Antrag auf Finanzierung einer Klinischen Studie (Sachbeihilfe)
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Juli 2007 Leitfaden für die Antragstellung im Rahmen der Fördermaßnahme „Molekulare Diagnostik“ Im Rahmen der Fördermaßnahme 'Molekulare Diagnostik' stellt das BMBF Fördermittel zur Verfügung, die für die Validierung von aus der Grundlagenforschung abzuleitenden Kandidaten für innovative Biomarker im Bereich der präklinischen Forschung ab dem proof of principle (ggf. im Tiermodell) bis einschließlich diagnostischer Studien der Phase III1 beantragt werden können. Die Einbindung industrieller Partner ist grundsätzlich verpflichtend. Auf die Einbindung kann nur in Ausnahmefällen verzichtet werden, wenn überzeugend dargelegt wird, dass ein hoher medizinischer Bedarf nicht von kommerziellem Interesse begleitet ist. Der nachfolgende Leitfaden dient als Leitlinie zur Antragstellung. Die Randbedingungen der Förderung sind in der Förderrichtlinie des BMBF (http://www.gesundheitsforschungbmbf.de/de/1302.php) niedergelegt. Eine Durchsicht vor dem Verfassen des Antrags wird dringend empfohlen. Gleichzeitig mit der formlosen Vorhabensbeschreibung sind Datenblätter (Application Data Sheets) sowohl für den Verbund als auch für die Teilprojekte (http://www.gesundheitsforschungbmbf.de/de/1304.php) auszufüllen und dem Projektträger elektronisch zuzusenden. Die Datenblätter dienen der Erfassung aller eingegangenen Anträge und der Zuordnung zu den Fachdisziplinen. Im Hinblick auf die internationale Begutachtung wird empfohlen, die Vorhabensbeschreibungen in englischer Sprache (Format: DIN A4, 11 Punkt Arial, doppelseitig bedruckt) bis zum 31.10.2007 beim Projektträger Gesundheitsforschung für das BMBF, Heinrich-Konen-Str. 1, 53227 Bonn, (http://www.pt-dlr.de/), Tel. 0228/3821-157 oder -151 einzureichen. Zur Unterstützung bei der Antragsabfassung wurde der nachfolgende Leitfaden in deutscher Sprache bereitgestellt. Er liegt unter http://www.gesundheitsforschung-bmbf.de/de/1302.php auch in englischer Sprache vor. Vorhabensbeschreibungen sind entsprechend den Vorgaben dieses Leitfadens zu gliedern und dem Projektträger in einfacher Ausfertigung plus einer ungebundenen Kopiervorlage sowie im PDF Format auf CD-ROM vorzulegen. Anträge, die den Vorgaben des Leitfadens nicht entsprechen und bei denen keine elektronischen Daten (Application Data Sheet) vorliegen, können nicht berücksichtigt werden. 1 Nach Sackett DL, Haynes RB The architecture of diagnostic research. BMJ 2002, 324: 539 - 541 1 BMBF Vorschlag Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 Anknüpfend an die Begutachtung der Projektanträge aus der ersten Ausschreibungsrunde möchten wir Ihnen die folgenden zusätzlichen Hinweise zur Antragstellung geben: - Diese Ausschreibung hat einen ausschließlichen Fokus auf der Validierung (nicht der Identifizierung) von Biomarkern. Innovationen sind hier als die Translation vorhergehender Resultate in die Validierung und Anwendung mit eindeutigem diagnostischen/therapeutischen/prognostischen Nutzungspotential zu verstehen. In einer geplanten Translation sollten die jeweiligen Experten (Kliniker, Technologie- und Statistikexperten) überzeugend eingebunden sein. - Der Mehrwert der beantragten neuen Methode/des beantragten neuen Ansatzes muss erläutert werden, einschließlich der Nennung des relevanten ‚Gold Standard’ oder des/r etablierten diagnostischen Verfahrens/Methode, gegen das/die verglichen werden soll und einer adäquaten biometrischen Ist/Soll-Analyse. - Hierzu müssen die Anträge den beabsichtigten Ansatz in der (prä)klinischen Situation eindeutig erklären und Meilensteine für jedes Subprojekt definieren. Dazu gehört auch die Risikoanalyse zur Erreichung der Meilensteine einschließlich der Nennung möglicher Hemmnisse. - Die Assayentwicklung kann ausschließlich im Sinne der Biomarkervalidierung beantragt werden. - Namen und Art der zu validierenden Biomarker müssen unbedingt genannt werden. - Die Rolle der teilnehmenden industriellen Partner sollte die einer aktiven Involvierung sein, insbesondere wenn es um die Übertragung in mögliche Produkte geht. Auf eine industrielle Beteiligung kann nur verzichtet werden, wenn ein bisher unerkannter oder seltener medizinischer Bedarf vorliegt, dieser ist dann ausführlich darzustellen. - Anträge müssen die relevante Patent/Lizenzsituation, einschließlich methodologischer Aspekte erläutern (siehe auch Risikoanalyse) und den ‚freedom to operate’ darlegen. D. h. Klärung der Frage, ob die Validierung und spätere Verwertung der Ergebnisse durch mögliche anderweitige Schutzrechte für sowohl Ziel- als auch Markermoleküle, die Methode oder das/die Reagenz/ien tangiert wird. 2 BMBF Vorschlag Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 Leitfaden für die Antragstellung Im Hinblick auf die internationale Begutachtung wird empfohlen, die Vorhabenbeschreibungen in englischer Sprache vorzulegen mit maximal 5 Seiten für das Konsortium (ohne Datenblätter [Data Application Sheet] und Finanzierungsübersicht). Anträge für eine diagnostische Studie können maximal 12 Seiten umfassen. Machen Sie Angaben zu jedem Punkt/Unterpunkt des Antrags. Unterschreiben müssen der/die ProjektleiterIn/KoordinatorIn und der/die verantwortliche BiostatistikerIn/DatenmanagerIn. Hinweise: 1) Anträge, die diese strukturellen Anforderungen nicht erfüllen, werden als nicht begutachtungsfähig betrachtet und ohne Begutachtung abgelehnt. 2) Unternehmen mit kommerziellen Interessen müssen sicherstellen, dass im Falle einer Förderung die ordnungsgemäße finanzielle Abwicklung während des Förderzeitraums gewährleistet ist. Außerdem muss das Unternehmen nachweisen, dass die im Antrag angegebenen Eigenmittel für den gesamten Förderzeitraum gesichert sind. 3) Die Angaben des folgenden Teils 1 entsprechen dem Application Data Sheet und müssen auch auf elektronischem Wege eingereicht werden. Beschreibung des Konsortiums 1. Allgemeine Informationen zum Konsortium ANTRAGSTELLER/ KOORDINATOR TITEL Name, Anschrift, Telefon, Telefax, E-Mail Bei mehreren Antragstellern ist der Projektleiter/Koordinator des Projekts, der für die Durchführung des gesamten Projekts verantwortlich ist, an erster Stelle zu nennen. Vorname, Nachname, Titel Einrichtung und Fachbereich (vollständige Bezeichnung) Postanschrift Telefon Telefax E-Mail-Adresse Der Titel des Projekts (maximal 140 Zeichen) sollte möglichst präzise sein. Im Falle der Förderung wird dieser Titel in den Jahresberichten der Förderorganisation zitiert. Ein Akronym ist fakultativ. KRANKHEIT/THEMA Erkrankung/Krankheitsbereich/pathologische Entität (z. B. Parkinson, Depression, Asthma). DIAGNOSTISCHES PROBLEM Um welches diagnostische/medizinische Problem handelt es sich? Worin besteht der Handlungsbedarf (z. B. frühe(re) Diagnose, Prognose, Überwachung der Therapie)? Spiegelstriche (maximal 140 Zeichen) ZIEL(E) Welche Forschungsfragen sollen hauptsächlich behandelt werden? Bitte genaue Angabe des primären Projektziels. Welche Ergebnisse werden erwartet? (maximal 140 Zeichen) WIEDERHOLUNGSANTRAG Wenn es sich bei diesem Vorschlag um einen Wiederholungsantrag im Rahmen der Ausschreibung ‚Molekulare Diagnostik' handelt, fügen Sie hier bitte frühere Kritikpunkte und Ihre Antworten /spezifische Überarbeitungen ein (maximal 140 Zeichen). SCHLÜSSELWÖRTER Maximal 6 PROJEKTLAUFZEIT In Monaten ZUSAMMENFASSUNG Bitte geben Sie zusammenfassend die Hauptziele und den methodischen Ansatz des Projekts an (max. 1600 Zeichen). Die Zusammenfassung des Projekts 3 BMBF Vorschlag Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 dient hauptsächlich zwei Zielen: i) sie informiert den multidisziplinären Gutachterausschuss über die Hauptziele des Projekts. ii) Wenn Ihr Projekt gefördert wird, wird die Zusammenfassung über ein elektronisches Informationssystem im Internet veröffentlicht. (Sie sollte daher prägnant und für Laien verständlich sein.). Bitte vermeiden Sie Abkürzungen. STRUKTUR DES KONSORTIUMS BEANTRAGTE GESAMTFÖRDERUNG 2. Beispiel: Teilprojekt Partner Nr. Titel des Teilprojekts Funktion im Konsortium Beitrag Identifizierung pharmakogenetischer Polymorphismen mittels HochdurchsatzScreening Koordinierung Prüfung, Bewertung und Verarbeitung der Ergebnisse 1 xyz GmbH 2 Universi- Bedeutung des tät in… CYP2C9 Polymorphismus für orale Antidiabetika Vorklinischer Partner Etablierung pharmakogenetischer Untersuchungen .. … … … … In Euro INNOVATION UND RELEVANZ 2.1 DIAGNOSTISCHES/MEDIZINISCHES PROBLEM Welches diagnostische/medizinische Problem wird bearbeitet? Welches Ziel verfolgt die Studie? Welche Ergebnisse werden erwartet? 2.2 ZIELE Beschreibung des derzeitigen Standes der Forschung und der geplanten Forschungsziele des Konsortiums. Welche Belege/Vorläuferarbeiten liegen diesem Biomarker-Vorschlag zugrunde (z. B. neuere Forschungsarbeiten, Pilotstudien, damit zusammenhängende laufende Studien)? Was waren die wichtigsten Ergebnisse? 2.3 NEUHEITSASPEKT UND KÜNFTIGE AUSWIRKUNGEN Was ist das Neuartige an dem vorgeschlagenen Diagnoseinstrument/Biomarker? Spezifizieren Sie, wie sich die Ergebnisse auf die klinische Praxis auswirken (z. B. Prävention, Krankheitsdiagnose, Prognose bezüglich Krankheit oder Therapie, Therapiekontrolle oder Abschätzung der Reaktion auf die Therapie/des Therapieerfolgs). 2.4 STRATEGIEN FÜR DIE VERBREITUNG DER ERGEBNISSE Wie sehen Ihre Strategien für die Verbreitung der Ergebnisse aus? Geben Sie an, wie die erwarteten Ergebnisse des Projekts genutzt werden; gehen Sie auf die Verbreitung der Ergebnisse ein, insbesondere über die in Publikationen in Fachzeitschriften hinausgehende, beschreiben Sie die vorgesehenen Maßnahmen und spezifizieren Sie potenzielle wirtschaftliche Auswirkungen. 2.5 STRATEGIEN FÜR DIE VERWERTUNG Äußern Sie sich zu den Perspektiven für die kommerzielle Nutzung der Ergebnisse (potenzielle Märkte, Patente). Welche Strategien will der industrielle Partner bei der Verwertung verfolgen? 2.6 VORARBEITEN Nachweis der Qualifikation für das beantragte Projekt im Hinblick auf 4 BMBF Vorschlag Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 – – – – – – Hauptschwerpunkt einschlägiger Vorarbeiten Beschreibung wesentlicher einschlägiger Erkenntnisse und des ‚proof of concept’ die wichtigsten einschlägigen Publikationen der letzten drei Jahre einschlägige Patente während der letzten fünf Jahre ggfls Qualität und Umfang bereits vorhandener Netze in der diagnostischen Forschung Fachkenntnis bezüglich Studiendesign und Qualitätsmanagement in der diagnostischen Forschung. 2.7 ZUGRIFF AUF PATIENTENKOHORTEN ODER BIOBANKEN Für Angaben zur Beschreibung dieser Art der Infrastruktur siehe auch Anlage A dieses Leitfadens. Für die Validierung eines Biomarkers ist üblicherweise der Zugriff auf Patientenkohorten oder Biobanken (BMB), zumindest auf große, charakterisierte Sammlungen/Kollektive erforderlich. Ist ein solcher Zugriff im Konsortium oder in anderen an der Kooperation beteiligten Einrichtungen gegeben? 2.8 KOOPERATION Welche Struktur steht für eine effiziente Kooperation innerhalb des Konsortiums zur Verfügung bzw. wird dafür eingerichtet? Wie wird das Konsortium gesteuert? Welche Beiträge leisten die einzelnen Partner? 2.9 ZEITSCHIENE / MEILENSTEINE In welchem Zeitrahmen werden wichtige Arbeitspakete umgesetzt werden? Welche Meilensteine sind geplant? 2.10 FINANZIERUNGSÜBERSICHT Beispiel: Teilprojekt Partner Gesamtkosten des Nr. Projekts Beantragte BMBF-Mittel Kofinanziert von Industrie oder aus anderen Quellen 1 xyz GmbH 500.000 € 250.000 € 250.000 € 2 Universität… 300.000 € 300.000 € 0 … …. …… …… ….. 5 BMBF Vorschlag Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 Beantragung von Mitteln für eine diagnostische Studie Diagnostische Studien können auf der Basis bereits existierender klinischer Daten und Biomarker (Biobank Studie[n]) oder prospektiver klinischer Studien angelegt sein. In beiden Fällen sollte die nachfolgende Dokumentenstruktur verwendet werden, wobei ggf. entsprechende Unterpunkte ausgelassen werden können. In einer diagnostischen Studie wird der Biomarker hinsichtlich seiner Aussagefähigkeit zur Unterstützung der Diagnose oder Vorhersage validiert. Diagnostische Studien müssen klinische Daten, entweder aus bereits vorhandenen oder prospektiven klinischen Studien enthalten. Zusätzlich zu diagnostischen Studien können präklinische Forschungsprojekte zur Bewertung technischer Aspekte beantragt werden. Der Antrag für eine diagnostische Studie sollte einen Umfang von 12 Seiten für die Punkte 1. bis 8. nicht überschreiten und maximal eine Seite mit Referenzen beinhalten (DIN A4, nicht kleiner als Arial 10). Strukturieren Sie Ihren Antrag entsprechend den unten genannten Punkten, wenn sie auf Ihre geplante Studie zutreffen. Machen Sie Angaben zu jedem zutreffenden Punkt (retro/prospektive Studie). Verweisen Sie zur Information der Gutachter ggf. auf das entsprechende Kapitel im Studienprotokoll, in dem bei Bedarf die notwendigen Einzelheiten zu finden sind. Unterschreiben müssen der/die ProjektleiterIn/KoordinatorIn und der/die verantwortliche BiostatistikerIn. Reichen Sie Antrag, ggf. Anhang und Studienprotokoll gemäß GCP ein. Hinweis: Anträge, die diesen Anforderungen nicht entsprechen, gelten als unvollständig und werden ohne Begutachtung abgelehnt. Die Angaben des folgenden Teils 1 müssen auch auf elektronischem Wege als Application Data Sheet vorgelegt werden. 1. SYNOPSE DER STUDIE ANTRAGSTELLER/ KOORDINATOR Name, Anschrift, Telefon, Telefax, E-Mail TITEL DER STUDIE Der Titel der Studie (maximal 140 Zeichen) sollte möglichst präzise sein. Im Falle der Förderung wird dieser Titel in den Jahresberichten der Förderorganisationen zitiert. Akronym fakultativ. KRANKHEIT/THEMA Erkrankung/Krankheitsbereich/pathologische Entität (z. B. Parkinson, Depression, Asthma) (maximal 140 Zeichen) ZIEL(E) Welche Forschungsfragen sollen hauptsächlich behandelt werden? Bitte genaue 2 Bei mehreren Antragstellern ist der Projektleiter / Koordinator der Studie2, der für die Durchführung der gesamten klinischen Studie verantwortlich ist, an erster Stelle zu nennen. Vorname, Nachname, Titel Beschäftigungsstatus Einrichtung und Fachbereich (vollständige Bezeichnung) Postanschrift Telefon Telefax E-Mail-Adresse Gemäß Definition in der abgestimmten „Guideline for Good Clinical Practice” der International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH GCP) (http://www.emea.eu.int). Diese Definition gilt auch entsprechend für nichtmedikamentenbezogene Studien: (1.34 Investigator) „Eine Person, die für die Durchführung einer klinischen Studie an einem Studienstandort verantwortlich ist. Wird eine Studie an einem Studienstandort von einem Team durchgeführt, ist der Investigator der verantwortliche Leiter des Teams und kann auch Principal Investigator heißen.” (1.19 Coordinating investigator) „Ein Investigator, der für die Koordinierung der Investigatoren in verschiedenen, an einer multizentrischen Studie beteiligten Zentren verantwortlich ist.” 6 BMBF Vorschlag Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 Angabe der primären Hypothesen der Studie, die für die Berechnung der SampleGröße maßgeblich sind. (maximal 140 Zeichen) ART DER STUDIE/STUDIEN Retrospektive, basierend auf vorhandenen Daten oder Biobanken oder prospektive klinische Studie (z. B. randomisiert / nichtrandomisiert, Art der Verblindung). DESIGN Haupteinschlusskriterien: WICHTIGE EINSCHLUSSUND Hauptausschlusskriterien: AUSSCHLUSSKRITERIEN VALIDIERUNGSKRITERIEN Referenztest/Gold Standard (diagnostischer Marker) oder klinisches Ergebnis (prognostischer Marker) STATISTISCHE ANALYSE Hypothesetest oder Konfidenzintervall, werden verschiedene Strategien bei Exploration und Validierung verfolgt, basieren die statistischen Hypothesen auf Sensitivität und Spezifität (ROC-Kurve), Abgleich von Kovariablen SAMPLE-GRÖSSE Zur Teilnahme zu bewerten (n = …) Zur Studie zuzuordnen (n = …) Zu analysieren (n = …) DAUER DER STUDIE Von Aufnahme des ersten Patienten/Probanden bis zum Abschluss beim letzten Patienten/Probanden: Dauer der gesamten Studie: BETEILIGTE ZENTREN Wieviele Zentren werden beteiligt sein? Wieviele Zentren habe eine Beteiligungsvereinbarung unterzeichnet? Genaue Angaben im Studienprotokoll 1.1 ZUSAMMENFASSUNG Fassen Sie die Hauptaspekte des Projekts zusammen; die Zusammenfassung sollte einen Umfang von 15 Zeilen (maximal 1600 Zeichen) nicht überschreiten. Die Zusammenfassung des Projekts soll den multidisziplinären Gutachterausschuss über die wichtigsten Aspekte, z. B. Ziele, Gestaltung, Probanden, erwartetes Ergebnis Ihrer Studie informieren. 2. INNOVATION UND RELEVANZ Was ist das Neuartige an der vorgeschlagenen Studie? Welche Forschungsfrage(n) soll(en) hauptsächlich behandelt werden? Bringen Sie sie in eine Reihenfolge, wobei Sie die größeren und kleineren Motive/Ausgangshypothesen der geplanten Untersuchung angeben. 2.1 EVIDENZ Stellen Sie Ihre Studie im Kontext dar. Welche Untersuchungen haben Sie oder andere durchgeführt? Welche Bedeutung haben die Ergebnisse? Verweisen Sie auf relevante systematische Begutachtungen3 und/oder (eigene) Pilotstudien, Machbarkeitsstudien, einschlägige frühere/laufende Studien, Fallberichte/-reihen. Wenn Sie der Meinung sind, dass es keine einschlägigen früheren Studien gibt, beschreiben Sie Ihre Strategie für die Suche nach vorhandenen Informationen. Dabei ist sowohl der Hintergrund der Ausgangshypothesen als auch die Machbarkeit der Studie im Einzelnen zu beschreiben. 2.2 NOTWENDIGKEIT EINER STUDIE Wie werden sich die Ergebnisse auf die klinische Praxis oder die Verbesserung der Strategien für Diagnose, Prognose und Therapieüberwachung oder auf das Verständnis der zugrunde liegenden Krankheit auswirken? Warum ist eine Studie zum jetzigen Zeitpunkt erforderlich? Wie werden a) die einzelnen Patienten und b) die Gesellschaft/Wissenschaft von der Studie profitieren? Ist der Marker für Diagnose/Prognose klar definiert? Bitte beschreiben Sie die Reproduzierbarkeit, die klinischen Konsequenzen, die Definition von Grenzwerten für Test-Positivität, den Umgang mit Zwischenergebnissen oder fehlenden Ergebnissen, die Entscheidungsregel(n) 3 Zur Definition einer systematischen Begutachtung (systematic review) siehe Oxman, AD (1994). Checklists for review articles, BMJ; 309; 648-51. 7 BMBF Vorschlag Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 für Mehrfachmarker. Wenn eine vergleichende Studie vorgesehen ist: Werden verfügbare Ausgangsdaten (d. h. bekannte prognostische Variable) berücksichtigt? Werden die Ergebnisse einen Mehrwert im Vergleich zu routinemäßigen klinischen Daten aufweisen? 2.3 STRATEGIEN FÜR DIE VERWERTUNG DER ERGEBNISSE Wie sehen Ihre Strategien für die Verbreitung der Ergebnisse aus? Geben Sie an, wie die erwarteten Ergebnisse der Studie genutzt werden; gehen Sie auf die Verbreitung der Ergebnisse ein, insbesondere über die Publikation in Fachzeitschriften hinaus, beschreiben Sie die vorgesehenen Maßnahmen und spezifizieren Sie potenzielle wirtschaftliche Auswirkungen. 2.4 RESSOURCEN Wird die Studie die Verwendung (charakterisierter) Biomaterialbanken, Probensammlungen oder Patientenkohorten beinhalten (s.a. 2.7 der Konsortium Beschreibung)? Spezifizieren Sie ggf. die Art der Sammlung und beschreiben, wie der Zugriff im Konsortium oder in anderen an der Kooperation beteiligten Einrichtungen organisiert ist (z.B. werden Mitbegründer informiert und wenn ja, wie? Wie ist die Ko-Autorenschaft geregelt?) Bitte charakterisieren Sie verfügbare Patientenkohorten und Biobanken hinsichtlich folgender Punkte: Welches biologische Material soll gesammelt werden (Art [Gewebe- oder Probentyp] und Anzahl)? Äußern Sie sich zum primären Ziel der Materialsammlung im Hinblick auf die folgenden Alternativen: a) Wird das Material in erster Linie für Routinediagnosen oder therapeutische Zwecke gesammelt und kann darüber hinaus für weitere Forschungsfragen herangezogen werden? Wenn ja, in welchem Maße ist dies bereits der Fall? b) Wird das Material im Kontext einer Routinediagnose oder Behandlung gesammelt, aber lediglich für spezielle Forschungsfragen verwendet? War/ist der Behandlungskontext in eine klinische Studie eingebettet (Zweckbindung)? Wenn ja, in welchem Maße ist dies bereits der Fall? c) Wurden/werden Materialproben nur für Forschungszwecke genommen und gespeichert? Holen Sie die Zustimmung zur Nutzung der klinischen/genetischen/pathologischen Daten für Forschungszwecke ein bzw. haben Sie diese eingeholt? Spezifizieren Sie die ethischen Erwägungen im Zusammenhang mit der BMB (Einwilligung des Patienten nach Aufklärung, Zweckbindungserklärung, Sachenrecht, Persönlichkeitsrechte). Beschreiben und begründen Sie ggfls die zu untersuchende (Patienten) Population (Einschluss-/Ausschlusskriterien). Welche Standards werden für die Klassifikation der Diagnosen und Krankheitsstadien eingesetzt? Wie werden die Patienten für die BMB ausgewählt und rekrutiert? Beschreiben Sie das Konzept der Daten- und Materialerhebung und -speicherung. Welche Daten werden erhoben und gespeichert (Patientendaten, Proben-Daten, Analyse-Daten)? Welche Instrumente werden für die Erfassung der Daten eingesetzt? Sind diese Instrumente validiert und verlässlich? Wer wird/ist der Eigentümer der BMB? Wer ist Eigentümer der in der Biomaterialbank eingeschlossenen Probe? Ist eine Übertragung von Eigentumsrechten oder von Nutzungsrechten (ohne Erwerb der Eigentumsrechte) vorgesehen? Wenn ja, mit welchen Mitteln kann den unterschiedlichen Regelungen entsprochen werden? 3. BEGRÜNDUNG KONZEPTIONELLER ASPEKTE 3.1 KONTROLLE(N) / KOMPARATOR(EN) Begründen Sie die Auswahl von Kontrolle(n)/Vergleich(en), bitte äußern Sie sich zum Vergleich mit etablierten Markern. 3.2 EIN-/AUSSCHUSSKRITERIEN 8 BMBF Vorschlag Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 Geben Sie Gründe für die zu untersuchende Population an und beziehen Sie auch Überlegungen zur Generalisierbarkeit und Repräsentativität ein. 3.3 ERGEBNIS KATALOG UND MASSNAHMEN Begründen Sie die gewählten Endpunkte: Haben andere Studien diesen Endpunkt verwendet? Gibt es Leitlinien, die diesen Endpunkt/diese Endpunkte vorschlagen? Erörtern Sie die klinische Bedeutung der Ergebnisse für die Zielpopulation. Begründen Sie gegebenenfalls die Eignung und Grenzen zusammengesetzter Endpunkte. Ermittlung von Primär- und Sekundärinstrumenten Wie leiten sich primäre und sekundäre Endpunkte aus aktuellen Messungen ab? Wie errechnet sich beispielsweise die im statistischen Test verwendete Zahl aus den ursprünglich gemessenen Variablen? 3.4 METHODEN ZUR VERMEIDUNG EINES SYSTEMATISCHEN FEHLERS Sind die Bestimmung des Biomarkers und die Ergebnisbewertung unabhängig, beispielsweise durch verblindete Ergebnisbewertung? 3.5 VORGESCHLAGENER UMFANG/ POWER-KALKULATION Welcher Umfang wird vorgeschlagen und wie werden die den Power-Kalkulationen zugrunde liegenden Annahmen begründet? Geben Sie eine verständliche, plausible Beschreibung der Power-Kalkulationen und Sample-Größen und machen Sie genaue Angaben zur primären statistischen Hypothese und den Instrumenten zur Ergebnisbewertung. Completeness / Rate of loss to follow up Machen Sie genaue Angaben bezüglich der Annahmen zur Vollständigkeit der Biomarker Meßinstrumente (technische, Bearbeitungs-/Transport-/Genehmigungsprobleme). Auf welche Belege/Nachweise stützen sich diese Annahmen/Zahlen? Von welcher Loss-to-Follow-up-Rate wird ausgegangen und auf welchen Nachweis stützt sich die veranschlagte Rate? Wie werden Loss-to-Follow-up oder unvollständige Biomarker Meßinstrumente in der statistischen Analyse berücksichtigt? 3.6 DURCHFÜHRBARKEIT DER REKRUTIERUNG Wie lässt sich belegen, dass die vorgesehene Rekrutierungsrate erreichbar ist (z. B. Pilotstudie)? a) Pilotstudie. Gab es bereits eine Pilotstudie mit dieser Konzeption? b) Erreichbarkeit der Rekrutierungsrate. Wie lässt sich belegen, dass die vorgesehene Rekrutierungsrate erreichbar ist? Stellen Sie schlüssig das Potenzial für die Rekrutierung der erforderlichen Zahl geeigneter Studienteilnehmer dar (der beste Beleg sind Pilotstudien und frühere Studien in einer ähnlichen Population/den gleichen Einrichtungen). Wie sind Sie zu dem Schluss gekommen, dass Sie die notwendige Anzahl von Patienten (in jeder teilnehmenden Einrichtung) rekrutieren können? Belegen Sie die Zahl geeigneter Patienten pro Studienstandort in einer Tabelle. Der Rekrutierungsplan sollte die vorgesehene Rekrutierung einschließlich der Kriterien für die Auswahl der Studienstandorte ausweisen. Internationale Kooperationen Wenn die vorgeschlagene Studie nichtdeutsche Einrichtungen oder Kooperationen mit Organisationen in anderen Ländern umfasst, machen Sie im Studienprotokoll bitte genaue Angaben zu Förderabsprachen, die getroffen wurden oder gerade geprüft werden. Bitte spezifizieren Sie die Möglichkeiten der deutschen Studienkomponente für sich allein und als Teil der internationalen Studie. 4. STATISTISCHE ANALYSEN Welche Strategie wird für die statistische Analyse vorgeschlagen? Enthält die Analyse eine Search-and-Validate Strategie, beispielsweise durch einen explorativen und einen bestätigenden Teil? Bitte machen Sie ggf. nähere Angaben zum jeweiligen Umfang und Ansätzen zur Berück- 9 BMBF Vorschlag Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 sichtigung multipler Tests. Bitte machen Sie ggf. nähere Angaben, wenn Zwischenanalysen geplant sind. Gibt es Untergruppenanalysen? 5. ETHIK RAHMENBEDINGUNGEN Beschreiben Sie die Erwägungen zu ethischen Aspekten der Studie (Bewertung von Risiken und Nutzen, Betreuung und Schutz von Studienteilnehmern, Wahrung der Vertraulichkeit bei Studienteilnehmern, Patienteneinwilligung). 6. STUDIENMANAGEMENT 6.1 HAUPTTEILNEHMER (bitte Angabe der Rollen der Hauptteilnehmer) # Name Zugehörigkeit Aufgabe / Rolle Unterschrift ProjektleiterIn/KoordinatorIn … …. Bitte geben Sie die Studienerfahrung aller oben genannten Teilnehmer an und erwähnen Sie dabei einschlägige Publikationen und/oder spezifizieren Sie die wesentliche Rolle in laufenden Studien (näher zu bezeichnen; maximal 5 Publikationen der letzten 5 Jahre). Stellen Sie sicher, dass das Forscherteam die für die Durchführung der Studie notwendige Bandbreite an Disziplinen abdeckt und über das erforderliche Fachwissen verfügt. Wer ist für Statistiken zuständig? Beruflicher Hintergrund/Fachkenntnisse4 sind anzugeben. Zertifizierung ist keine Pflicht, aber äußerst wünschenswert. # Name Zugehörigkeit Aufgabe / Rolle Studienstatistiker/ zuständig für Statistik/Biometrie Unterschrift 6.2 EINRICHTUNGEN ZUR UNTERSTÜTZUNG DER STUDIE Welche studienspezifischen Einrichtungen und anderen Ressourcen stehen für die Durchführung der Studie zur Verfügung? 6.3 QUALITÄTSSICHERUNG/MONITORING Welche Maßnahmen werden für die Qualitätssicherung vorgeschlagen? Beschreiben und begründen Sie die Monitoring-Strategie (prozentualer Anteil der Quelldaten-Verifizierung). 6.4 SICHERHEIT Bitte äußern Sie sich zu der geplanten Betreuung der Studie (Ausschuss Datenüberwachung und Sicherheit, DMSC); Angabe von Name und Zugehörigkeit der unabhängigen DMSCMitglieder. Es gibt verschiedene Ansätze für das Management der Studien, je nach Art der jeweils vorgeschlagenen Studie. Jedoch sollten alle unabhängig von Studienleiter/Koordinator und beteiligter medizinischer Einrichtung ein Element der fachlichen Beratung und Kontrolle enthalten. Dieses wird üblicherweise in der Form eines wissenschaftlichen Beirats/ Lenkungsausschusses für die Studie (trial steering committee, TSC) und/oder eines unabhängigen Ausschusses Datenüberwachung und Sicherheit (data monitoring and safety committee, DMSC) organisiert sein. Anerkanntermaßen sind diese Ansätze nicht immer passend und die erforderlichen Gremien können je nach Art der Studie verschieden sein. Daher sollten die Maßnahmen für die Kontrolle im Einzelnen beschrieben und begründet werden. Aufgabe dieser Gremien kann es sein, den 4 Z. B. GMDS-Zertifikat, http://www.gmds.de/texte/zertifikate-weiteres.html; siehe auch: ICH guidance E9 "Statistical Principles of Clinical Trials" 10 BMBF Vorschlag Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 Ablauf der Studie zu überwachen (einschließlich der Datensicherheit und der kritischen Endpunkte zur Wirksamkeit), einschlägige Informationen aus anderen Quellen zu begutachten, die Einhaltung des Protokolls zu gewährleisten, Zwischenanalysen zu prüfen, Beratung bezüglich der Fortführung, Modifizierung oder Beendigung einer Studie zu bieten und die Förderorganisationen zu informieren und zu beraten. Antragsteller sollten ihre Vorschläge für Maßnahmen zur Überwachung der Studie vorlegen und Mitglieder und Zuordnungen für das Gremium/ die Gremien vorschlagen (Name, Titel, Anschrift und Telefonnummer sollten im Studienprotokoll angegeben werden). Es sind mindestens 3 Mitglieder zu benennen. 7. REFERENZEN 8. ZEITSCHIENE DER STUDIE / MEILENSTEINE Da eine Förderung durch das BMBF entscheidend von einem Studienverlauf nach Meilensteinen abhängt, legen Sie bitte einen Vorschlag für Meilensteine vor, der Planung, Rekrutierungsstatus und Fortschritte bei Datenbereinigung/-analyse widerspiegelt. Fügen Sie bitte ein Diagramm bei, das Studienschritte und Meilensteine darstellt. 9. FINANZIERUNGSASPEKTE DER STUDIE 9.1 FINANZIERUNGSÜBERSICHT Geben Sie die Gesamtdauer der Studie, den Zeitraum, für den Mittel beantragt werden, und den gewünschten Beginn der Förderung an. Die Gesamtausgaben sollten in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst werden. Geben Sie die Personalkosten bitte sowohl in Personen-Monaten als auch in Euro und die beantragten Mittel für jedes einzelne Jahr der Studie an. Nur Forschungsarbeiten können gefördert werden. Behandlungskosten bitte nicht einrechnen. 11 BMBF Vorschlag Leitfaden Molekulare Diagnostik Qualifikation TVöD/ der Mitarbei- BAT ter SummeMonate Summe Jahre Juli 2007 Organisations- Einrichtung/ Zahl der Items/ segment Teilnehmer/ Art der Ausrüstung/ Studienort Erläuterung Summe 1. Jahr (€) (m/€) 2. Jahr (m/€) … Jahr (m/€) 3. Jahr (m/€) 1 Klinisches Projektmanagement 2 Projektmanagement 3 Datenmanagement 4 Biometrie 5 Monitoring 6 Studienausschüsse 7 Sitzungen/ Reisen 8 Fallausgaben 9 Referenzzentren 10 Material 11 Studienmedikament 12 Versicherung Wenn zutreffend Zahl der Zahl der Sitzungen à x € / p DMSCMitglieder Zahl der Teil- Zahl der Sitzungen à x € / p nehmer Untersuchungen pro Person/Patient Personalstunden pro Person/Patient € / Patient bei x Patienten Zahl der Stichproben à x € Verbrauchsmaterial Studienhandbücher, Akten, Formulare € / Patient € / Patient 13 Gebühren 14 Geräte 15 Andere SUMME m = Personal in Monaten; € = andere Ausgaben in Euro;./p = pro Person € € € € € 12 BMBF Vorschlag Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 9.2 GERÄTE Bitte geben Sie an, welche größeren Geräte Ihnen für die Studie zur Verfügung stehen. Machen Sie bitte detaillierte Angaben, wenn Sie Mittel für Geräte beantragen, die an Ihrem Arbeitsort vorhanden sind, aber für das Projekt nicht zur Verfügung stehen. Beantragung von Geräten Bitte führen Sie alle beantragten Geräte mit Preisangabe auf. 9.3 KOFINANZIERUNG DURCH DIE INDUSTRIE UND/ODER ANDERE DRITTE Eine Kofinanzierung durch die Industrie oder andere Dritte ist möglich, wenn die Unabhängigkeit der Wissenschaftler gewährleistet ist und die Bedingungen eines finanziellen Engagements offen gelegt werden. Ist eine Kofinanzierung vorgesehen, dann sollte der Antrag eine kurze Beschreibung von Art und Umfang der vorgesehenen Kofinanzierung enthalten und das entsprechende Unternehmen oder den betreffenden Dritten benennen. Einzelheiten sind im Studienprotokoll festzuhalten: Beschreibung von Art und Umfang der Förderung (einschl. aller kostenfrei zur Verfügung gestellten Dienste oder Verbrauchsmaterialien, z. B. Medikamente für die Studie). Angabe der bereitzustellenden Fördersumme sowie schriftliche Bestätigung, dass der Dritte dies leistet, unter Angabe eventueller Bedingungen. Gewährleistung der Unabhängigkeit des Koordinators, insbesondere hinsichtlich der Auswertung der Studie und der Veröffentlichung der Ergebnisse. Nach Abschluss der Begutachtung wird die Förderorganisation zu einer diesbezüglichen Erklärung auffordern. Bitte schließen Sie Vereinbarungen erst, wenn ein Zuwendungsbescheid ergangen ist; kontaktieren Sie zuerst die Förderorganisation! Entsprechende Vereinbarungen zum Schutz geistigen Eigentums, zur Vertraulichkeit, Veröffentlichung der Ergebnisse und zu Eigentumsrechten müssen von allen Kooperationspartnern vor der Durchführung der Studie geschlossen werden. 9.4 WEITERE FÖRDERUNG Wenn Sie den gleichen Antrag auf finanzielle Förderung oder Teile desselben bereits bei anderen Einrichtungen eingereicht haben, geben Sie dies bitte hier an. Nennen Sie den/die Drittmittelgeber, die Mittel, kostenfreie Dienste oder Verbrauchsmaterialien wie Studienmedikamente bereitstellen werden. Trifft dies nicht zu, dann geben Sie bitte folgende Erklärung ab: „Ein Förderantrag für dieses Projekt wurde bei keinem anderen Adressaten eingereicht. Sollte ich einen solchen Antrag stellen, werde ich den Projektträger DLR-PT unverzüglich davon in Kenntnis setzen.” 10. STUDIENPROTOKOLL GEMÄSS ICH GCP Fügen Sie das Studienprotokoll gemäß ICH GCP (vgl. Kapitel 6 ICH GCP, „Clinical Trial Protocol and Protocol Amendment(s)”) in Englisch bei. Die dort genannten Themen können entsprechend den Bedürfnissen von nicht-medikamentenspezifischen Studien geringfügig verändert werden. Wenn die geforderten Angaben Ihrer Meinung nach nicht zutreffend, relevant oder sinnvoll sind, ist jeweils im Einzelnen zu begründen, warum keine Angaben gemacht wurden. Die Endversion des Protokolls ist der Förderorganisation zusammen mit der Erklärung des Ethikausschusses nach Abschluss der Begutachtung, jedoch vor der Erteilung eines Zuwendungsbescheids vorzulegen. Hinweis: Etwaige potenzielle Interessenskonflikte sind im Studienprotokoll offen zu legen. Analog gelten die in den „Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” festgelegten Regeln (www.thelancet.com) BMBF Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 13 Juli 2007 Beschreibung präklinischer Forschungsprojekte zu technologischen oder spezifischen Assay-Entwicklungszwecken Zusätzlich zu diagnostischen Studien können präklinische Forschungsprojekte, die technische Spezifitäten/Aspekte bewerten, beantragt werden. Die Beschreibung jedes vorklinischen Forschungsprojekts sollte nicht mehr als 5 Seiten umfassen. Die Angaben des folgenden Teils 1 müssen auch auf elektronischem Wege als Application Data Sheet vorgelegt werden. 1. ALLGEMEINE INFORMATIONEN ZU DEM PROJEKT LEITER DES PROJEKTS Name, Anschrift, Telefon, Telefax, E-Mail Vorname, Nachname, Titel Einrichtung und Fachbereich (vollständige Bezeichnung) Postanschrift Telefon Telefax E-Mail-Adresse Der Titel des Projekts (max. 140 Zeichen) sollte präzise sein. Im Falle der Förderung wird dieser Titel in den Jahresberichten der Förderorganisation zitiert. Ein Akronym (max. 40 Zeichen) ist fakultativ. TITEL ZIEL(E) Welche Forschungsfragen sollen hauptsächlich behandelt werden? Bitte genaue Angabe des primären Projektziels. Welche Ergebnisse werden erwartet? (max. 140 Zeichen) SCHLÜSSELWÖRTER Maximal 6 VORGESEHENE LAUFZEIT INNERHALB DES GESAMTPROJEKTS ZUSAMMENFASSUNG In Monaten. Bitte Angabe i) des Zeitraums, für den Mittel beantragt werden (max. 3 Jahre) und ii) des Datums, an dem die Förderung beginnen soll. 2. Bitte geben Sie zusammenfassend die Hauptziele des Projekts an (max. 1200 Zeichen). Die Zusammenfassung des Projekts dient hauptsächlich zwei Zielen: i) sie informiert den multidisziplinären Gutachterausschuss über die Hauptziele des Teilprojekts. ii) Wenn Ihr Projekt gefördert wird, wird die Zusammenfassung über ein elektronisches Informationssystem im Internet veröffentlicht. (Sie sollte daher prägnant und für Laien verständlich sein.). Bitte vermeiden Sie Abkürzungen. INNOVATION UND RELEVANZ DES PROJEKTS 2.1 HYPOTHESE / FORSCHUNGSZIEL Welche Hypothese soll geprüft werden? Welches Ziel, welchen Zweck verfolgt das Projekt? Welche Ergebnisse werden erwartet? 2.2 NEUHEITSASPEKTE UND KÜNFTIGE AUSWIRKUNGEN Beschreiben Sie kurz den Stand der Forschung und wie das vorgeschlagene Projekt darüber hinausgeht. Welche Relevanz hat das Projekt im Kontext des Konsortiums? 2.3 METHODEN Bitte geben Sie eine kurze Beschreibung der Methoden, die Sie einsetzen wollen. 2.4 WISSENSCHAFTLICHER FACHBEREICH UND VORARBEITEN Bitte geben Sie Ihren Fachbereich und Ihr spezielles Tätigkeitsfeld an. Beschreiben Sie die wichtigsten Erkenntnisse aus Ihren früheren Arbeiten. Geben Sie die fünf wichtigsten Ihrer einschlägigen Publikationen der letzten drei Jahre an. 2.5 ARBEITSPLAN EINSCHLIESSLICH MEILENSTEINE BMBF Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 14 Juli 2007 Bitte beschreiben Sie die Arbeitspakete, die Meilensteine, die Sie erreichen wollen, und den erforderlichen Zeitrahmen. 2.6 EINHALTUNG DER GLP-STANDARDS Wenn die Genehmigung eines neuartigen Diagnoseinstruments/Biomarkers angestrebt wird, geben Sie bitte an, wie die vorklinische Forschung gemäß den Anforderungen der GLPStandards für gute Laborpraxis durchgeführt wird. 2.7 FINANZPLAN Bitte strukturieren Sie den Finanzplan, indem Sie die Tabelle „Finanzplan für das Teilprojekt Nr. …” wie unten angegeben ausfüllen. 2.8 KOFINANZIERUNG Bitte geben Sie eine eventuelle Kofinanzierung durch die Wirtschaft oder andere Quellen an. Eine Kofinanzierung durch die Industrie oder andere Dritte ist möglich, wenn die Unabhängigkeit der Forscher gewährleistet ist und die Bedingungen eines finanziellen Engagements offen gelegt werden. Ist eine Kofinanzierung vorgesehen, dann sollte der Antrag eine kurze Beschreibung von Art und Umfang der vorgesehenen Kofinanzierung enthalten und das entsprechende Unternehmen oder den betreffenden Dritten benennen. Im Einzelnen ist Folgendes festzuhalten: Beschreibung von Art und Umfang der Förderung (einschl. aller kostenfrei zur Verfügung gestellten Dienste oder Verbrauchsmaterialien). Angabe der bereitzustellenden Fördersumme sowie schriftliche Bestätigung, dass der Dritte dies leistet, unter Angabe eventueller Bedingungen. Gewährleistung der Unabhängigkeit des Koordinators, insbesondere hinsichtlich der Auswertung der BMB und der Veröffentlichung ihrer Ergebnisse. Nach Abschluss der Begutachtung werden die Förderorganisationen zu einer diesbezüglichen Erklärung auffordern. Bitte schließen Sie Vereinbarungen erst ab, wenn ein formeller Zuwendungsbescheid eingegangen ist; kontaktieren Sie zuerst die Förderorganisation! Entsprechende Vereinbarungen zum Schutz geistigen Eigentums, zur Vertraulichkeit, Veröffentlichung der Ergebnisse und zu Eigentumsrechten müssen von allen Kooperationspartnern vor der Durchführung des Projekts geschlossen werden. Es wird auf die rechtlichen Regelungen bezüglich einer Zusammenarbeit zwischen Industrie und medizinischen Einrichtungen sowie ihren Mitarbeitern verwiesen.5 2.9 WEITERE FÖRDERUNG Wenn Sie Teile des gleichen Antrags bereits bei anderen Einrichtungen oder beim BMBF eingereicht haben, geben Sie dies bitte hier an. Geben Sie andere Quellen an, die Mittel, kostenfreie Dienstleistungen oder Verbrauchsmaterialien bereitstellen werden. Trifft dies nicht zu, dann geben Sie bitte folgende Erklärung ab: „Ein Förderantrag für dieses Projekt wurde bei keinem anderen Adressaten eingereicht. Sollte ich einen solchen Antrag stellen, werde ich das Bundesministerium für Bildung und Forschung unverzüglich davon in Kenntnis setzen.” 2.10 VERBREITUNGS- UND VERWERTUNGSSTRATEGIEN Bitte geben Sie an, wie die erwarteten Ergebnisse des Teilprojekts genutzt werden sollen. Beschreiben Sie die vorgeschlagenen Mechanismen für die Weitergabe der Forschungsergebnisse an potenzielle Nutzer. 5 Einzelheiten finden sich inbesondere im „Gemeinsamen Standpunkt zur strafrechtlichen Bewertung der Zusammenarbeit zwischen Industrie, medizinischen Einrichtungen und deren Mitarbeitern”, der vom Verband forschender Arzneimittelhersteller veröffentlicht wurde (http://www.vfa.de/de/vfa/gemeinsamerstandpunkt.html) BMBF Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 15 Juli 2007 Anhang: Finanzplan für Projekt Nr. … Art der Ausgaben 1. Jahr (Monate) 2. Jahr (Monate) 3. Jahr (Monate) 1. Jahr (EUR) 2. Jahr (EUR) 3. Jahr (EUR) Summe der beantragten BMBF-Mittel (EUR) Kofinanziert durch Industrie oder andere (EUR) 6 12 12 22.698 45.398 45.398 113.494 0 12 12 12 22.698 22.698 22.698 68.094 0 12 12 33.564 33.564 67.128 0 78.672 0 PERSONAL Wissenschaftler* Graduierte Studierende* Techniker* Ingenieure* 12 12 39.336 VERBRAUCHSMATERIAL --- --- --- GERÄTE (im Einzelnen) --- --- --- AUFTRÄGE (im Einzelnen) --- --- --- REISEN --- --- --- SONSTIGES (im Einzelnen) --- --- --- 39.336 Andere* SUMME der beantragten BMBF-Mittel SUMME der Kofinanzierung aus anderen Quellen * Bitte benutzen Sie zur Berechnung der Gehälter die Personalausgabenansätze des BMBF (Fügen Sie je nach benötigtem Platz weitere Zeilen ein) BMBF Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 16 Juli 2007 CHECKLISTE FÜR ANTRÄGE IM BEREICH MOLEKULARE DIAGNOSTIK Diese Checkliste soll Ihnen helfen, vor Einreichung Ihres Vorschlags intern zu prüfen, ob alle relevanten Punkte berücksichtigt sind. Bitte fügen Sie diese Checkliste nicht dem endgültigen Vorschlag bei. 1. FORMALE ANFORDERUNGEN Konsortium, diagnostische Studie und ggfls technische Teilprojekte sind eingetragen (= Input Datenbank) Originalunterschrift Koordinator Originalunterschrift Biostatistik-/Biometrie-Experte Maximal 5 Seiten für das Konsortium Maximal 5 Seiten für ein Projekt Maximal 12 Seiten für die diagnostische Studie Format gemäß Leitfaden 2. TITEL korrekt? 3. INNOVATION Medizinisches Problem erläutert Hypothese erläutert Neue Aspekte erläutert Evidenz hergeleitet Frühere Arbeiten der Antragsteller zu diesem Thema Originalarbeiten der Antragsteller zu diesem Forschungsbereich (maximal 5) benannt Offenlegung der behandelten Biomarker Einschlägige Lizenzen/Patente (Handlungsfreiheit) erläutert Risikoanalyse 4. BEITRAG DER INDUSTRIE Art der Verbindlichkeit Umfang des Beitrags Möglichkeit zur Unterstützung der klinischen Evaluierung Möglichkeit der kommerziellen Verwertung Schutzrechtsvereinbarungen zwischen Partnern in Wissenschaft und Wirtschaft 5. STUDIENDESIGN Diagnostische Studie: Ist ein klar fokussiertes und klinisch relevantes Problem genannt? relevante Patientengruppe verschiedene Behandlungsmöglichkeiten verfügbar relevante Ergebnisse (Überleben, Lebensqualität, Kosten) Entscheidungshilfe auf Grund eines oder mehrerer Biomarker Auswirkungen der diagnostischen Ergebnisse auf therapeutische Entscheidungen Ist die Patientenstichprobe für eine klinisch relevante Population repräsentativ? realistisches Setting klar definierte Einschlusskriterien sorgfältige Auswahl der Ausschlusskriterien Anfangskohorte einheitliches Timing der Markermessung Ist der dia-/prognostische Marker klar definiert? Reproduzierbarkeit Definition von Grenzwerten für Test-Positivität 17 BMBF Vorschlag Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 Umgang mit Zwischen- und/oder fehlenden Ergebnissen Entscheidungsregel für Mehrfachmarker Ist der Referenztest oder die Ergebnisvariable klar definiert? Kurzzeitintervall (Diagnose) relevantes langfristiges Ergebnis (Prognose) Umgang mit Abbrechern Wird der Indextest ohne Kenntnis des Referenztests (oder Ergebnisses) und umgekehrt durchgeführt? verblindete Bewertung Vollständigkeit von Referenz oder Ergebnisbewertung markerunabhängige Behandlung (Prognose) Werden verfügbare Ausgangsdaten (d. h. bekannte prognostische Variable) berücksichtigt? Mehrwert im Vergleich zu routinemäßigen klinischen Daten Vergleich mit etablierten Markern Wird zwischen explorativer und konfirmativer Analyse unterschieden? Auswahl optimaler Cutpoints Auswahl eines optimalen multivariaten Modells interne Validierung (Bootstrap-, Jackknife-Methode etc.) (externe) Validierungsstichprobe Sind statistischer Ansatz und Sample-Größe angemessen? basiert auf Hypothesetest oder Konfidenzintervall basiert auf Wirkungsschätzungen aus der Literatur verschiedene Strategien für Exploration und Validierung statistische Hypothese basiert auf Sensitivität und Spezifität (ROC-Kurve) 6. BIOMATERIALBANKEN Zugriff gesichert? Ggfls Absichtserklärung (LOI) des Providers Standardverfahren (Standard Operation Procedures, SOPs) für Sammlung, Lagerung, Transport und Handhabung? 7. ETHISCHE ERWÄGUNGEN Risiko für Patienten Risiko akzeptabel? Einwilligung der teilnehmenden Probanden und Patienten nach Aufklärung, insbesondere in prospektiven Studien Genehmigung durch Ethikausschuss(-schüsse) 18 BMBF Vorschlag Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 Anlage A Die folgenden Hintergrundinformationen zu Biomaterialbanken (BMB) sollen einige der derzeitigen Standardrahmenbedingungen für diese Art der Infrastruktur vorstellen. 1. ORGANISATION UND UMFANG DER GEPLANTEN BMB 1.1 ART DER BMB Welches Organisationsmodell wird für Ihre geplante BMB angewendet? Führt die BMB selbst Forschung durch? Ist es der ausschließliche Zweck der BMB, Biomaterialien und Daten zu sammeln und zur Verfügung zu stellen, ohne eigene Forschungsprojekte durchzuführen? Beinhaltet das BMB-Projekt Dienstleistungen (RNA/DNA-Extraktion, Immunhistologie/TMA, PCR, Affymetrix Chips etc.) für andere Projekte im Konsortium? - Zentrale Sammlung (mehrere Lieferanten, primäre Speicherung an einem Ort und beschränkter Zugriff für Dritte) oder - Dezentrale Sammlung (mehrere Lieferanten, primäre Speicherung an einem Ort, breiter Zugriff für und Untersuchung durch Dritte, die nicht mit dem Inhaber identisch sind) oder - Dezentrale, kooperative Sammlung (in erster Linie dezentrale Lagerung und/oder Untersuchung des gesammelten Materials). Von welchem biologischen Material sollen Proben genommen werden (Art [Gewebe- oder Sampletyp] und Anzahl)? Äußern Sie sich zum primären Ziel der Materialsammlung: - Wird das Material in erster Linie für Routinediagnosen oder therapeutische Zwecke gespeichert und kann es darüber hinaus für Forschungsfragen herangezogen werden? Wenn ja, in welchem Maße ist dies bereits der Fall? Ist der Versorgungskontext in eine klinische Studie eingebettet (Zweckbindung)? Wenn ja, in welchem Maße ist dies bereits der Fall? - Werden Materialproben nur für Forschungszwecke genommen und gespeichert? 1.2 ZU UNTERSUCHENDE POPULATION Beschreiben und begründen Sie die zu untersuchende (Patienten)Population (Einschluss/Ausschlusskriterien). Berücksichtigen Sie Überlegungen zur Generalisierbarkeit. 1.3 DATEN- UND MATERIALERHEBUNG UND -LAGERUNG Beschreiben Sie das Konzept für Daten- und Materialerhebung und -lagerung. - Welche Daten sollen erhoben und gespeichert werden (Patientendaten, Sample-Daten, Daten der Sample-Analyse)? - Nennen Sie die ggfls bereits erreichten Zahlen und machen Sie Angaben zum Datenschutz. - Beinhaltet die Datenbank klinische, genetische oder pathologische Informationen oder ist dies beabsichtigt? - Wer liefert diese Angaben bzw. wer wird diese liefern und wo? - Wer ist für die Aktualisierung und Pflege der Datenbank verantwortlich? - Welche Instrumente werden für die Erfassung der Daten eingesetzt? Sind diese Instrumente validiert und verlässlich? - Wie wird das für die Datenerhebung zuständige Personal geschult? - Wie werden die Patienten für die BMB ausgewählt und rekrutiert? - Welche Standards werden für die Klassifikation der Diagnosen und Krankheitsstadien eingesetzt? - Äußern Sie sich zur eventuellen Zugänglichkeit damit verbundener Ressourcen und zu den Möglichkeiten der Verwendung oder Integration bereits vorhandener Materialien- oder Datenquellen. 2. ETHISCHE ERWÄGUNGEN Spezifizieren Sie die ethischen Erwägungen im Zusammenhang mit der BMB (Einwilligung des Patienten nach Aufklärung, Zweckbindungserklärung, Sachenrecht, Persönlichkeitsrechte). Ho- 19 BMBF Vorschlag Leitfaden Molekulare Diagnostik Juli 2007 len Sie die Zustimmung zur Nutzung der klinischen/genetischen/pathologischen Daten für Forschungszwecke ein bzw. haben Sie diese eingeholt? Am Besten legen Sie eine Absichtserklärung (Letter of Intent, LOI) der jeweiligen Partner/Einrichtungen vor. 3. BMB-BETRIEB UND -MANAGEMENT 3.1 EIGENTUMSRECHTE Wer wird der Betreiber der BMB sein? Welche Rechtsform wird die BMB haben? Wo sind die Eigentumsrechte definiert? - Ist eine Übertragung von Eigentumsrechten an den Proben oder die Übertragung von Nutzungsrechten (ohne Erwerb der Eigentumsrechte) vorgesehen? Wenn ja, mit welchen Mitteln können die unterschiedlichen Regelungen in diesen Fällen sichergestellt werden? Mit welchen Maßnahmen soll eine eventuelle langfristige Nutzung entsprechend Ihrem Organisationsmodell unterstützt werden? - Wie ist der Zugriff auf die BMB organisiert? Werden potenzielle Mitbegründer informiert? Wenn ja, wie? - Wie ist die Ko-Autorenschaft geregelt? - Wie werden formale Aspekte berücksichtigt, z. B. ethische Begutachtung und/oder Rationierung bei knappem Material? Falls zutreffend: Wieviele Material-/Datenanträge haben Sie in den letzten zwei Jahren erhalten? Falls zutreffend: Wie werden/wurden Material/Datenanträge begutachtet (z. B. unabhängiges Gremium)? - Bezahlen Wissenschaftler für die Proben? (Wieviel?) Gibt es unterschiedliche Gebühren für interne und externe Nutzung? 3.3 EINRICHTUNGEN ZUR UNTERSTÜTZUNG DER BMB Welche BMB-spezifischen Einrichtungen und anderen Ressourcen stehen für die Durchführung der systematischen Sammlung zur Verfügung? 3.4 QUALITÄTSSICHERUNG Beschreiben und begründen Sie das Konzept für die Qualitätssicherung. Beschreiben Sie die konkreten organisatorischen und technischen Maßnahmen für Qualitätssicherung und -kontrolle (Datenkodierung, Zweitkontrolle der Kodierung, Dokumentieren der Datenkorrekturen). Kommen die Leitlinien für eine Gute Laborpraxis (GLP) zur Anwendung? Wurden Qualitätsverfahren entwickelt? Sind sie in spezifischen Handbüchern (Standard Operation Procedures, SOPs) dokumentiert? 3.5 DATENSCHUTZKONZEPT Wie wird den bestehenden rechtlichen Vorschriften zum Datenschutz entsprochen? Beschreiben Sie das angewandte Datenschutzkonzept und den geplanten Datenfluss und Workflow (Diagramme). Fügen Sie gegebenenfalls die positiven Voten der zuständigen Datenschutzorganisation bei. Ist, abhängig vom Organisationsmodell und Zweck der BMB, die Anonymisierung der Daten angezeigt? Nehmen Sie zu folgenden Aspekten des Datenschutzkonzeptes Stellung: - Technische und organisatorische Instrumente - Zentrale Patientenliste (Lokalisierung) - Patientenidentifikationsdaten - Pseudonymisierung und Aufhebung der Pseudonymisierung (Lokalisierung, wo findet dieser Prozess statt) - Einwilligung des Patienten nach Aufklärung - Widerrufsrecht - Zweckbindungserklärung - Speicherzeitraum für Daten - Workflow für Qualitätssicherung - Sicherheit von Datenübertragung und Dokumentation - Kriterien für Materialverbreitung - Grundsatzdokument mit allen rechtlichen Vorschriften und Vereinbarungen 20 BMBF Vorschlag Leitfaden Molekulare Diagnostik
