Ein bis zwei Tage nach der Behandlung kann es zu einer Rotfärbung des Urins kommen, die
ohne Bedeutung ist.
Eine Harnsäurenephropathie kann als Folge eines massenhaften Absterbens der
leukämischen Zellen auftreten. Möglicherweise kann die Entwicklung eines nephrotischen
Syndroms ausgelöst werden.
4.9
Überdosierung
Überdosierung und Intoxikation
Sehr hohe Einzeldosen von Daunorubicinhydrochlorid können eine Herzmuskelschwäche
innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 10 bis 14
Tagen verursachen.
Bei Anthrazyklinen wurde über das Auftreten von Herzschäden bis zu mehreren Monaten
nach Überdosierung berichtet.
Therapie von Intoxikationen
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Ein spezifisches Antidot für Daunorubicinhydrochlorid ist nicht bekannt. Im Falle der
Herzmuskelschwäche ist ein Kardiologe hinzuzuziehen und die Behandlung mit
Daunorubicinhydrochlorid abzusetzen. Beim Vorliegen einer ausgeprägten
Myelosuppression sind, in Abhängigkeit davon, welches myelopoetische Teilsystem
überwiegend betroffen ist, geeignete supportive Therapiemaßnahmen - wie z. B. die
Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum oder Transfusion der fehlenden
Zellelemente - zu ergreifen.
Paravasate
Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte im
Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine
paravenöse Applikation hin.
Therapie von Paravasaten
Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Kanüle sollte
zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird
empfohlen, Dimethyl-Sulfoxid 99 % (DMSO 99 %) über ein Areal zweifach so groß wie das
betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm² Hautoberfläche) und dies dreimal
täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte
ein Débridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus
sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequenziell mit der DMSOApplikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der
Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatisch wirksames Antibiotikum der
Anthrazyklingruppe
ATC-Code: L01DB02
Daunorubicinhydrochlorid ist ein aus Streptomyces peuceticus und Streptomyces
coeruleorubidus isoliertes Antbiotikum mit antineoplastischen Eigenschaften. Es ist direkt
wirksam und wird durch Spaltung der Glykosidbindung inaktiviert.
Der Wirkungsmechanismus besteht in einer Hemmung der DNS- und RNS-Synthese, bedingt
durch die DNS-Interkalation des Daunorubicinhydrochlorids, Inhibition der Topoisomerase-IIAktivität und Bildung freier Radikale. Die Bildung reaktiver Radikale ist wahrscheinlich mitbeteiligt
an der zytotoxischen Wirkung des Daunorubicinhydrochlorids. Sie wird auch in Verbindung
gebracht mit dessen kardiotoxischen Eigenschaften. Am empfindlichsten auf
Daunorubicinhydrochlorid reagieren Zellen in der S-Phase des Zellzyklus. Ruhende Zellen (GoPhase) sind weniger empfindlich. Gegen Daunorubicinhydrochlorid resistente Zellen exprimieren
verstärkt ein membrangebundenes Transportprotein (P-Glycoprotein), welches für einen raschen
Auswärtstransport von intrazellulärem Daunorubicinhydrochlorid sorgt.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
13/36
Nach i. v. Applikation verteilt sich Daunorubicinhydrochlorid rasch im Organismus. Die
höchsten Konzentrationen werden in Niere, Leber, Milz, Lunge, Herz und Dünndarm
gefunden. Die Blut-Hirn-Schranke wird von Daunorubicinhydrochlorid praktisch nicht
überwunden. Der Metabolismus des Daunorubicinhydrochlorids erfolgt über eine Reduktion
der Oxofunktion in der Seitenkette (am C-13), wobei das ebenfalls zytotoxisch wirksame
Daunorubicinol entsteht. Weitere Umwandlungen führen zu inaktiven Metaboliten.
Die Pharmakokinetik des Daunorubicinhydrochlorids nach i. v. Applikation zeigt einen
biphasischen Verlauf mit Halbwertszeiten von 45 Minuten bzw. 55 Stunden. Die
Ausscheidung erfolgt vorwiegend biliär (ca. 40 %) und zum geringeren Anteil renal (ca. 13
bis 25 %). Eine Einschränkung der Nieren- und Leberfunktion verzögert die Ausscheidung
und erhöht die Gefahr der kumulativen Toxizität.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Toxizitätsuntersuchungen wurden an Ratten, Mäusen und Hunden durchgeführt. Die LD50 Werte liegen bei der Ratte zwischen 13 und 15 mg / kg, bei der Maus zwischen 17 und
20 mg / kg und beim Hund bei 5 mg / kg. Die nach einmaliger Applikation auftretenden
Symptome entsprechen den bei der klinischen Anwendung beobachteten Nebenwirkungen
und betreffen vor allem das blutbildende System und den Gastrointestinaltrakt.
Chronische Toxizität
In Langzeituntersuchungen schädigt Daunorubicinhydrochlorid vor allem das blutbildende
System, Gastrointestinaltrakt, Leber, Nieren, Herz und Hoden.
Die chronische Toxizität entspricht in ihrer klinischen Manifestation der anderer in der
Chemotherapie maligner Neoplasien angewendeter Substanzen. Durch die besondere
irreversible kardiotoxische Wirkung (Frühmanifestation sowie Kardiomyopathie)
unterscheidet sich Daunorubicinhydrochlorid jedoch von anderen zytotoxischen Substanzen.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Daunorubicinhydrochlorid ist in vitro und in vivo mutagen.
In Untersuchungen mit Daunorubicinhydrochlorid an Ratten kam es zu einem vermehrten
Auftreten von Brusttumoren.
Reproduktionstoxizität
Daunorubicinhydrochlorid ist embryotoxisch in Ratten und Kaninchen und teratogen in
Ratten.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Mannitol (Ph.Eur.)
14/36
6.2
Inkompatibilitäten
Wegen chemischer Inkompatibilität darf Daunorubicinhydrochlorid nicht mit Heparin gemischt
werden, ebenso sollte eine Mischung mit anderen Zytostatika und Arzneimitteln in derselben
Infusion vermieden werden. Inkompatibilitäten ergeben sich auch bei Mischung mit
Dexamethason, Aztreonam, Allopurinol, Fludarabin und Piperacillin / Tazobactam.
Daunorubicinhydrochlorid darf nicht mit Aluminium in Berührung kommen.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht über 25 °C lagern.
Die rekonstituierte Lösung ist vor Licht zu schützen. Bei Raumtemperatur ist sie 24 Stunden
und bei 4 °C bis 8 °C 48 Stunden haltbar.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflasche aus farblosem Typ-1-Glas mit einem Verschluss aus ChlorbutylKautschuk
Packung mit 1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder
Injektionslösung (N1)
Klinikpackungen mit 1 Durchstechflasche / 10 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung
einer Infusions- oder Injektionslösung
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen
Anforderungen zu entsorgen.
Zur Rekonstitution ist das Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung mit
10 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung zu lösen.
Die Zubereitung der Injektionslösungen hat in speziellen Sicherheitswerkbänken zu
geschehen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H., Wien
15/36
8.
ZULASSUNGSNUMMER
15.778
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
21.10.1975 / 21.10.2006
10.
STAND DER INFORMATION
Mai 2007
16/36
Package Leaflets
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
Daunoblastin 20 mg - Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung
Daunorubicinhydrochlorid
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung
dieses Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt.
Was ist Daunoblastin und wofür wird es angewendet?
Was müssen Sie vor der Anwendung von Daunoblastin beachten?
Wie ist Daunoblastin anzuwenden?
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie ist Daunoblastin aufzubewahren?
Weitere Informationen
1.
WAS IST DAUNOBLASTIN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Daunoblastin ist ein Antibiotikum aus der chemischen Gruppe der so genannten
Anthrazykline, das die Zellteilung im Körpergewebe hemmt (Zytostatikum).
Daunoblastin wird im Kindes- und Erwachsenenalter bei bestimmten Arten von Blutkrebs
(akute lymphatische Leukämien und akute myeloische Leukämien) angewendet.
Die Anwendung erfolgt zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von
Krebserkrankungen.
Wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt, wenn Sie irgendwelche Fragen haben wie Daunoblastin
wirkt oder warum Ihnen dieses Arzneimittel verordnet wurde.
17/36
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON DAUNOBLASTIN BEACHTEN?
Daunoblastin darf nicht angewendet werden,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Anthrazykline sind.
Wenn Sie von Daunoblastin oder einem anderen herzschädigenden Anthrazyklin bereits die
zulässige Gesamtdosis erhalten haben, da hierbei die Gefahr einer Herzschädigung deutlich
ansteigt.
Diese Gesamtdosis (kumulative Höchstdosis) liegt bei 500 - 600 mg/m2 für Erwachsene,
300 mg/m2 für Kinder ab 2 Jahren und 10 mg/kg Körpergewicht bei Kindern unter 2 Jahren.
Während der Behandlung dürfen Sie nicht stillen.
Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Daunoblastin ist erforderlich
Unter den folgenden Umständen wird Ihr Arzt eine Behandlung mit Daunoblastin besonders
sorgfältig abwägen:
wenn bei Ihnen eine erhebliche Verminderung der weißen Blutkörperchen (Leukozytopenie)
der Blutplättchen (Thrombozytopenie), oder aller Blutzellreihen (Panzytopenie) besteht
wenn Sie an Herzbeschwerden, speziell schweren Herzrhythmusstörungen oder
Herzschwäche leiden oder gelitten haben
bei schwere Nieren- und Leberfunktionsstörungen
wenn Sie schwanger sind
wenn Sie sich in einem schlechten Allgemeinzustand befinden
wenn bei Ihnen eine Strahlenbehandlung durchgeführt wurde, durchgeführt wird oder geplant
ist
wenn Sie nicht behandelte Infektionen haben
Blutbildendes System
Durch die Behandlung mit Daunoblastin wird es bei Ihnen zu einer Schädigung des
Knochenmarks (Knochenmarkdepression) kommen. Um hierdurch ausgelöste Infektionen
und / oder schwere Blutungen (Hämorrhagien) rechtzeitig behandeln zu können, wird Ihr Arzt
eine sorgfältige Kontrolle Ihres Blutbildes durchführen.
Herzschädigung (Kardiotoxizität)
Eine Schädigung des Herzmuskels stellt eines der größten Risiken bei der Behandlung mit
Daunorubicin dar. Vor, während und nach der Behandlung wird Ihr Arzt daher Ihre
Herzfunktion sorgfältig überwachen, um möglichst frühzeitig darauf reagieren zu können.
Besonders gefährdet sind hierbei ältere Patienten, Patienten mit einer Herzerkrankung in der
Vorgeschichte, mit Bluthochdruck, mit einer Bestrahlung des Brustraums sowie Kinder.
Leber- und Nierenfunktion
Daunorubicin wird vorwiegend in der Leber abgebaut und über die Gallenwege
ausgeschieden. Zur Vermeidung von Komplikationen wird Ihr Arzt vor Behandlungsbeginn
18/36
mit Daunoblastin bei Ihnen möglicherweise eine Kontrolle der Leber- oder Nierenfunktion
durchführen, um die Dosierung entsprechend anzupassen.
Zu Beginn der Behandlung kann rasches Absterben erkrankter weißer Blutkörperchen zu
einer Nierenschädigung führen (Harnsäurenephropathie). Die vorsorgliche Einnahme eines
Harnsäure senkenden Medikamentes (Allopurinol) kann erfordlich sein.
Bei Anwendung von Daunoblastin mit anderen Arzneimitteln
Eine Kombination von Daunorubicin mit anderen Zytostatika oder mit Bestrahlungen kann zu
einer Verstärkung der knochenmarkschädigenden Wirkung und zu vermehrten
Nebenwirkungen im Magen-Darm-Bereich führen, was gegebenenfalls eine Verringerung der
Dosierung erforderlich macht.
Eine Verstärkung der herzschädigenden Wirkung des Daunorubicins tritt bei gleichzeitiger
Gabe anderer, möglicherweise herzschädigender Arzneimittel oder einer Bestrahlung des
Brustraums auf.
Die Kombination von Daunorubicin mit möglicherweise leberschädigenden Medikamenten (z.
B. Methotrexat) kann zu einer Erhöhung der leberschädigenden Wirkung des Daunorubicins
führen.
Medikamente, die zu einer Verzögerung der Harnsäureausscheidung führen (z. B.
Sulfonamide und bestimmte harntreibende Arzneimittel), können zusammen mit
Daunorubicin zu einem erhöhten Harnsäurespiegel im Blut führen.
Medikamente, die zu einer Blutverdünnung führen, (z. B. Acetylsalicylsäure) können
zusammen mit Daunoblastin zu einer erhöhten Blutungsneigung führen.
Während der Behandlung mit Daunoblastin sollten sie keine Impfung mit lebenden Erregern
erhalten.
Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen / anwenden bzw.
vor kurzem eingenommen / angewendet haben, auch wenn es sich um nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Schwangerschaft und Stillzeit
Daunoblastin kann das Erbgut schädigen und die Entwicklung eines Embryos
beeinträchtigen. Es darf daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es
sei denn, Ihr behandelnder Arzt hält dies für unbedingt erforderlich. In diesem Falle sollten
Sie die möglichen Risiken für Ihr ungeborenes Kind mit Ihrem behandelnden Arzt
besprechen. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so sollten Sie eine
genetische Beratungsstelle aufsuchen.
Ähnliche Substanzen, wie der in Daunoblastin enthaltene Wirkstoff, gehen in die Muttermilch
über. Während der Behandlung darf deshalb nicht gestillt werden.
Empfängnisverhütende Maßnahmen
Männern, die mit Daunorubicin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung
und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Behandlungsbeginn wegen
19/36
der Möglichkeit einer anhaltenden Unfruchtbarkeit durch die Behandlung mit Daunorubicin,
über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Daunoblastin eine
sichere Kontrazeption durchführen. Bei Kinderwunsch nach einer Behandlung mit
Daunoblastin wird ebenfalls eine genetische Beratung empfohlen.
Fragen Sie vor der Einnahme / Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder
Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Daunorubicin erzeugt Übelkeit und Erbrechen, was zeitweise zu einer Beeinträchtigung der
Fahrtüchtigkeit oder bei der Bedienung von Maschinen führen kann.
3.
WIE IST DAUNOBLASTIN ANZUWENDEN?
Die Behandlung mit Daunoblastin darf nur in einem Krankenhaus und unter Aufsicht eines in
der Chemotherapie von Krebs erfahrenen Arztes durchgeführt werden.
Für die Behandlung mit Daunorubicin gibt es verschiedene Dosierungsschemata. Die Anzahl
der Infusionen ist von Fall zu Fall verschieden und muss individuell, je nach Art der
Erkrankung, Ansprechen auf die Behandlung und die Verträglichkeit der Behandlung
festgelegt werden.
Die Einzeldosis variiert zwischen 0,5 mg/kg intravenös und 3 mg/kg intravenös entsprechend
ca. 20 mg/m² und 120 mg/m².
Art der Anwendung
Die Verabreichung des Daunorubicins erfolgt in eine Vene (intravenös). Verabreichung
außerhalb der Vene führt zu schwerwiegender Gewebsschädigung (Nekrose).
Das Pulver ist zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung mit 10 ml isotonischer
Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung zu lösen.
Warnhinweis
Beim Umgang mit Daunorubicin ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu
vermeiden. Besondere Vorsicht ist auch bei Kontakt mit den Ausscheidungen und
Erbrochenem geboten. Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika
auszuschließen.
Dauer der Anwendung
Die Behandlungszyklen werden nach Ansprechen und Verträglichkeit individuell wiederholt,
bis ein Rückgang der Krankheitserscheinungen eingeleitet worden ist.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von
Daunoblastin zu stark oder zu schwach ist.
20/36
Wenn Sie eine größere Menge Daunoblastin angewendet haben als Sie sollten
Bei Überdosierung von Daunoblastin kann es verstärkt zu einer Schädigung des
Knochenmarks oder des Herzmuskels kommen.
Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Daunoblastin Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem
auftreten müssen.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde
gelegt:
Sehr häufig:
mehr als 1 von 10 Behandelten
Häufig:weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten
Gelegentlich: weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1.000 Behandelten
Selten: weniger als 1 von 1.000, aber mehr als 1 von 10.000 Behandelten
Sehr selten: weniger als 1 von 10.000 Behandelten, nicht bekannt (auf Grundlage
der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Rückbildungsfähige Knochenmarkschädigungen treten dosisabhängig auf. Sie führen zur
Verminderung der weißen Blutkörperchen und der Blutplättchen im Blut (Leukozytopenie und
Thrombozytopenie). Seltener tritt Blutarmut (Anämie) auf. Als Folge der
Knochenmarkschädigung können Fieber, Infektionen, Blutvergiftung (Sepsis), septischer
Schock, Blutungen und Sauerstoffmangel im Gewebe (Gewebshypoxie) auftreten, die unter
Umständen sogar zum Tod führen können.
Herzerkrankungen
Eine Herzmuskelschädigung durch Daunoblastin kann sofort oder auch erst Monate bis
Jahre nach dem Behandlungsende auftreten und gelegentlich auch zum Tod führen.
Schwere und Häufigkeit der späten Nebenwirkungen sind von der verabreichten
Daunorubicindosis abhängig.
Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts
Nach der Verabreichung von Daunorubicin kann es zu Phasen von Übelkeit, Erbrechen,
Bauchschmerzen und Schleimhautgeschwüren in Mund und Rachen kommen. Eine
Schleimhautschädigung kann sich außer durch Geschwürbildung auch durch Schmerzen
oder brennendes Gefühl, Rötung, Blutungen oder Infektionen zeigen. Die meisten Patienten
erholen sich jedoch von diesen Nebenwirkungen bis zur dritten Therapiewoche.
21/36
Schweres Erbrechen und Durchfall können zu starken Flüssigkeitsverlusten führen.
Erkrankungen der Haut und Überempfindlichkeitsreaktionen
Haarausfall tritt regelmäßig auf, ist aber rückbildungsfähig. Rötungen, Verfärbung der Haut
und Nägel, Hautentzündung und Überempfindlichkeit bei Bestrahlung kann ebenfalls
auftreten. Hautausschlag, Verfärbung der Haut oder Nägel, Juckreiz, Fieber, Schüttelfrost
und Schock können auftreten. Sehr hohes Fieber trat selten auf.
Untersuchungen
Erhöhung der Leberenzyme (AST und alkalische Phosphatase) und des Bilirubins.
Beschwerden am Verabreichungsort
Bei Verabreichung außerhalb der Vene kommt es zu örtlichen Beschwerden. Abhängig von
der verabreichten Menge sind schwerwiegende Gewebsschädigungen (Nekrosen) und
Gefäßverschlüsse (Venenthrombosen) möglich.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane
Daunorubicin hemmt die Fruchtbarkeit (möglicherweise auch irreversibel). Ein Ausbleiben
der Regelblutung und ein Fehlen der Spermien in der Samenflüssigkeit können auftreten.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Ein bis zwei Tage nach der Behandlung kann es zu einer Rotfärbung des Urins kommen, die
ohne Bedeutung ist.
Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich
beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation
angegeben sind.
5.
WIE IST DAUNOBLASTIN AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und auf dem Etikett nach
„Verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum
bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
Aufbewahrungsbedingungen
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht
über 25 °C lagern.
Die gebrauchsfertige Lösung ist vor Licht zu schützen. Bei Raumtemperatur ist sie 24 Stunden
und bei 4 °C bis 8 °C 48 Stunden haltbar.
22/36
6.
WEITERE INFORMATIONEN
Was Daunoblastin enthält
Der Wirkstoff ist Daunorubicinhydrochlorid.
1 Durchstechflasche mit 120 mg Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder
Injektionslösung enthält 20 mg Daunorubicinhydrochlorid.
Der sonstige Bestandteil ist Mannitol (Ph. Eur.).
Wie Daunoblastin aussieht und Inhalt der Packung
Bei Daunoblastin handelt es sich um ein rötliches Pulver in einer farblosen
Durchstechflasche.
Die Originalpackung enthält 1 Durchstechflasche Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder
Injektionslösung.
Pharmazeutischer Unternehmer
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H., Wien
Hersteller
Pfizer Italia S.r.l., Nerviano, Italien
Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im Mai 2007.
Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt
Therapie von Intoxikationen
Ein spezifisches Antidot für Daunorubicinhydrochlorid ist nicht bekannt. Im Falle der
Herzmuskelschwäche ist ein Kardiologe hinzuzuziehen und die Behandlung mit
Daunoblastin anzusetzen. Beim Vorliegen einer ausgeprägten Myelosuppression sind,
in Abhängigkeit davon, welches myelopoetische Teilsystem überwiegend betroffen
ist, geeignete supportive Therapiemaßnahmen – wie z. B. die Verlegung des Patienten
in einen keimfreien Raum oder Transfusion der fehlenden Zellelemente – zu ergreifen.
Therapie von Paravasaten
Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Kanüle
sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen.
23/36
Es wird empfohlen, Dimethyl-Sulfoxid 99 % (DMSO 99 %) über ein Areal zweifach so
groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm²
Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14
Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen
werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals,
z. B. zur Schmerzreduktion, sequentiell mit der DMSO-Applikation erfolgen
(Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur
umstritten und von nicht eindeutigem Wert.
24/36
Labelling
ANGABEN AUF <DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG> <UND> AUF< DEM BEHÄLTNIS>
{ART/TYP}
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Daunoblastin 20 mg - Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung
Wirkstoff: Daunorubicin
2.
WIRKSTOFF(E)
1 Durchstechflasche mit 120 mg Pulver enthält 20 mg Daunorubicinhydrochlorid
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
sowie Mannitol.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung
1 (10) Durchstechflasche(n)
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Gebrauchsinformation beachten.
Zur intravenösen Injektion oder Infusion
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR
UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
25/36
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 25 °C lagern. Lichtschutz erforderlich.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Zulassungsinhaber: Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H., Wien
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
Z.Nr.:
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
Nur zur einmaligen Entnahme.
Nur klare Lösungen verwenden.
Vorsichtig handhaben, Hautkontakt vermeiden.
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
26/36
<Der Begründung für das Nicht-Aufnehmen der Braille-Schrift wird zugestimmt>
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
{ART/TYP}
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
Daunoblastin 20 mg - Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung
Daunorubicin
Zur intravenösen Injektion oder Infusion
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
Einmalentnahme!
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis:
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
6.
WEITERE ANGABEN
27/36
Sientific discussion
Date: 05.06.2007
This module reflects the scientific discussion for the approval of Daunoblstin 20 mg
Powder for Solution for Infusion/Injection. The procedure was finalised at 15th of May
2007. For information on changes after this date please refer to the module ‘Update’.
28/36
I.
INTRODUCTION
Daunorubicin Hydrochloride is the active drug substance of the drug product Daunoblastin 20 mg Powder for
Solution for Infusion/Injection, a freeze-dried powder for reconstitution and subsequent injection.
Daunorubicin Hydrochloride is indicated for the treatment of acute myelocytic leukaemia (AML) and
acute lymphocytic leukaemia (ALL) in adults and children, both as a single agent and in
combination with other anticancer agents.
Daunorubicin Hydrochloride has a well established medicinal use for known indications, strengths and
pharmaceutical forms, with recognized efficacy and an acceptable level of safety as supported by large trials and
anticancer Guidelines on myelocytic leukaemia (AML) and acute lymphocytic leukaemia (ALL) treatment.
II.
QUALITY ASPECTS
II.1
Introduction
The drug product is a porous, red-orange cake of freeze dried daunorubicin hydrochloride in a 10 ml Type I glass
vial. Before use the 20 mg solid has to be reconstituted with 10 ml of sodium chloride solution. The concentration
of the resulting solution for injection is 2 mg of active per ml.
II.2
2.2
Drug Substance
Daunorubicin hydrochloride
Daunorubicin hydrochloride (rINNM) is an anthracycline - derivative, gained by fermentation.
Chemical name (IUPAC): (8S,10S)-8-Acetyl-10-[(3-amino-2.3.6-trideoxy-α-L-1yxo-hexopyranosyl)oxy]-6,8,11trihydroxy-1-methoxy-7,8,9,10-tetrahydrotetracene-5,12-dione hydrochloride. Molecular formula: C27H29NO10 HCl;
Molecular weight: 564 g/mol.
The molecule daunirubicin hydrochloride has 6 chiral centres. Potential isomers are not known. Daunirubicin
hydrochloride is crystalline and free from solvates on both, differential thermal analysis and on microscopic
observation under polarized light. Only one crystalline form, melting at about 173°C, is known.
Manufacture
Crude daunorubicin hydrochloride is obtained by fermentation. It is then separated from the fermentation
medium and purified by crystallisation.
Specification
The updated Daunirubicin hydrochloride specification is in accordance with the current Ph. Eur. Monograph
(01/2005:0662). The Ph. Eur. method for related substances is suitable for the quantitative determination of by
products and degradation products of the drug substance. An additional test was employed for the determination
of residual solvents (GC).
29/36
Stability
Stability evaluation of daunorubicin hydrochloride, packed in glass bottles has been completed according to ICH
guidelines up to 24 months for four batches and up to 12 and 6 months respectively for two other batches at
25°C ± 2°C / 60°C ± 5% RH, according to the updated specification. Accelerated stability data for two batches at
40°C ± 2°C / 75% RH ± 5% RH covering 6 months are also provided. At ICH long term and accelerated stability
conditions the degradation product daunorubicinone exceeds the Ph. Eur. specification limit of NMT 0.5 %
Therefore, a long term stability study at 5°C ± 3°C on one batch of daunorubicin hydrochloride is on-going in
order to evaluate if a lower temperature could reduce the degradation to daunorubicinone. A retest period of 12
months for daunorubicin hydrochloride stored in a refrigerator is now proposed. The applicant committed to
submit further stability results on long-term stability at 5°C ± 3°C according to the updated specification as soon
as available.
II.3
Medicinal Product
Pharmaceutical development
The compatibility of the hygroscopic, crystalline drug substance daunorubicin hydrochloride with the excipient
mannitol is demonstrated by the stability results of the drug product. The selection and function of excipients are
justified by formulation development. Daunorubicin hydrochloride 20 mg freeze dried powder for injection has
been widely used for clinical trials worldwide with the same composition. It was manufactured for many years
and stability data from 1994 are available.
Since daunorubicine hydrochloride is sensitive to heat and moisture manufacturing of daunorubicin hydrochloride
20 mg freeze dried powder for injection is done by a combination of aseptic filtration and aseptic processing
according to the guideline CPMP/QWP/054/98 “Decision tree for the selection of sterilization methods”. The
freeze dried product is packaged in colourless glass vials type I with a nominal capacity of 10 ml. The vials are
closed with chlorobutyl rubber stoppers and sealed with aluminium caps with an inset polypropylene disk (flip-offtype). Stability results demonstrate adequate protection of the product by the packaging system.
The suitability of the container closure system for maintaining sterility of the drug product is confirmed by the
container closure system integrity testing carried out by Pfizer Italia S:r.l, Nerviano Plant, according to a
microbiological challenge testing of containers filled with a microbiological growth medium (tryptic soybean broth)
for validation of the vial/stopper combination. Sterility results indicate that the packing system provides adequate
protection to the drug product. Results obtained from stability tests revealing its compatibility with the contained
dosage form.
Manufacture of the product
Daunorubicine hydrochloride and mannitol are pre-dissolved in water for injection. The solution is then
transferred into the final container and maintained under stirring and nitrogen bubbeling. The solution is filtered
through a sterilized 0.2 µm filter under aseptic conditions. The solution is filtered again through a second
sterilized 0.2 µm filter and transferred into the filling machine. In the sterile area the automatic filling machine
distributes the proper volume (3.06 ml corresponding to 3.09 g) of solution into vials under laminar flow. The
vials are pre-stopped and loaded into the shelves of the lyophilizer. The content is lyophilized. The vials are
stoppered in the lyophilizer by activating a stoppering device. The vials leave the sterile area under laminar flow
and are sealed with a sealing machine.
Product specification
The specification for daunorubicin hydrochloride 20 mg freeze dried powder for injection includes tests for:
appearance, identification of daunorubicine hydrochloride, uniformity of mass of single-dose preparations, water
30/36
content, assay of daunorubicine hydrochloride (HPLC), degradation products of daunorubicine hydrochloride
(HPLC), sterility and bacterial endotoxins. Moreover, the reconstituted solution (0,2% daunorubicin HCL in 0,9%
NaCl solution) was tested for appearance, pH and reconstitution time. Batch analysis manufactured on industrial
scale at Nerviano plant and tested according to the new specifications and analytical methods that will be used
from next production campaign (first quarter 2007) are provided in the dossier. Batch analysis data of drug
product show compliance with the specification.
Stability of the Product
Stability evaluation for daunorubicin hydrochloride freeze-dried powder for injection 20 mg, packed in the original
containers has been performed on the basis of a long term stability program nine industrial scale batches at 25°C
±5°C and 25°C ±2°C/60% RH ±5% RH starting from 1997 up to 36 months and on going for four industrial scale
batches up to 24 months at 25°C ±2°C/60% RH ±5% RH. Accelerated stability data are provided for four
industrial scale batches. Since 2004 stability studies for climatic zones III and IV were started and stability data
for four industrial scale batches stored at 30°C ±2°C/65% RH ±5% RH are available. The stability samples were
evaluated for appearance, water content, Active Substance assay, total related substances, physical
characteristics and microbiological quality. On the basis of the results of stability tests on the basis of obsolete
methods/specifications the drug product seems to be stable under diverse conditions e.g. at ICH-long term
conditions over a time period of 3 years, at accelerated conditions over a time period of 6 months and at
intermediate conditions (30°C ±2°C / 65% RH ±5% RH) over a time period of 12 months. Results from stability
evaluations with tests according to the updated specification which include itemised impurities will be provided as
soon as available.
II.4
Discussion on chemical, pharmaceutical and biological aspects
Information on development, manufacture and control of active substance and medicinal product has been
presented in a satisfactory manner. The results of tests carried out indicate satisfactory consistency and
uniformity of important product quality characteristics.
III.
NON-CLINICAL ASPECTS
III.1
Introduction
Daunorubicin Hydrochloride is a parenteral anthracycline antibiotic used alone or as a component of combination
chemotherapeutic regimens for the treatment of acute myeloblastic and lymphoblastic leukemias.
III.2
Pharmacology
The mechanism(s) of antitumor action of daunorubicin has not been fully elucidated; however, anthracyclines
appear to form a complex with DNA by intercalation between DNA strands, thus inhibition replication and
transcription. This action may be attributed, at least in part, to interference with topoisomerase-DNA “cleavable
complex” and helicase activity by anthracyclines. Daunorubicin may also inhibit polymerase activity, affect
regulation of gene expression and be involved in free radical damage to DNA. Although daunorubicin is maximally
cytotoxic in the S phase, the drug is not cycle-phase specific. Daunorubicin also has antibacterial and
immunosuppressive properties.
In vitro tests showed that the compound possesses cytotoxicity at least equivalent to that of doxorubicin against
a variety of animal and human tumor cell lines including those derived from leukemias, colon, cervical and
ovarian carcinomas and gliobastomas. Significant correlation have been detected between the in vitro activity of
daunorubicin and therapeutic response, especially concerning leukemias. Multidrug resistance to currently
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marketed anthracyclines, vinca alkaloids and other topoisomerase II inhibitors, such as etoposide, has been
reported in various tumor cell lines. In vivo antitumour activity of daunorubicin was also comparable with that of
doxorubicin against murine leukemias.
III.3
Pharmacokinetics
Animal studies performed in mice, rats and rabbits indicate that intravenous daunorubicin disappears from the
circulation very rapidly and is distributed into body tissues, particularly the liver, lung, kidney, spleen and heart.
Daunorubicin is rapidly metabolised mainly in the liver and the main elimination route is the bile. The
biotransformation of the drug includes mainly the carbonyl reduction to the 13-OH derivative. In vivo and in vitro
matabolism studies indicate that the enzyme activity and the amount of the 13-OH derivative in rabbits are many
times higher than in rodents and similar to those obtained in humans. Small amounts of aglycones and of more
polar metabolites have been found in bile and urine. There is no evidence that daunorubicin crosses the bloodbrain-barrier, but the drug apparently crosses the placenta. It is not known if daunorubicin is distributed into milk.
III.4
Toxicology
Acute toxicity
Toxicity studies were made in rats, mouse and dogs. The LD50 – rates lie between 13 and 15 mg/kg in rats,
between 17 and 20 mg/kg in mouse and at 5 mg/kg in dog. The symptoms occuring after singular application
correspond to the side-effects observed during clinical utilisation and effect especially the haematopoietic system
and the gastro-intestinal tract.
Chronic toxicity
In long-term investigations Daunorubicin Hydrochloride damages especially the haematopoietic system, the
gastro-intestinal tract, liver, kidney, heart and testes.
The chronic toxicity in its clinic manifestation is equivalent to other substances used in chemotherapy for
malignancies. Due to its enormous irreversible cardiotoxic effect (early manifestation and cardiomyopathy)
Daunorubicin Hydrochloride differs from other cytotoxic substances.
Mutagenic und carcinogenic potential
Daunorubicin Hydrochloride is mutagenic in vitro and in vivo.
Investigations with Daunorubicin Hydrochloride in rats showed a higher incidence in breast tumours.
Reproductive toxicity
Daunorubicin Hydrochloride is embryotoxic in rats and rabbits and teratogenic in rats.
There is no information available on the administration of daunorubicin in animals during the peri- and postnatal
periods. Toxicity studies also showed that extravasation of the drug causes tissue necrosis.
III.5
Ecotoxicity/environmental risk assessment
32/36
III.6
Discussion on the non-clinical aspects
In summary, the toxico-pharmacological profile of danorubicin indicates that the risk/benefit ratio of the
compound is acceptable for use in humans as an anticancer agent generally in combination treatments regimens
and its relative “safety” and therapeutic utility is confirmed by the extensive use of the compound in clinical
practice.
IV.
CLINICAL ASPECTS
IV.1
Introduction
Daunorubicin Hydrochloride is the hydrochloride salt of an anthracycline cytotoxic antibiotic produced by a strain
of Streptomyces coeruleorubidus. It is an anthracycline antibiotic closely related to doxorubicin. Daunorubicin
gained its first marketing approval in 1966.
Daunorubicin Hydrochloride is indicated to induce remission in adults and children with Acute Myelogenous
Leukaemias (AML) and Acute Lymphocytic Leukaemias (ALL); in combination with other antineoplastic agents.
IV.2
Pharmacokinetics
Daunorubicin is rapidly taken up by tissues, especially by the kidneys, spleen, liver and heart. It does not cross
the blood-brain barrier, subsequent release of drug and its metabolites from the tissues is slow (t½ = 55 hours).
Daunorubicin is rapidly metabolised in the liver. The major metabolite daunorubicinol is also active. Daunorubicin
is excreted slowly in the urine, mainly as metabolites with 25% excreted in the first 5 days. Biliary excretion also
makes a significant (40%) contribution to elimination.
Renal or liver insufficiency delays the excretion and increases the risk of cumulative toxicity.
IV.3
Pharmacodynamics
Daunorubicin is an anthracycline glycoside antibiotic and is a potent antileukaemic agent. It also has
immunosuppressant effects.
The exact mechanism of antineoplastic action is uncertain but may involve binding to DNA by intercalation
between base pairs and inhibition of DNA and RNA synthesis by template disordering and steric obstruction.
Daunorubicin is most active in the S-phase of cell division but is not cycle phase specific. Tumour cell crossresistance has been observed between daunorubicin and doxorubicin.
IV.4
Clinical efficacy
Adult acute myeloid leukemia
The combination of an anthracycline with Ara-C is the widely accepted basic treatment for adult AML.
Daunorubicin was investigated in several large clinical trials being part of the reference regimen. Head to head
comparison with other anthracyclines led to comparable results for daunorubicin and KRN8602 and in the
comparison to idarubicin to favourable results for idarubicin the AMLCG and in the French study. Although
idarubicin appears to lead to more favourable results in these studies daunorubicin is still recommended as part
of the combination chemotherapy of AML by several recognised organisations. Guidelines for Germany published
by the Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften are currently under reevaluation. According to the communication with the German “Kompetenznetz akute und chronische
Leukämien”as of November 2006 at least 3 studies were registered for adult AML that included daunorubicin in
the treatment.
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Childhood AML
Use of daunorubicin in these protocols has developed historically and contribute to CR rates higher than 90 %
(MRC, Australian group). Intensive primary therapy appear to lead to more favourable results. For the
randomised comparison of daunorubicin to idarubicin more favourable results for idarubicin are reported.
However, patients with less intense induction therapy benefited from early intensification.
Childhood ALL / Adult ALL
Treatment strategies for childhood as well as for adult ALL consist of several phases (induction, consolidation and
maintenance) each including several cytotoxic agents. The superiority of anthracycline/daunorubicin containing
regimens was demonstrated in the CCG trials. As illustrated by the cited publications a number of international
study groups have integrated daunorubicin in the multi-drug induction regimen for adult ALL.
It should be noted that daunorubicin is also part of the induction regimen in the studies of the German
Multicenter ALL (GMALL) group. In the current study GMALL 07/2003 daunorubicin 45 mg/m2/day for patients
younger than 55 years and 30 mg/m2/day is used in induction phase 1.
According to a recent review daunorubicin is the most frequently used anthracycline and led to a higher rate of
DFS than idarubicin in the LALA 94 study. (Gökbuget et al. 2006)
IV.5
Clinical safety
Daunorubicin shares the overall spectrum of toxicities characteristic of anthracyclines, including myelosuppression
and mucositis. Bone marrow toxicity is the dose-limiting toxicity of daunorubicin as well as its primary effect as
an antileukemic agent. Use of hematopoietic growth factors in poor-risk patients and the elderly continues to be
investigated.
Mucositis may affect primarily the mouth, manifest as stomatitis, though other parts of the gastrointestinal tract
may also be affected. Though stomatitis often appears early following treatment with daunorubicin, and may
become severe with ulceration, it generally resolves within several weeks of therapy.
Nausea and vomiting related to drug administration may occur immediately upon drug administration, or soon
after. This can often be controlled with anti-emetics.
Like the other anthracyclines, daunorubicin is a vesicant. It is important to note that accidental extravasation into
soft tissue can cause ulceration and local tissue necrosis. Therefore, it is recommended to administer the drug in
a freeflowing intravenous line.
Cardiotoxicity may manifest either acutely, or as a delayed effect that is related to cumulative exposure to the
drug. Acute cardiotoxicity (maninfested as arrhythmias, ectopy, and other ECG changes) does not generally
require interruption of treatment. It can manifest as arrhythmias, or other electrocardiographic changes. The risk
of delayed cardiotoxicity, seen as a decrease in cardiac ejection fraction, or congestive heart failure, increases
when the total cumulative dose exceeds 500-600 mg/m2 in adults, 300 mg/m2 in children older than 2 years, or
10 mg/kg in children younger that 2 years in the absence of other cardiac risk factors. Pre-existing heart disease,
thoracic irradiation, or previous treatment with other potentially cardiotoxic drugs may increase the risk of
daunorubicin-induced cardiotoxicity.
An increased risk for secondary malignancies, in particular for secondary leukemia, has been reported following
treatment with alkylating agents or topoisomerase II inhibitors. As there may be a 1-3 year or greater latency to
the development of secondary leukaemia following daunorubicin containing multi-drug regimens, patients from
some paediatric ALL studies where the population benefit from longer survival, have been followed long term to
investigate this late contribution of chemotherapy to disease. In 5 multicenter BFM trials including 5006 children
52 secondary neoplasms were noted, inlcuding AML (31 %), CNS tumours (25 %), and lymphomas (12 %). The
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estimated relative risk for developing secondary leukemia following treatment compared with no treatment may
be as high as 15.
Treatment with daunorubicin may induce hyperuricaemia as a consequence of the extensive purine catabolism
that accompanies rapid drug-induced lysis of neoplastic cells.
Although not life threatening, it is important to note that alopecia occurs almost universally following full-dose
administration of daunorubicin.
The latest PSUR for daunorubicin covered the reporting period 20 September 1999 through 31 July 2004. At that
time, there were no actions taken regarding daunorubicin for safety reasons by either the Health Authorities or by
the Marketing Authorization Holder.
IV.6
Discussion on the clinical aspects
Combination treatment containing an anthracycline is a worldwide standard for AML and in high-risk ALL.
Daunorubicin is widely recognized in published guidelines as the anthracycline of choice and is included as a
component of treatment in international clinical trials. Daunorubicin is indicated in both adults and children in
most countries where it is marketed.
V.
OVERALL CONCLUSION, BENEFIT/RISK ASSESSMENT AND
RECOMMENDATION
Benefit-risk
In AML daunorubicin has demonstrated single agent activity with response rates in the range of 30 -50%. An
anthracycline, often daunorubicin in combination with Ara-C is a widely accepted standard treatment. Although
idarubicin appears to lead to more favourable results in specific settings daunorubicin is still recommended as
part of the combination chemotherapy of AML by several recognised organisations.
In ALL complex therapeutic regimens have evolved mostly including an anthracycline. Daunorubicin is the most
widely used anthracycline according to reviews and guidelines. Despite the fact that other anthracyclines show
advantages in certain clinical settings daunorubicin is still an established part of the induction therapy current
clinical trials of the respective groups.
The safety profile is well known and comparable to other anthracyclines. Particularly the issues of cardiotoxity
and secondary malignancies have to be addressed in the product information.
The benefit-risk assessment is considered positive and approval is recommended from a non-clinical, clinical and
pharmaceutical view.
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