Fachinformation DAUNOBLASTIN y 1. Bezeichnung des Arzneimittels DAUNOBLASTIN y Wirkstoff: Daunorubicinhydrochlorid 2. Verschreibungsstatus/ Apothekenpflicht Verschreibungspflichtig 3. Zusammensetzung des Arzneimittels 3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe Zytostatisch wirksames Antibiotikum der Anthrazyklingruppe 3.2 Bestandteile nach der Art und arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge – arzneilich wirksame Bestandteile 1 Injektionsflasche DAUNOBLASTIN y mit 120 mg Trockensubstanz enthält 20 mg Daunorubicinhydrochlorid – andere Bestandteile Mannitol 1 Injektionsflasche Lösungsmittel enthält 10 ml isotonische, pyrogenfreie, sterile Natriumchloridlösung. 4. Anwendungsgebiete Remissionsinduktion bei akuten lymphoblastischen bzw. lymphatischen (ALL) und bei akuten myeloischen (AML) Leukämien im Kindes- und Erwachsenenalter. Die Anwendung erfolgt überwiegend in Kombination mit anderen Zytostatika. 5. Gegenanzeigen Daunorubicin ist kontraindiziert, wenn eine Überempfindlichkeit gegen Anthrazykline bekannt ist. Daunorubicin sollte nicht angewendet werden, wenn die kumulative Höchstdosis von Daunorubicin (500 – 600 mg/m2) oder von einem anderen kardiotoxischen Anthrazyklin bereits früher verabreicht wurde, da sonst die Gefahr einer lebensgefährlichen Herzschädigung besteht. Relative Kontraindikationen sind eine hochgradige Panzytopenie oder isolierte Leuko-/ Thrombozytopenie. Weitere relative Kontraindikationen sind schwere Arrhythmien und klinisch manifeste Herzinsuffizienz — auch in der Anamnese, Herzinfarkt, schwere Nieren- und Leberfunktionsstörungen, Gravidität sowie ein schlechter Allgemeinzustand des Patienten. Nicht kontrollierte Infektionen, besonders virale (Herpes zoster), können nach Daunorubicin-Applikation, bedingt durch dessen immunsuppressiven Effekt, zu lebensgefährlichen Exazerbationen führen. Juni 1998 Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit Daunorubicin ist plazentagängig und geht in die Muttermilch über. Wegen der embryotoxischen, mutagenen und karzinogenen Wirkung von Daunorubicin ist eine Anwendung während der Schwangerschaft nur gerechtfertigt, wenn die akute Erkrankung der Mutter diese unbedingt notwendig macht und andere Mittel 2977-t836 ( 0107) -- DAUNOBLASTIN -- * nicht zur Verfügung stehen. Während einer Daunorubicin-Therapie darf nicht gestillt werden. Empfängnisverhütende Maßnahmen Männern, die mit Daunorubicin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen. Bei Frauen muß während der Behandlung mit Daunorubicin der Eintritt einer Schwangerschaft vermieden werden. Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Blutbildendes System: Nach Gabe einer therapeutischen Dosis wird es bei allen Patienten zu einer Knochenmarkdepression kommen. Zur Vermeidung von myelotoxischen Komplikationen ist vor und während der Behandlung die sorgfältige Kontrolle des Blutbildes unter besonderer Berücksichtigung der Leukozyten, Granulozyten, Thrombozyten und Erythrozyten erforderlich. Anhaltende starke Myelosuppression kann behandlungspflichtige Infektionen und/oder Hämorrhagien verursachen. Die Myelosuppression erfordert ggf. eine intensive supportive Therapie. Kardiotoxizität: Herzmuskelschädigung stellt eines der größten Risiken bei der Behandlung mit Daunorubicin dar. Vor, während und nach der Behandlung wird daher eine sorgfältige Überwachung der Herzfunktion empfohlen, um das Risiko von kardialen Komplikationen möglichst frühzeitig zu erkennen. Für die Routineüberwachung am besten geeignet sind ein EKG und die Bestimmung der linksventrikulären Auswurffraktion (UKG, MUGAScan). Die Grenzdosis liegt für Erwachsene bei ca. 550 mg/m2, für Kinder über zwei Jahre bei 300 mg/m2 und für Kinder unter 2 Jahren bei 10 mg/kg Körpergewicht. In stärkerem Maße gefährdet sind ältere Patienten mit einer Herzerkrankung in der Anamnese sowie mit einer mediastinalen Bestrahlung und außerdem Kinder. Unter diesen Umständen sollte eine totale kumulative Dosis von 400 mg/m2 bei Erwachsenen nicht überschritten werden. Aufgrund des erhöhten Risikos einer Myokardschädigung bei Kindern und Jugendlichen wird in diesen Fällen eine Langzeitbeobachtung empfohlen. Leber- und Nierenfunktion: Daunorubicin wird vorwiegend in der Leber metabolisiert und über die Gallenwege ausgeschieden. Zur Vermeidung von Komplikationen wird vor Therapiebeginn mit DAUNOBLASTIN y eine Kontrolle der Leberfunktion empfohlen. Einschränkungen der Leberfunktion erfordern eine Dosisreduktion und richten sich nach dem Serumbilirubinspiegel: Bilirubin 1,2 – 3,0 mg/100 ml 3,1 – 5,0 mg/100 ml Dosisreduktion um 50 % 75 % Auch eingeschränkte Nierenfunktion kann eine Toxizitätssteigerung bewirken. Die Nierenfunktion sollte daher vor Beginn der Behandlung überprüft werden. Bei SerumKreatininwerten über 3 mg/100 ml muß die Daunorubicin-Dosis um 50 % reduziert werden. 6. Nebenwirkungen Blutbildendes System Reversible Knochenmarksuppressionen treten dosisabhängig auf und bestehen in erster Linie aus einer Leukopenie, Granulozytopenie (Neutropenie) und Thrombozytopenie. Seltener treten Anämien auf. Der Höhepunkt wird 8 – 10 Tage nach Beginn der Therapie erreicht. 2 – 3 Wochen nach der letzten Injektion tritt meistens eine Erholung ein. Als Folgen der Myelosuppression können Fieber, Infektionen, Sepsis, septischer Schock, Hämorrhagien und Gewebshypoxie auftreten, die unter Umständen sogar zum Tod führen können. Kardiotoxizität Toxische Myokardschädigung durch DAUNOBLASTIN y kann in zwei Formen auftreten: Der Soforttyp manifestiert sich durch reversible supraventrikuläre Arrhythmien (Sinustachykardie, vorzeitigen Kammerkontraktionen, AV-Block) und/oder unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Streckenänderungen, QRS-Niedervoltage, T-Wellen). Angina pectoris, Myokardinfarkt, Endomyokardfibrose und Peri-/Myokarditiden wurden ebenfalls beobachtet. Beim Spättyp kann es insbesondere nach hohen kumulativen Dosen von Daunorubicin zu einer kongestiven Kardiomyopathie kommen. Diese tritt manchmal während, häufig auch erst Monate bis Jahre nach Therapieende auf und äußert sich in einer globalen Herzinsuffizienz, die gelegentlich auch zum Tod durch akutes Herzversagen führt. Schwere und Häufigkeit dieser Nebenwirkungen sind von der kumulativen Daunorubicin-Dosis abhängig. Gastrointestinaltrakt Nach der Applikation von Daunorubicin können Episoden von Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Schleimhautulzerationen in Mund und Rachen auftreten, die sich durch Schmerzen oder brennendes Gefühl, Erytheme, Erosionen, Ulcerationen, Blutungen und Infektionen manifestiert. Sie erfordern eine symptomatische Behandlung. Stomatitis tritt meist zu Beginn der Behandlung auf und kann sich in schweren Fällen zu Ulcerationen der Mucosa entwikkeln. Die meisten Patienten erholen sich jedoch von diesen Nebenwirkungen bis zur dritten Therapiewoche. Diarrhöen treten als Folge einer Proliferationshemmung im Darmepithel auf und erfordern eine Überwachung und gegebenenfalls Substitution von Flüssigkeit und Elektrolyten. Schweres Erbrechen und Durchfall können zu Dehydratation führen. Übelkeit und Erbrechen können durch prophylaktische Gabe von Antiemetika behandelt werden. Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen Eine Alopezie tritt regelmäßig auf, ist aber reversibel. Rötungen, Hyperpigmentierung der Haut und Nägel, Kontaktdermatitis und Überempfindlichkeit bei Bestrahlung (,,Recall‘‘-Phänomen) kann ebenfalls auftreten. Über Erytheme, Urtikaria und anaphylaktische Reaktionen wurde berichtet. Als Symptome können Hautausschlag, Juckreiz, 1 Fachinformation DAUNOBLASTIN y Fieber, Schüttelfrost und Schock auftreten. Fulminante Hyperpyrexie trat selten auf. Injektionsstelle Nach paravasaler Applikation stellen sich lokale Reizerscheinungen und in Abhängigkeit von der Paravasatmenge starke Cellulitis, schmerzhafte Gewebsulzerationen und Gewebenekrosen ein. Sie machen unter Umständen chirurgische Eingriffe nötig. Irreversible Gewebsschädigung ist möglich. Lokale Phlebitis, Thrombophlebitis und/oder Phlebosklerose können ebenfalls auftreten, besonders wenn DAUNOBLASTIN y in eine kleine Vene oder wiederholt in dieselbe Vene injiziert wird. Das Risiko einer Phlebitis/ Thrombophlebitis kann durch Einhaltung der im Kapitel 11 beschriebenen Verfahrensweise minimiert werden. Andere Nebenwirkungen Erhöhung der Leberenzyme (AST und alkalische Phosphatase) und des Bilirubins. Hyperurikämie und Harnsäurenephropathie können als Folge eines massenhaften Absterbens der leukämischen Zellen auftreten. Das Ausmaß ist abhängig von der Gesamttumormasse. Eine prophylaktische Gabe von Allopurinol ist bei der Behandlung der akuten Leukämien (Erstbehandlung) nötig, um eine Niereninsuffizienz aus obigen Gründen zu vermeiden. Daunorubicin wirkt fertilitätshemmend. Amenorrhoe und Azoospermie können sich einstellen. Der Schweregrad ist dosisabhängig. Irreversible Fertilitätsstörungen sind möglich. Ein bis zwei Tage nach der Behandlung kann es zu einer Rotfärbung des Urins kommen, die ohne Bedeutung ist. 7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln Eine Kombination von Daunorubicin mit anderen Zytostatika oder Bestrahlung kann zu einer Verstärkung der myelotoxischen Wirkung führen, die gegebenenfalls eine Dosisreduktion erforderlich macht. Eine Verstärkung der kardiotoxischen Wirkung des Daunorubicins tritt bei gleichzeitiger Gabe anderer potentiell kardiotoxischer Medikamente oder einer Bestrahlung des Mediastinums auf. Die Kombination von Daunorubicin mit potentiell hepatotoxischen Medikamenten (z. B. Methotrexat) kann zu einer Erhöhung der leberschädigenden Wirkung des Daunorubicins führen. Medikamente, die zu einer Verzögerung der Harnsäureausscheidung führen (z. B. Sulfonamide und bestimmte Diuretika), können in Zusammenhang mit Daunorubicin zu einer verstärkten Hyperurikämie führen. Während der Daunorubicin-Therapie sollten keine Impfungen mit lebenden Erregern durchgeführt werden. 8. Warnhinweise Daunorubicin erzeugt Episoden von Übelkeit und Erbrechen, die zeitweise zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Bedienung von Maschinen führen können. 2 9. Wichtigste Inkompatibilitäten Wegen chemischer Inkompatibilität darf Daunorubicin nicht mit Heparin gemischt werden, ebenso sollte eine Mischung mit anderen Zytostatika in derselben Infusion vermieden werden. Inkompatibilitäten ergeben sich auch bei Mischung mit Dexamethason, Aztreonam, Allopurinol, Fludarabin und Piperacillin/Tazobactam. Daunorubicin darf nicht mit Aluminium in Berührung kommen. 10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben Für die Remissionsinduktion mit Daunorubicin gibt es verschiedene Dosierungsschemata. Die Dosierung richtet sich u. a. nach der Art der Erkrankung sowie klinischen Gegebenheiten. Die folgenden mg/m2-Dosisangaben beziehen sich auf mg Wirkstoff/m2 Körperoberfläche. Eine kumulative Dosis von 550 mg/m2 i.v. bei Erwachsenen, 300 mg/m2 i.v. bei Kindern über zwei Jahre und 10 mg/kg Körpergewicht i.v. bei Kindern unter zwei Jahren sollte wegen der Gefahr schwerer Herzschädigungen nicht überschritten werden. Bei vorangegangener oder gleichzeitiger Bestrahlung des Mediastinums sowie Verabreichung von anderen potentiell kardiotoxischen Substanzen sollte eine kumulative Dosis von 400 mg/m2 i.v. nicht überschritten werden. Die Einzeldosis variiert zwischen 0,5 mg/kg i.v. und 3 mg/kg i.v. entsprechend ca. 20 mg/m2 und 120 mg/m2. Dosen von 0,5 – 1 mg/kg i.v. (ca. 20 mg/m2 und 40 mg/m2) können nach ein- oder mehrtägigen Intervallen, Dosen von 2 mg/ kg i.v. (ca. 80 mg/m2) nur mit einem Intervall von vier und mehr Tagen verabreicht werden. Die Einzeldosen von 2,5 mg – 3 mg/kg i.v. (ca. 100 – 120 mg/m2), die selten zur Anwendung gelangen, dürfen erst nach 7- bis 14tägigem Intervall wiederholt werden. Die Anzahl der Infusionen ist von Fall zu Fall verschieden und muß individuell, je nach Ansprechen und Verträglichkeit, festgelegt werden. Dabei muß auf Blutbild und Knochenmark sowie die Kombination mit anderen Zytostatika besonders geachtet werden. Bei geringgradigen Leberfunktionsstörungen besteht keine Notwendigkeit, die Daunorubicindosis zu reduzieren. Bei Bilirubinerhöhung Y3 mg% wird eine 50%ige Reduktion der Daunorubicindosis empfohlen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist in der Regel keine Dosisreduktion notwendig. Bei Unterschreitung der glomerulären Filtrationsrate unter 10 ml/min muß die geplante Daunorubicindosis auf 75 % reduziert werden. Es wird diskutiert, bei Patienten im Alter von 60 Jahren und mehr eine Dosisreduktion vorzunehmen, da die Behandlungsrisiken der Chemotherapie (Frühletalität) dosisabhängig zunehmen. Bei Patienten mit ausgiebiger zytostatischer Vorbehandlung oder solchen mit schlechtem Allgemeinzustand ist eine Dosisreduktion vorzunehmen. Die im folgenden aufgeführten Dosierungsschemata in freier Kombination mit anderen Zytostatika sind beispielhaft gemeint und stellen weder ein Werturteil über klinische Wirksamkeit und therapeutische Sinnhaftigkeit dieser Kombinationen dar, noch beinhalten sie eine ausschließende Bewertung etwaiger anderer potentieller Kombinationsschemata. Soweit nicht anders verordnet, werden folgende Dosierungsvorschläge gemacht: Akute (ALL): lymphoblastische Leukämie 1. Vincristin 1,5 mg/m2 i.v. Tag 1, 8 und 15 DAUNOBLASTIN y 40 mg/m2 i.v. Tag 1+2, 8+9 und 15+16 Prednison 60 mg/m2 oral Tag 1 bis 14, dann ausschleichend bis Tag 21 Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission jeweils mit Tag 22. 2. Vincristin 1,5 mg/m2 i.v. Tag 1, 8, 15 und 22 DAUNOBLASTIN y 24 mg/m2 i.v. Tag 1, 8, 15 und 22 Prednison 60 mg/m2 oral Tag 1 bis 22, dann ausschleichend bis Tag 28 L-Asparaginase 5000 I.E./m2 i.v. Tag 1 bis 14 Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission jeweils mit Tag 29. Akute myeloblastische Leukämie (AML): 1. Thioguanin 100 mg/m2 oral Tag 1 – 5 und 15 – 19 DAUNOBLASTIN y 40 mg/m2 i.v. Tag 1, 15 Cytarabin 100 mg/m2 i.v. Tag 1 – 5 und 15 – 19 Prednison 15 – 20 mg/m2 oral Tag 1 – 5 und 15 – 19 oder 2. Thioguanin 100 mg/m2 oral alle 12 Stunden über 7 Tage Cytarabin 100 mg/m2 i.v. in 30 Minuten über 7 Tage DAUNOBLASTIN y 60 mg/m2 i.v. Tag 5 – 7 oder 3. Cytarabin 100 mg/m2 i.v. als 24stündige Infusion am Tag 1 und 2, gefolgt von 100 mg/m2 i.v. als 30minütige Infusion alle 12 Stunden am Tag 3 und 8 DAUNOBLASTIN y 60 mg/m2 i.v. Tag 3, 4, 5 Thioguanin 100 mg/m2 oral alle 12 Stunden am Tag 3 – 10 über 7 Tage oder 4. DAUNOBLASTIN y 45 mg/m2 i.v. Tag 1 – 3 Cytarabin 100 mg/m2 i.v. über 7 Tage (1. Kursus) gefolgt von DAUNOBLASTIN y 45 mg/m2 i.v. am Tag 1 und 2 2977-t836 ( 0107) -- DAUNOBLASTIN -- * Fachinformation DAUNOBLASTIN y Cytarabin 100 mg/m2 i.v. über 5 Tage (alle Folgekurse). Bei älteren Patienten (ab 60 – 65 Jahren), die nicht die vorgenannten vollen Dosierungen von Daunorubicin erhalten sollen oder können, kann zur Remissionsinduktion nachfolgend genannte reduzierte Dosierung zur Anwendung gelangen: 30 mg/m2 Daunorubicin i.v. an Tag 1 – 3 in Kombination mit einer kontinuierlichen i.v. Dauerinfusion von 100 mg/m2 Cytarabin täglich an Tag 1 – 7. Remissionsinduktion bei Kindern mit AML/ALL: Daunorubicin wird in der Kombinationstherapie in einer Dosierung von 0,5 – 1,5 mg/ kg/Tag (25 – 45 mg/m2/Tag) gegeben. Die Häufigkeit richtet sich nach dem Therapieprotokoll. 11. Art und Dauer der Anwendung Die Anwendung von Daunorubicin darf nur nach strenger Indikationsstellung und unter der Aufsicht eines onkologisch-hämatologisch geschulten Arztes erfolgen. Ein klinischer Aufenthalt des Patienten ist im Rahmen einer Induktionstherapie zum Erreichen einer Remission notwendig. Die Zyklen werden nach Ansprechen und Verträglichkeit individuell wiederholt, bis die Remission erfolgreich eingeleitet worden ist. Eine engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter ist nötig. Während der myelosuppressiven Phase darf der Patient nicht einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt werden, z. B. durch Kontakt mit Infektionsträgern. Die Injektion des Daunorubicins muß streng intravenös erfolgen. Da paravasale Injektionen von Daunorubicin schwerwiegende Nekrosen verursachen können, wird empfohlen, das Arzneimittel bevorzugt in den Schlauch einer laufenden i.v.-Infusion mit 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung zu geben. Die Infusionsdauer kann zwischen 2 – 3 und 30 – 45 Minuten variieren. Warnhinweis Beim Umgang mit Daunorubicin ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden. Wegen der potentiell mutagenen und karzinogenen Wirkung des Daunorubicins gelten für Ärzte und Pflegepersonal erhöhte Sicherheitsvorschriften. Die Zubereitung der Injektionslösungen hat in speziellen Sicherheitswerkbänken zu geschehen. Besondere Vorsicht ist auch bei Berührung mit den Exkrementen und Erbrochenem der Patienten geboten, die Daunorubicin oder einen aktiven Metaboliten enthalten können. Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen. 12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel Juni 1998 Überdosierung Sehr hohe Einzeldosen von Daunorubicin können eine Herzmuskelschwäche innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 10 – 14 Tagen verursachen. 2977-t836 ( 0107) -- DAUNOBLASTIN -- * Bei Anthrazyklinen wurde über das Auftreten von Herzschäden bis zu mehreren Monaten nach Überdosierung berichtet. Therapie von Intoxikationen Im Falle der Herzmuskelschwäche ist ein Kardiologe hinzuzuziehen und die Behandlung mit DAUNOBLASTIN y abzusetzen. Beim Vorliegen einer ausgeprägten Myelosuppression sind, in Abhängigkeit davon, welches myelopoetische Teilsystem überwiegend betroffen ist, geeignete supportive Therapiemaßnahmen — wie z. B. die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum oder Transfusion der fehlenden Zellelemente — zu ergreifen. Paravasate Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin. Therapie von Paravasaten Bei erfolgten Paravasten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, DMSO 99 % über ein Areal zweifach so groß wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm2 Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequentiell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert. 13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind 13.1 Pharmakologische Eigenschaften Daunorubicin ist ein aus Streptomyces peuceticus und Streptomyces coeruleorubidus isoliertes Antibiotikum mit antineoplastischen Eigenschaften. Es ist direkt wirksam und wird durch Spaltung der Glykosidbindung inaktiviert. Der Wirkungsmechanismus besteht in einer Hemmung der DNS- und RNS-Synthese, bedingt durch die DNS-Interkalation des Daunorubicins. Die Bildung reaktiver Radikale ist wahrscheinlich mitbeteiligt an der zytotoxischen Wirkung des Daunorubicins. Sie wird auch in Verbindung gebracht mit dessen kardiotoxischen Eigenschaften. Am empfindlichsten auf Daunorubicin reagieren Zellen in der S-Phase des Zellzyklus. Ruhende Zellen (G0-Phase) sind weniger empfindlich. Gegen Daunorubicin resistente Zellen exprimieren verstärkt ein membrangebundenes Transportprotein (P-Glykoprotein), welches für einen raschen Auswärtstransport von intrazellulärem Daunorubicin sorgt. 13.2 Toxikologische Eigenschaften Akute Toxizität Es wurden folgende LD50-Werte ermittelt: Maus 17,3 – 20,0 mg/kg Ratte 13,0 – 15,0 mg/kg Hund ca. 5 mg/kg Die Hauptzielorgane sind das blutbildende System und, vor allem beim Hund, der Gastrointestinaltrakt. Chronische Toxizität Langzeitstudien wurden an Kaninchen, Hunden und Affen durchgeführt. Die Hauptzielorgane waren hämolymphopoetisches System, Gastrointestinaltrakt, Niere, Leber und Geschlechtsorgane. Subakute Toxizitätsstudien und Studien zur Kardiotoxizität zeigten, daß Daunorubicin bei diesen Tierspezies kardiotoxisch wirkt. Mutagenität/Teratogenität/ Embryotoxizität Daunorubicin ist in entsprechenden In-vitround In-vivo-Modell-Systemen genotoxisch, embryotoxisch in Ratten und Kaninchen und teratogen in Ratten. Karzinogenität Daunorubicin zeigte an Ratten karzinogene Eigenschaften. 13.3 Pharmakokinetik Nach i.v. Applikation verteilt sich Daunorubicin rasch im Organismus. Die höchsten Konzentrationen werden in Niere, Leber, Milz, Lunge, Herz und Dünndarm gefunden. Die Blut-Hirn-Schranke wird von Daunorubicin praktisch nicht überwunden. Der Metabolismus des Daunorubicins erfolgt über eine Reduktion der Oxofunktion in der Seitenkette (am C-13), wobei das ebenfalls zytotoxisch wirksame Daunorubicinol entsteht. Weitere Umwandlungen führen zu inaktiven Metaboliten. Die Pharmakokinetik des Daunorubicins nach i.v. Applikation zeigt einen biphasischen Verlauf mit Halbwertzeiten von 45 Minuten bzw. 55 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend biliär und zum geringeren Anteil renal. Eine Einschränkung der Nieren- und Leberfunktion verzögert die Ausscheidung und erhöht die Gefahr der kumulativen Toxizität. 14. Sonstige Hinweise Schwangerschaft und Stillzeit s. Ziffer 5 15. Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre 16. Besondere Lagerund Aufbewahrungshinweise Die rekonstituierte Lösung ist vor Licht zu schützen, bei Raumtemperatur ist sie 24 Std. und bei +4 t bis +8 tC 48 Std. haltbar. 17. Darreichungsformen und Packungsgrößen Originalpackung mit 1 Inj.-Fl. Trockensubstanz+1 Inj.-Fl. Lösungsmittel N 1 Klinikpackungen 3 Fachinformation DAUNOBLASTIN y 18. Stand der Information Juni 1998 Dieses Arzneimittel ist nach den gesetzlichen Übergangsvorschriften im Verkehr. Die behördliche Prüfung auf pharmazeutische Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit ist noch nicht abgeschlossen. 19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers Pharmacia GmbH 91051 Erlangen Telefon: (0 91 31) 62-0 Zentrale Anforderung an: Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e. V. FachInfo-Service Postfach 12 55 88322 Aulendorf 4 2977-t836 ( 0107) -- DAUNOBLASTIN -- *