daunoblastin - Bronchialkarzinom Aktuell

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Fachinformation
DAUNOBLASTIN y
1. Bezeichnung des Arzneimittels
DAUNOBLASTIN y
Wirkstoff: Daunorubicinhydrochlorid
2. Verschreibungsstatus/
Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
3. Zusammensetzung des Arzneimittels
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Zytostatisch wirksames Antibiotikum der
Anthrazyklingruppe
3.2 Bestandteile nach der Art und arzneilich wirksame Bestandteile nach Art
und Menge
– arzneilich wirksame Bestandteile
1 Injektionsflasche DAUNOBLASTIN y mit
120 mg Trockensubstanz enthält 20 mg
Daunorubicinhydrochlorid
– andere Bestandteile
Mannitol
1 Injektionsflasche Lösungsmittel enthält
10 ml isotonische, pyrogenfreie, sterile Natriumchloridlösung.
4. Anwendungsgebiete
Remissionsinduktion bei akuten lymphoblastischen bzw. lymphatischen (ALL) und bei
akuten myeloischen (AML) Leukämien im
Kindes- und Erwachsenenalter.
Die Anwendung erfolgt überwiegend in
Kombination mit anderen Zytostatika.
5. Gegenanzeigen
Daunorubicin ist kontraindiziert, wenn eine
Überempfindlichkeit gegen Anthrazykline
bekannt ist.
Daunorubicin sollte nicht angewendet werden, wenn die kumulative Höchstdosis von
Daunorubicin (500 – 600 mg/m2) oder von
einem anderen kardiotoxischen Anthrazyklin
bereits früher verabreicht wurde, da sonst
die Gefahr einer lebensgefährlichen Herzschädigung besteht.
Relative Kontraindikationen sind eine hochgradige Panzytopenie oder isolierte Leuko-/
Thrombozytopenie.
Weitere relative Kontraindikationen sind
schwere Arrhythmien und klinisch manifeste
Herzinsuffizienz — auch in der Anamnese,
Herzinfarkt, schwere Nieren- und Leberfunktionsstörungen, Gravidität sowie ein
schlechter Allgemeinzustand des Patienten.
Nicht kontrollierte Infektionen, besonders virale (Herpes zoster), können nach Daunorubicin-Applikation, bedingt durch dessen immunsuppressiven Effekt, zu lebensgefährlichen Exazerbationen führen.
Juni 1998
Anwendung in Schwangerschaft und
Stillzeit
Daunorubicin ist plazentagängig und geht in
die Muttermilch über.
Wegen der embryotoxischen, mutagenen
und karzinogenen Wirkung von Daunorubicin ist eine Anwendung während der
Schwangerschaft nur gerechtfertigt, wenn
die akute Erkrankung der Mutter diese unbedingt notwendig macht und andere Mittel
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nicht zur Verfügung stehen. Während einer
Daunorubicin-Therapie darf nicht gestillt werden.
Empfängnisverhütende Maßnahmen
Männern, die mit Daunorubicin behandelt
werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein
Kind zu zeugen.
Bei Frauen muß während der Behandlung
mit Daunorubicin der Eintritt einer Schwangerschaft vermieden werden.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Blutbildendes System:
Nach Gabe einer therapeutischen Dosis
wird es bei allen Patienten zu einer Knochenmarkdepression kommen. Zur Vermeidung
von myelotoxischen Komplikationen ist vor
und während der Behandlung die sorgfältige
Kontrolle des Blutbildes unter besonderer
Berücksichtigung der Leukozyten, Granulozyten, Thrombozyten und Erythrozyten erforderlich. Anhaltende starke Myelosuppression kann behandlungspflichtige Infektionen
und/oder Hämorrhagien verursachen.
Die Myelosuppression erfordert ggf. eine intensive supportive Therapie.
Kardiotoxizität:
Herzmuskelschädigung stellt eines der
größten Risiken bei der Behandlung mit
Daunorubicin dar. Vor, während und nach
der Behandlung wird daher eine sorgfältige
Überwachung der Herzfunktion empfohlen,
um das Risiko von kardialen Komplikationen
möglichst frühzeitig zu erkennen. Für die
Routineüberwachung am besten geeignet
sind ein EKG und die Bestimmung der linksventrikulären Auswurffraktion (UKG, MUGAScan).
Die Grenzdosis liegt für Erwachsene bei ca.
550 mg/m2, für Kinder über zwei Jahre bei
300 mg/m2 und für Kinder unter 2 Jahren bei
10 mg/kg Körpergewicht.
In stärkerem Maße gefährdet sind ältere Patienten mit einer Herzerkrankung in der Anamnese sowie mit einer mediastinalen Bestrahlung und außerdem Kinder.
Unter diesen Umständen sollte eine totale
kumulative Dosis von 400 mg/m2 bei Erwachsenen nicht überschritten werden. Aufgrund des erhöhten Risikos einer Myokardschädigung bei Kindern und Jugendlichen
wird in diesen Fällen eine Langzeitbeobachtung empfohlen.
Leber- und Nierenfunktion:
Daunorubicin wird vorwiegend in der Leber
metabolisiert und über die Gallenwege ausgeschieden. Zur Vermeidung von Komplikationen wird vor Therapiebeginn mit DAUNOBLASTIN y eine Kontrolle der Leberfunktion
empfohlen. Einschränkungen der Leberfunktion erfordern eine Dosisreduktion und richten sich nach dem Serumbilirubinspiegel:
Bilirubin
1,2 – 3,0 mg/100 ml
3,1 – 5,0 mg/100 ml
Dosisreduktion um
50 %
75 %
Auch eingeschränkte Nierenfunktion kann
eine Toxizitätssteigerung bewirken. Die Nierenfunktion sollte daher vor Beginn der Behandlung überprüft werden. Bei SerumKreatininwerten über 3 mg/100 ml muß die
Daunorubicin-Dosis um 50 % reduziert
werden.
6. Nebenwirkungen
Blutbildendes System
Reversible
Knochenmarksuppressionen
treten dosisabhängig auf und bestehen in
erster Linie aus einer Leukopenie, Granulozytopenie (Neutropenie) und Thrombozytopenie.
Seltener treten Anämien auf. Der Höhepunkt
wird 8 – 10 Tage nach Beginn der Therapie
erreicht. 2 – 3 Wochen nach der letzten Injektion tritt meistens eine Erholung ein.
Als Folgen der Myelosuppression können
Fieber, Infektionen, Sepsis, septischer
Schock, Hämorrhagien und Gewebshypoxie auftreten, die unter Umständen sogar
zum Tod führen können.
Kardiotoxizität
Toxische Myokardschädigung durch DAUNOBLASTIN y kann in zwei Formen auftreten: Der Soforttyp manifestiert sich durch
reversible supraventrikuläre Arrhythmien
(Sinustachykardie, vorzeitigen Kammerkontraktionen, AV-Block) und/oder unspezifische EKG-Veränderungen (ST-Streckenänderungen, QRS-Niedervoltage, T-Wellen).
Angina pectoris, Myokardinfarkt, Endomyokardfibrose und Peri-/Myokarditiden wurden
ebenfalls beobachtet. Beim Spättyp kann es
insbesondere nach hohen kumulativen Dosen von Daunorubicin zu einer kongestiven
Kardiomyopathie kommen. Diese tritt
manchmal während, häufig auch erst Monate bis Jahre nach Therapieende auf und äußert sich in einer globalen Herzinsuffizienz,
die gelegentlich auch zum Tod durch akutes
Herzversagen führt.
Schwere und Häufigkeit dieser Nebenwirkungen sind von der kumulativen Daunorubicin-Dosis abhängig.
Gastrointestinaltrakt
Nach der Applikation von Daunorubicin
können Episoden von Übelkeit, Erbrechen,
Bauchschmerzen und Schleimhautulzerationen in Mund und Rachen auftreten, die
sich durch Schmerzen oder brennendes
Gefühl, Erytheme, Erosionen, Ulcerationen,
Blutungen und Infektionen manifestiert. Sie
erfordern eine symptomatische Behandlung. Stomatitis tritt meist zu Beginn der Behandlung auf und kann sich in schweren
Fällen zu Ulcerationen der Mucosa entwikkeln. Die meisten Patienten erholen sich jedoch von diesen Nebenwirkungen bis zur
dritten Therapiewoche.
Diarrhöen treten als Folge einer Proliferationshemmung im Darmepithel auf und erfordern eine Überwachung und gegebenenfalls Substitution von Flüssigkeit und Elektrolyten.
Schweres Erbrechen und Durchfall können
zu Dehydratation führen. Übelkeit und Erbrechen können durch prophylaktische Gabe
von Antiemetika behandelt werden.
Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen
Eine Alopezie tritt regelmäßig auf, ist aber
reversibel. Rötungen, Hyperpigmentierung
der Haut und Nägel, Kontaktdermatitis und
Überempfindlichkeit bei Bestrahlung (,,Recall‘‘-Phänomen) kann ebenfalls auftreten.
Über Erytheme, Urtikaria und anaphylaktische Reaktionen wurde berichtet. Als Symptome können Hautausschlag, Juckreiz,
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DAUNOBLASTIN y
Fieber, Schüttelfrost und Schock auftreten.
Fulminante Hyperpyrexie trat selten auf.
Injektionsstelle
Nach paravasaler Applikation stellen sich
lokale Reizerscheinungen und in Abhängigkeit von der Paravasatmenge starke Cellulitis, schmerzhafte Gewebsulzerationen und
Gewebenekrosen ein. Sie machen unter
Umständen chirurgische Eingriffe nötig. Irreversible Gewebsschädigung ist möglich.
Lokale Phlebitis, Thrombophlebitis und/oder
Phlebosklerose können ebenfalls auftreten,
besonders wenn DAUNOBLASTIN y in eine
kleine Vene oder wiederholt in dieselbe Vene injiziert wird. Das Risiko einer Phlebitis/
Thrombophlebitis kann durch Einhaltung
der im Kapitel 11 beschriebenen Verfahrensweise minimiert werden.
Andere Nebenwirkungen
Erhöhung der Leberenzyme (AST und alkalische Phosphatase) und des Bilirubins.
Hyperurikämie und Harnsäurenephropathie
können als Folge eines massenhaften Absterbens der leukämischen Zellen auftreten.
Das Ausmaß ist abhängig von der Gesamttumormasse. Eine prophylaktische Gabe
von Allopurinol ist bei der Behandlung der
akuten Leukämien (Erstbehandlung) nötig,
um eine Niereninsuffizienz aus obigen Gründen zu vermeiden.
Daunorubicin wirkt fertilitätshemmend. Amenorrhoe und Azoospermie können sich einstellen. Der Schweregrad ist dosisabhängig.
Irreversible Fertilitätsstörungen sind möglich.
Ein bis zwei Tage nach der Behandlung
kann es zu einer Rotfärbung des Urins kommen, die ohne Bedeutung ist.
7. Wechselwirkungen mit
anderen Mitteln
Eine Kombination von Daunorubicin mit anderen Zytostatika oder Bestrahlung kann zu
einer Verstärkung der myelotoxischen Wirkung führen, die gegebenenfalls eine Dosisreduktion erforderlich macht.
Eine Verstärkung der kardiotoxischen Wirkung des Daunorubicins tritt bei gleichzeitiger Gabe anderer potentiell kardiotoxischer
Medikamente oder einer Bestrahlung des
Mediastinums auf.
Die Kombination von Daunorubicin mit potentiell hepatotoxischen Medikamenten
(z. B. Methotrexat) kann zu einer Erhöhung
der leberschädigenden Wirkung des Daunorubicins führen.
Medikamente, die zu einer Verzögerung der
Harnsäureausscheidung führen (z. B. Sulfonamide und bestimmte Diuretika), können
in Zusammenhang mit Daunorubicin zu
einer verstärkten Hyperurikämie führen.
Während der Daunorubicin-Therapie sollten
keine Impfungen mit lebenden Erregern
durchgeführt werden.
8. Warnhinweise
Daunorubicin erzeugt Episoden von Übelkeit und Erbrechen, die zeitweise zu einer
Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder
der Bedienung von Maschinen führen können.
2
9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Wegen chemischer Inkompatibilität darf
Daunorubicin nicht mit Heparin gemischt
werden, ebenso sollte eine Mischung mit
anderen Zytostatika in derselben Infusion
vermieden werden.
Inkompatibilitäten ergeben sich auch bei Mischung mit Dexamethason, Aztreonam, Allopurinol, Fludarabin und Piperacillin/Tazobactam. Daunorubicin darf nicht mit Aluminium in Berührung kommen.
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Für die Remissionsinduktion mit Daunorubicin gibt es verschiedene Dosierungsschemata. Die Dosierung richtet sich u. a. nach
der Art der Erkrankung sowie klinischen Gegebenheiten.
Die folgenden mg/m2-Dosisangaben beziehen sich auf mg Wirkstoff/m2 Körperoberfläche.
Eine kumulative Dosis von 550 mg/m2 i.v.
bei Erwachsenen, 300 mg/m2 i.v. bei Kindern
über zwei Jahre und 10 mg/kg Körpergewicht i.v. bei Kindern unter zwei Jahren sollte
wegen der Gefahr schwerer Herzschädigungen nicht überschritten werden.
Bei vorangegangener oder gleichzeitiger
Bestrahlung des Mediastinums sowie Verabreichung von anderen potentiell kardiotoxischen Substanzen sollte eine kumulative
Dosis von 400 mg/m2 i.v. nicht überschritten
werden.
Die Einzeldosis variiert zwischen 0,5 mg/kg
i.v. und 3 mg/kg i.v. entsprechend ca.
20 mg/m2 und 120 mg/m2.
Dosen von 0,5 – 1 mg/kg i.v. (ca. 20 mg/m2
und 40 mg/m2) können nach ein- oder
mehrtägigen Intervallen, Dosen von 2 mg/
kg i.v. (ca. 80 mg/m2) nur mit einem Intervall
von vier und mehr Tagen verabreicht werden.
Die Einzeldosen von 2,5 mg – 3 mg/kg i.v.
(ca. 100 – 120 mg/m2), die selten zur Anwendung gelangen, dürfen erst nach 7- bis 14tägigem Intervall wiederholt werden.
Die Anzahl der Infusionen ist von Fall zu Fall
verschieden und muß individuell, je nach
Ansprechen und Verträglichkeit, festgelegt
werden. Dabei muß auf Blutbild und Knochenmark sowie die Kombination mit anderen Zytostatika besonders geachtet werden.
Bei geringgradigen Leberfunktionsstörungen besteht keine Notwendigkeit, die Daunorubicindosis zu reduzieren. Bei Bilirubinerhöhung Y3 mg% wird eine 50%ige Reduktion der Daunorubicindosis empfohlen.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist in der
Regel keine Dosisreduktion notwendig. Bei
Unterschreitung der glomerulären Filtrationsrate unter 10 ml/min muß die geplante
Daunorubicindosis auf 75 % reduziert werden.
Es wird diskutiert, bei Patienten im Alter von
60 Jahren und mehr eine Dosisreduktion
vorzunehmen, da die Behandlungsrisiken
der Chemotherapie (Frühletalität) dosisabhängig zunehmen.
Bei Patienten mit ausgiebiger zytostatischer
Vorbehandlung oder solchen mit schlechtem Allgemeinzustand ist eine Dosisreduktion vorzunehmen.
Die im folgenden aufgeführten Dosierungsschemata in freier Kombination mit anderen
Zytostatika sind beispielhaft gemeint und
stellen weder ein Werturteil über klinische
Wirksamkeit und therapeutische Sinnhaftigkeit dieser Kombinationen dar, noch beinhalten sie eine ausschließende Bewertung
etwaiger anderer potentieller Kombinationsschemata.
Soweit nicht anders verordnet, werden folgende Dosierungsvorschläge gemacht:
Akute
(ALL):
lymphoblastische
Leukämie
1. Vincristin 1,5 mg/m2 i.v.
Tag 1, 8 und 15
DAUNOBLASTIN y 40 mg/m2 i.v.
Tag 1+2, 8+9 und 15+16
Prednison 60 mg/m2 oral
Tag 1 bis 14, dann ausschleichend bis
Tag 21
Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission jeweils mit Tag 22.
2. Vincristin 1,5 mg/m2 i.v.
Tag 1, 8, 15 und 22
DAUNOBLASTIN y 24 mg/m2 i.v.
Tag 1, 8, 15 und 22
Prednison 60 mg/m2 oral
Tag 1 bis 22, dann ausschleichend bis
Tag 28
L-Asparaginase 5000 I.E./m2 i.v.
Tag 1 bis 14
Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission jeweils mit Tag 29.
Akute myeloblastische Leukämie (AML):
1. Thioguanin 100 mg/m2 oral
Tag 1 – 5 und 15 – 19
DAUNOBLASTIN y 40 mg/m2 i.v.
Tag 1, 15
Cytarabin 100 mg/m2 i.v.
Tag 1 – 5 und 15 – 19
Prednison 15 – 20 mg/m2 oral
Tag 1 – 5 und 15 – 19
oder
2. Thioguanin 100 mg/m2 oral
alle 12 Stunden über 7 Tage
Cytarabin 100 mg/m2 i.v.
in 30 Minuten über 7 Tage
DAUNOBLASTIN y 60 mg/m2 i.v.
Tag 5 – 7
oder
3. Cytarabin 100 mg/m2 i.v.
als 24stündige Infusion am Tag 1 und 2,
gefolgt
von 100 mg/m2 i.v.
als 30minütige Infusion alle 12 Stunden
am Tag 3 und 8
DAUNOBLASTIN y 60 mg/m2 i.v.
Tag 3, 4, 5
Thioguanin 100 mg/m2 oral
alle 12 Stunden am Tag 3 – 10 über 7 Tage
oder
4. DAUNOBLASTIN y 45 mg/m2 i.v.
Tag 1 – 3
Cytarabin 100 mg/m2 i.v.
über 7 Tage (1. Kursus)
gefolgt von
DAUNOBLASTIN y 45 mg/m2 i.v.
am Tag 1 und 2
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DAUNOBLASTIN y
Cytarabin 100 mg/m2 i.v.
über 5 Tage (alle Folgekurse).
Bei älteren Patienten (ab 60 – 65 Jahren), die
nicht die vorgenannten vollen Dosierungen
von Daunorubicin erhalten sollen oder können, kann zur Remissionsinduktion nachfolgend genannte reduzierte Dosierung zur
Anwendung gelangen:
30 mg/m2 Daunorubicin i.v. an Tag 1 – 3 in
Kombination mit einer kontinuierlichen i.v.
Dauerinfusion von 100 mg/m2 Cytarabin
täglich an Tag 1 – 7.
Remissionsinduktion bei Kindern mit
AML/ALL:
Daunorubicin wird in der Kombinationstherapie in einer Dosierung von 0,5 – 1,5 mg/
kg/Tag (25 – 45 mg/m2/Tag) gegeben. Die
Häufigkeit richtet sich nach dem Therapieprotokoll.
11. Art und Dauer der Anwendung
Die Anwendung von Daunorubicin darf nur
nach strenger Indikationsstellung und unter
der Aufsicht eines onkologisch-hämatologisch geschulten Arztes erfolgen. Ein klinischer Aufenthalt des Patienten ist im Rahmen einer Induktionstherapie zum Erreichen
einer Remission notwendig.
Die Zyklen werden nach Ansprechen und
Verträglichkeit individuell wiederholt, bis die
Remission erfolgreich eingeleitet worden ist.
Eine engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter ist nötig. Während der
myelosuppressiven Phase darf der Patient
nicht einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt werden, z. B. durch Kontakt mit Infektionsträgern. Die Injektion des Daunorubicins muß streng intravenös erfolgen.
Da paravasale Injektionen von Daunorubicin
schwerwiegende Nekrosen verursachen
können, wird empfohlen, das Arzneimittel
bevorzugt in den Schlauch einer laufenden
i.v.-Infusion mit 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung zu geben. Die Infusionsdauer kann zwischen 2 – 3
und 30 – 45 Minuten variieren.
Warnhinweis
Beim Umgang mit Daunorubicin ist jeder
Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden. Wegen der potentiell mutagenen und karzinogenen Wirkung des
Daunorubicins gelten für Ärzte und Pflegepersonal erhöhte Sicherheitsvorschriften.
Die Zubereitung der Injektionslösungen hat
in speziellen Sicherheitswerkbänken zu geschehen. Besondere Vorsicht ist auch bei
Berührung mit den Exkrementen und Erbrochenem der Patienten geboten, die Daunorubicin oder einen aktiven Metaboliten enthalten können. Schwangeres Personal ist
vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.
12. Notfallmaßnahmen, Symptome und
Gegenmittel
Juni 1998
Überdosierung
Sehr hohe Einzeldosen von Daunorubicin
können eine Herzmuskelschwäche innerhalb von 24 Stunden und eine schwere
Myelosuppression innerhalb von 10 – 14 Tagen verursachen.
2977-t836 ( 0107) -- DAUNOBLASTIN -- *
Bei Anthrazyklinen wurde über das Auftreten von Herzschäden bis zu mehreren Monaten nach Überdosierung berichtet.
Therapie von Intoxikationen
Im Falle der Herzmuskelschwäche ist ein
Kardiologe hinzuzuziehen und die Behandlung mit DAUNOBLASTIN y abzusetzen.
Beim Vorliegen einer ausgeprägten Myelosuppression sind, in Abhängigkeit davon,
welches myelopoetische Teilsystem überwiegend betroffen ist, geeignete supportive
Therapiemaßnahmen — wie z. B. die Verlegung des Patienten in einen keimfreien
Raum oder Transfusion der fehlenden Zellelemente — zu ergreifen.
Paravasate
Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte im
Bereich der Infusionsnadel ein brennendes
Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.
Therapie von Paravasaten
Bei erfolgten Paravasten ist die Infusion
oder Injektion sofort zu stoppen; die Kanüle
sollte zunächst belassen werden, um sie
nach einer kurzen Aspiration zu entfernen.
Es wird empfohlen, DMSO 99 % über ein
Areal zweifach so groß wie das betroffene
Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf
10 cm2 Hautoberfläche) und dies dreimal
täglich über einen Zeitraum von mindestens
14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls
sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen
Mechanismus sollte eine Kühlung des
Areals, z. B. zur Schmerzreduktion, sequentiell mit der DMSO-Applikation erfolgen
(Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Maßnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.
13. Pharmakologische und toxikologische
Eigenschaften, Pharmakokinetik und
Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Daunorubicin ist ein aus Streptomyces peuceticus und Streptomyces coeruleorubidus
isoliertes Antibiotikum mit antineoplastischen Eigenschaften. Es ist direkt wirksam
und wird durch Spaltung der Glykosidbindung inaktiviert.
Der Wirkungsmechanismus besteht in einer
Hemmung der DNS- und RNS-Synthese,
bedingt durch die DNS-Interkalation des
Daunorubicins. Die Bildung reaktiver Radikale ist wahrscheinlich mitbeteiligt an der
zytotoxischen Wirkung des Daunorubicins.
Sie wird auch in Verbindung gebracht mit
dessen kardiotoxischen Eigenschaften. Am
empfindlichsten auf Daunorubicin reagieren
Zellen in der S-Phase des Zellzyklus. Ruhende Zellen (G0-Phase) sind weniger empfindlich. Gegen Daunorubicin resistente Zellen exprimieren verstärkt ein membrangebundenes Transportprotein (P-Glykoprotein), welches für einen raschen Auswärtstransport von intrazellulärem Daunorubicin
sorgt.
13.2 Toxikologische Eigenschaften
Akute Toxizität
Es wurden folgende LD50-Werte ermittelt:
Maus
17,3 – 20,0 mg/kg
Ratte
13,0 – 15,0 mg/kg
Hund
ca. 5 mg/kg
Die Hauptzielorgane sind das blutbildende
System und, vor allem beim Hund, der Gastrointestinaltrakt.
Chronische Toxizität
Langzeitstudien wurden an Kaninchen, Hunden und Affen durchgeführt. Die Hauptzielorgane waren hämolymphopoetisches System, Gastrointestinaltrakt, Niere, Leber und
Geschlechtsorgane. Subakute Toxizitätsstudien und Studien zur Kardiotoxizität zeigten,
daß Daunorubicin bei diesen Tierspezies
kardiotoxisch wirkt.
Mutagenität/Teratogenität/
Embryotoxizität
Daunorubicin ist in entsprechenden In-vitround In-vivo-Modell-Systemen genotoxisch,
embryotoxisch in Ratten und Kaninchen und
teratogen in Ratten.
Karzinogenität
Daunorubicin zeigte an Ratten karzinogene
Eigenschaften.
13.3 Pharmakokinetik
Nach i.v. Applikation verteilt sich Daunorubicin rasch im Organismus. Die höchsten
Konzentrationen werden in Niere, Leber,
Milz, Lunge, Herz und Dünndarm gefunden.
Die Blut-Hirn-Schranke wird von Daunorubicin praktisch nicht überwunden. Der Metabolismus des Daunorubicins erfolgt über
eine Reduktion der Oxofunktion in der Seitenkette (am C-13), wobei das ebenfalls zytotoxisch wirksame Daunorubicinol entsteht. Weitere Umwandlungen führen zu inaktiven Metaboliten.
Die Pharmakokinetik des Daunorubicins
nach i.v. Applikation zeigt einen biphasischen Verlauf mit Halbwertzeiten von 45 Minuten bzw. 55 Stunden. Die Ausscheidung
erfolgt vorwiegend biliär und zum geringeren Anteil renal. Eine Einschränkung der
Nieren- und Leberfunktion verzögert die
Ausscheidung und erhöht die Gefahr der
kumulativen Toxizität.
14. Sonstige Hinweise
Schwangerschaft und Stillzeit
s. Ziffer 5
15. Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
16. Besondere Lagerund Aufbewahrungshinweise
Die rekonstituierte Lösung ist vor Licht zu
schützen, bei Raumtemperatur ist sie 24 Std.
und bei +4 t bis +8 tC 48 Std. haltbar.
17. Darreichungsformen und
Packungsgrößen
Originalpackung mit 1 Inj.-Fl. Trockensubstanz+1 Inj.-Fl. Lösungsmittel N 1
Klinikpackungen
3
Fachinformation
DAUNOBLASTIN y
18. Stand der Information
Juni 1998
Dieses Arzneimittel ist nach den gesetzlichen Übergangsvorschriften im Verkehr. Die
behördliche Prüfung auf pharmazeutische
Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
ist noch nicht abgeschlossen.
19. Name oder Firma und Anschrift
des pharmazeutischen
Unternehmers
Pharmacia GmbH
91051 Erlangen
Telefon: (0 91 31) 62-0
Zentrale Anforderung an:
Bundesverband der
Pharmazeutischen Industrie e. V.
FachInfo-Service
Postfach 12 55
88322 Aulendorf
4
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