Musterprüfplan - Universität zu Köln

Prüfplan-Code xxx
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Prüfplan-Template der Universität zu Köln
Template Version v7-24-F
Hinweise zur Nutzung des Dokuments
Diese Vorlage soll die Erstellung von Prüfplänen für Arzneimittelprüfungen der Phase II bis III
und anderen interventionellen Studien (z.B. auch Phase I) sowohl im Bereich nichtkommerzieller als auch kommerzieller Studien erleichtern. Die Überschriftentexte
berücksichtigen die ICH-Guidelines E3 und E6. Hierbei wurde soweit möglich eine
Übertragung von Begrifflichkeiten aus dem Englischen ins Deutsche vorgenommen.
Die Überschriftentexte und –nummern sollten nicht verändert werden. Insbesondere sollten
keine Überschriften ersten bis dritten Grades hinzugefügt oder entfernt werden. Hiervon
ausgenommen sind folgende Anpassungen:
Da die Vorlage auf Basis der Regularien, die primär für klinischen Prüfungen von
Arzneimitteln gelten, entstanden ist, müssen bei Prüfplänen für die klinische Prüfung von
Medizinprodukten Begriffe wie Prüfmedikation etc. auf Medizinprodukte angepasst werden.
Dies betrifft z.B. die Kapitelüberschriften 7.2 bis 7.3. Wegen der Vielzahl der hier möglichen,
jedoch begrifflich stark unterschiedlichen Vorschriften wurde auf die Erstellung von
Vorschlägen verzichtet. Ein eigenes Prüfplantemplate zu Medizinprodukte Studien wird
gerade erarbeitet.
Weiterhin wurde die Vorlage auf Basis deutscher Regularien erstellt. Bei multinationalen
Studien müssen die Verhältnisse für andere Länder gesondert geprüft werden.
Erläuterungen sind durch kursive, grüne Schrift hervorgehoben. An einigen Stellen wurden
farbig blau gekennzeichnete Beispieltexte bzw. sinnstiftende Platzhalter eingefügt. In beiden
Fällen ist die Richtigkeit der getroffenen Aussagen für die aktuelle klinische Prüfung zu
verifizieren. Insbesondere gilt dies für die Beispieltexte, die keinesfalls unkritisch
übernommen werden sollten. Die Beispieltexte und viele Platzhalter sind formuliert im
Hinblick auf die Durchführung einer multizentrischen Studie, bei der die Universität zu Köln
Sponsor einer Investigator Initiated Trial (IIT) ist. Viele Aufgaben werden hierbei vom Leiter
der klinischen Prüfung und dem Zentrum für klinische Studien Köln übernommen. Sollten
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Aufgaben von anderen Einrichtungen wahrgenommen werden, so ist dies entsprechend
abzubilden.
Vor Verwendung dieser Vorlage bitte diesen Text löschen!
Für die Richtigkeit der mit diesem Dokument gemachten Vorschläge kann keine
Garantie übernommen werden. Jeder Benutzer ist aufgefordert die Richtigkeit anhand
der einschlägigen Vorschriften selbst zu prüfen.
Hinweise auf Fehler sowie Kommentare bitte an [email protected].
oder eine der unten genannten Autoren-Adressen.
Autoren G. Grass, ZKS Köln, Universität zu Köln (Sponsor)
Dieses Dokument untersteht der UVM Lizenz für Freie Inhalte
(http://www.ifross.de/Lizenzen/LizenzFuerFreieInhalte.html) und darf nur unter Einhaltung dieser Lizenz
verwendet werden. Eine Kopie der Lizenz ist bei Weitergabe dieser Vorlage stets beizufügen. Wenn Sie
dieses Dokument bei der Erstellung eines Prüfplans oder der Planung einer klinischen Prüfung
verwenden, nehmen Sie bitte entsprechenden Hinweis im Prüfplan auf oder stellen Sie ein Zitat in das
Literaturverzeichnis.
Kontaktadresse der Autoren: [email protected], [email protected], [email protected]
Besonderer Dank für wertvolle Hinweise gilt Dr. Claudia Weiß, Prof. Dr. Martin Hellmich.
Prüfplan vX-XX vom XX.XX.XXXX
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Universität zu Köln
PRÜFPLAN
TITEL DER KLINISCHEN PRÜFUNG
Sponsor
Leiter der klinischen Prüfung:
Firma mit Adresse
oder
Universität zu Köln
Albertus-Magnus-Platz
50923 Köln
Name
Klinik
Uniklinik Köln
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Prüfplan-Code: xxx
ISRCTN: xxx
Die ISRCTN ist nur anzugeben, wenn diese gemäß Prüfplan-Abschnitt 5.3 beantragt wurde.
EudraCT-Nummer: xxx
Fassung vom XX.XX.XXXX, Version vX-XX
Die Informationen in diesem Prüfplan sind streng vertraulich zu behandeln. Sie dienen nur
zur Information des Sponsors, der Prüfer, der Studienmitarbeiter, der Ethikkommission, der
Behörden und der Patienten. Dieser Prüfplan darf ohne Zustimmung des Sponsors oder des
Leiters der klinischen Prüfung (LKP) nicht an Dritte weitergegeben werden.
Prüfplan vX-XX vom XX.XX.XXXX
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I. Unterschriften
Es sollten alle Personen, die maßgeblich an der Erstellung des Prüfplans beteiligt waren
unterschreiben.
Name (LKP, Leiter der klinischen Prüfung,)
Als Bevollmächtigten des Sponsors
Unterschrift
Datum
Universität zu Köln
Bei monozentrischen klinischen Prüfungen ist der Hauptverantwortliche für das Prüfzentrum
und die gesamte Studie entsprechend dem Arzneimittelgesetz (AMG) als Prüfer zu
bezeichnen. In diesem Falle muss hier und überall im Folgenden der „LKP“ / „Leiter der
klinischen Prüfung“ durch „Prüfer“ ersetzt werden.
Name
Medizinischer Ansprechpartner des Sponsors
Unterschrift
Datum
Klinik und Poliklinik für xxx, Uniklinik Köln
Ist der medizinische Ansprechpartner des Sponsors gleichzeitig der LKP, dann kann diese
zweite Unterschrift entfallen, die Zeile „Medizinischer Ansprechpartner...“ sollte dann oben
ergänzt werden.
Name
Statistiker
Unterschrift
Datum
Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie, Universität zu Köln
Prüfplan vX-XX vom XX.XX.XXXX
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II. Synopsis
Sponsor
Firma mit Adresse
oder
Universität zu Köln
Albertus-Magnus-Platz
50923 Köln
diese vertreten durch:
Name (Leiter der klinischen Prüfung, LKP)
Klinik und Poliklinik
Uniklinik Köln
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Leiter der klinischen
Prüfung
s. o.
Ggf. muss insbesondere bei multinationalen, multizentrischen
Prüfungen hier zusätzlich der/die national Bevollmächtigte(n)
des Sponsors aufgeführt werden.
Titel der klinischen
Prüfung:
Indikation
Phase:
Klinische Prüfung der Phase xxx (I bis IV)
Handelt es sich um eine klinische Prüfung, die nicht unter die
Bestimmungen § 40 ff. AMG fällt, sollten hier entsprechende
Angaben gemacht werden, z.B. Anwendungsbeobachtung,
nicht-interventionelle Prüfung, klinische
Medizinprodukteprüfung etc.
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Art der Prüfung,
Studiendesign / Methodik:
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Mono-/multizentrische, multinationale klinische Prüfung
Zwei-/drei-/vierarmig, randomisiert, einfach-/doppelblind,
Placebo kontrollierte Parallelgruppen-/ Crossover-Design
Patientenanzahl:
Je Behandlungsgruppe xxx (insgesamt xxx)
Primäres Studienziel
Zielgrößen:
Primäre Zielgröße:

xxx
Sekundäre Zielgrößen:

xxx
Weitere Zielgrößen:

Diagnose und Haupt-Einund Ausschlusskriterien:
xxx
Diagnose:

xxx
Haupteinschlusskriterien:

xxx
Hauptausschlusskriterien:

xxx
Bezeichnung der
Prüfmedikation:
Prüfpräparat: Dosierung
und Applikationsart:
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Vergleichstherapie,
Dosierung und
Applikationsart:
Dauer der Therapie:
Beschreibung der Behandlungsdauer (ggf. unterschiedlich für
Prüfpräparat und Vergleichstherapie) und der
Nachbeobachtungszeit (Follow-Up), d.h. wie lange dauert die
Studie pro Patient insgesamt und wie teilt sich diese Zeit auf.
Zeitplan:
Einschluss erster Patient
III. Quartal 2015
(first patient first visit, FPFV):
Einschluss letzter Patient (LPFV):
III. Quartal 2017
Letzte Visite des letzten Patienten
IV. Quartal 2017
(LPLV):
Ende der klinischen Prüfung
IV. Quartal 2017
Abschlussbericht/Ergebnisbericht:
IV. Quartal 2018
(Vergleiche Kapitel 4.1.1)
Statistiker
Name
Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiolgie
Universität zu Köln
Kerpener Str. 62
50937 Köln
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Statistische Methoden:
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Randomisierung: Blöcke variabler Länge, nach Zentrum und
xxx stratifiziert. Die Randomisierung erfolgt zentral.
Zwischenauswertung(en): gemäß O’Brien-Fleming-Schranken,
evtl. Adaptation des Studiendesigns und Auswertung nach der
„inverse-normal method“.
Auswertung der primären Zielvariablen: Varianzanalyse
(Faktoren: Behandlung und Zentrum; Typ-II-Quadratsummen)
GCP-Konformität:
Die vorliegende Prüfung wird gemäß der aktuellen Version
des Prüfplans, der international anerkannten Leitlinie Good
Clinical Practice (ICH-GCP) einschließlich der Archivierung
essentieller Dokumente durchgeführt
Ggf. Hinweis auf weitere Regularien (AMG, RöV, StrlSchV, u.
a.).
Finanzierung
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Alle Finanzquellen angeben.
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III. Inhaltsverzeichnis
I.
Unterschriften
4
II.
Synopsis
5
III.
Inhaltsverzeichnis
9
III.a)
Verzeichnis der Tabellen
14
III.b)
Verzeichnis der Abbildungen
14
IV.
Abkürzungsverzeichnis
15
1.
Einleitung
16
2.
Ziele der klinischen Prüfung
17
3.
2.1.
Rationale der klinischen Prüfung
17
2.2.
Primäres Ziel
17
2.3.
Sekundäre und weitere Ziele
17
Organisationsstruktur
18
3.1.
Sponsor
18
3.2.
Leiter der klinischen Prüfung
18
3.3.
Statistik
18
3.4.
Data Monitoring Committee
19
3.5.
Weitere Kommitees
20
3.5.1.
Steering Committee
20
3.5.2.
Advisory Committee
20
3.5.3.
Review Board
20
3.6.
Prüflabore und sonstige technische Einrichtungen
20
3.7.
Zentrale Organisationseinheiten
21
3.8.
Prüfer und Prüfzentren
21
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3.8.1.
3.9.
4.
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Anforderungen an Prüfer und Prüfzentren
22
Finanzierung
22
Studiendurchführung
4.1.
23
Allgemeines Studiendesign
4.1.1.
23
Zeitplan
23
4.2.
Diskussion des Studiendesigns
24
4.3.
Auswahl der Studienpopulation
24
4.3.1.
Einschlusskriterien
25
4.3.2.
Ausschlusskriterien
25
4.4.
Nachträglicher Ausschluss von Prüfungsteilnehmern
4.4.1.
27
Verfahren bei vorzeitigem Ende der Behandlung im Rahmen der klinischen
Prüfung
4.5.
27
Schließen von Prüfzentren / Vorzeitige Beendigung der klinischen Prüfung
27
4.5.1.
Schließen von Prüfzentren
27
4.5.2.
Abbruch der gesamten Studie
28
4.6.
Behandlungen
28
4.6.1.
Angewendete Behandlungen
28
4.6.2.
Beschreibung der Prüfmedikation
29
4.6.2.1.
Herstellung der Prüfmedikation
29
4.6.2.2.
Kennzeichnung der Prüfmedikation
29
4.6.2.3.
Lagerung der Prüfmedikation
30
4.6.3.
Einhaltung der Therapie / Ausgabe und Rücknahme der Prüfmedikation
30
4.6.4.
Methode zur Zuordnung der Patienten zu den Behandlungsgruppen
30
4.6.5.
Auswahl der Dosierung der Prüfmedikation
30
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4.6.6.
4.6.7.
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Festlegung von Dosierung und Zeitpunkt der Prüfmedikationsgabe für jeden
Prüfungsteilnehmer
31
Verblindung
31
4.6.7.1.
4.6.8.
Vorangegangene Therapie und Begleittherapie
4.6.8.1.
4.6.9.
4.7.
Ausweichtherapie im Notfall
Weiterbehandlung nach Ende der klinischen Prüfung
Wirksamkeits- und Sicherheitsvariablen
4.7.1.
Messung der Wirksamkeits- und Sicherheitsvariablen
31
32
32
32
32
33
4.7.1.1.
Primäre Zielgröße
33
4.7.1.2.
Sekundäre und weitere Zielgrößen
33
4.7.1.3.
Sicherheitsanalyse
33
4.7.1.4.
Beschreibung der einzelnen Visiten
33
4.7.2.
Angemessenheit der Messverfahren
33
4.7.3.
Pharmakokinetik/Bestimmung von Medikamentenspiegeln
34
4.8.
Sicherstellung der Datenqualität
34
4.8.1.
Monitoring
34
4.8.2.
Audits / Inspektionen
36
4.9.
5.
Entblindung
Dokumentation
36
4.9.1.
Datenmanagement
37
4.9.2.
Archivierung
38
Ethische und regulatorische Aspekte
39
5.1.
Unabhängige Ethikkommissionen
39
5.2.
Ethische Durchführung der klinischen Prüfung
39
5.2.1.
Berücksichtigte gesetzliche Bestimmungen und Leitlinien
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39
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6.
5.3.
Behördenmeldungen, Genehmigungen und Registrierung
40
5.4.
Aufklärung und Einwilligung der Prüfungsteilnehmer
41
5.5.
Probandenversicherung
41
5.6.
Datenschutz
42
Statistische Methoden und Ermittlung der Fallzahl
6.1.
43
Statistischer und analytischer Plan
43
6.1.1.
Analysepopulationen
43
6.1.2.
Beschreibung des Patientenkollektivs
44
6.1.3.
Primäre Zielvariable
44
6.1.4.
Sekundäre Zielvariablen
44
6.1.5.
Subgruppenanalysen
44
6.1.6.
Zwischenauswertung
45
6.2.
7.
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Ermittlung der Fallzahl
45
Sicherheit
7.1.
46
Definitionen
46
7.1.1.
Unerwünschtes Ereignis
46
7.1.2.
Nebenwirkung
47
7.1.3.
Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis oder schwerwiegende
Nebenwirkung
47
7.1.4.
Unerwartete Nebenwirkung
48
7.1.5.
Verdachtsfall einer schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkung
48
7.1.6.
Andere mögliche prüfungsspezifische Komplikationen und/oder Risiken
48
7.2.
Dokumentation und Nachverfolgung von unerwünschten Ereignissen und
Nebenwirkungen
7.2.1.
Intensität des unerwünschten Ereignisses
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49
50
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7.2.2.
7.3.
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Zusammenhang des unerwünschten Ereignisses mit dem Prüfpräparat
51
Dokumentation und Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen,
Schwangerschaften/Geburten und Änderungen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses53
7.3.1.
Meldung des Prüfers an den Sponsor bei schwerwiegenden unerwünschten
Ereignissen
8.
54
7.3.2.
Meldung des Prüfers an den Sponsor bei Schwangerschaften und Geburten 56
7.3.3.
Zweitbegutachtung durch den Sponsor
57
7.3.4.
Entblindung bei verblindeten Prüfpräparaten
57
7.3.5.
Meldung an die Ethikkommission und die zuständige Bundesoberbehörde
58
7.3.6.
Überprüfung und Meldung von Änderungen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses59
7.3.7.
Information des Data Monitoring Committee
60
7.3.8.
Information der Prüfer
60
7.3.9.
Information des Zulassungsinhabers
61
7.3.1.
Jährlicher Bericht über die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer
61
Verwendung der Daten und Publikation
8.1.
Berichte
62
62
8.1.1.
Zwischenberichte
62
8.1.2.
Abschlussbericht
62
8.2.
Publikation
63
9.
Änderungen des Prüfplans
65
10.
Literatur
66
11.
Anhänge
67
11.1.
Prüfzentren und Prüfer sowie Stellvertreter
67
11.2.
Protocol Agreement Form
67
11.3.
Steering Committee
67
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11.4.
Data Monitoring Committee
67
11.5.
Advisory Committee
67
11.6.
Prüflabore und sonstige technische Einrichtungen
67
11.7.
Musteretikett für die Prüfmedikation
67
11.8.
Patienteninformation und Einverständniserklärung
67
11.9.
Fachinformation
67
11.10.
Versicherungsbestätigung
67
11.11.
Versicherungsbedingungen
67
III.a)
Verzeichnis der Tabellen
Tabelle 1: Zeitplan der Studie
23
Tabelle 2: Prüfmedikation
30
Tabelle 3: Untersuchungen im Rahmen der klinischen Prüfung
33
III.b)
Abbildung 1:
Verzeichnis der Abbildungen
Ablaufdiagramm der klinischen Prüfung
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24
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IV. Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung
Bedeutung
AE
Unerwünschtes Ereignis (Adverse Event)
BfArM
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (Federal Institute
for Drugs and Medical Devices)
BOB
Bundesoberbehörde (BfArM, PEI)
CRF
Erhebungsbögen (Case Report Form)
DMC
Data Monitoring Committee
IMP
Investigational Medicinal Product
LKP
Leiter der klinischen Prüfung (Principal Coordinating Investigator)
PEI
Paul-Ehrlich-Institut
SAE
Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Serious Adverse Event)
SUSAR
Verdachtsfall einer schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkung
(Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction)
TMF
Studienordner des Sponsor (Trial Master File)
ISF
Prüfarztordner (Investigator Site File)
Prüfplan vX-XX vom XX.XX.XXXX
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1. Einleitung
Die Einleitung sollte möglichst kurz und prägnant gefasst werden. Der Hintergrund der
klinischen Prüfung sollte in Bezug auf das Krankheitsbild und auf bereits bekannte
Informationen zur Studienintervention geschildert werden. Insbesondere sollten bereits
früher durchgeführte Studien, Ergebnisse relevanter klinischer, prä-klinischer und anderer
Untersuchungen oder Studien mit vergleichbaren Interventionen Erwähnung finden. Hierbei
sollten Referenzen zu relevanten Veröffentlichungen und ggf. anderen Daten zum
Hintergrund der klinischen Prüfung gegeben werden. Idealerweise dient ein aktuelles
systematisches Review der einschlägigen Untersuchungen als Planungsgrundlage. Die
Einleitung sollte stets in Bezug auf das Vorhaben formuliert werden und zur Rationale bzw.
zum Ziel der klinischen Prüfung hinführen.
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2. Ziele der klinischen Prüfung
2.1. Rationale der klinischen Prüfung
Kurz zusammenfassen, warum die klinische Prüfung durchgeführt wird.
xxx
2.2. Primäres Ziel
Das primäre Ziel der klinischen Prüfung sollte hier aus klinischer Sicht beschrieben werden
(klinische Relevanz, Patienten-Nutzen etc.). Dabei sollte dies die primäre Zielgröße inhaltlich
widerspiegeln. Die Eignung der gewählten Größen zur Abbildung des klinischen Ziels sowie
deren Messung bzw. die entsprechenden Messverfahren werden im Abschnitt 4.7
beschrieben, deren statistische Auswertung in den Abschnitten 6.1.3 und 6.1.4.
xxx
2.3. Sekundäre und weitere Ziele
Klinische Beschreibung der sekundären Ziele
xxx
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3. Organisationsstruktur
3.1. Sponsor
Sponsor
Universität zu Köln
diese vertreten durch:
Name
Klinik und Poliklinik xxx
Uniklinik Köln
Kerpener Str. 62
50937 Köln
3.2. Leiter der klinischen Prüfung
Leiter der klinischen
Name
Prüfung (LKP):
Klinik und Poliklinik
Uniklinik Köln
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Im folgenden Text wird der LKP ggf. in seiner jeweiligen Funktion als LKP oder als
Bevollmächtigter des Sponsors genannt.
3.3. Statistik
Statistiker:
xxx
Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiolgie
Universität zu Köln
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Prüfplan vX-XX vom XX.XX.XXXX
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3.4. Data Monitoring Committee
Definition und Beschreibung der Aufgaben und Arbeitsweise des Data Monitoring
Committees (DMC) (Überwachung des Studienfortschritts, der Sicherheitsdaten,
Überwachung von Wirksamkeits-Zielgrößen z.B. im Rahmen der Ergebnisbewertung von
Zwischenauswertungen unter Aufrechterhaltung der Verblindung; Beratung des
Sponsors/Auftraggebers zur Fortführung, zur Modifikation oder zum Abbruch der klinischen
Prüfung im Zusammenhang mit Zwischenauswertungen und/oder Safety Analysen (siehe
dazu auch die Guideline EMEA/CHMP/EWP/5872/03 Corr)).
Darstellung der Informationswege, ggf. Beachtung der Einbindung des DMC in das
Meldeverfahren (Entblindung) zu unerwünschten Ereignissen (unter 7.3.7 zu beschreiben).
Hinweis darauf, dass sich das DMC selbst eine Charter (Verfahrensregeln) gibt (siehe auch
„The DAMOCLES Study Group. A proposed charter for clinical trial 2005 data monitoring
committees: helping them do their job well. Lancet 2005; 365: 711-22").
Ggf. kann hier auch erläutert werden, dass und aus welchen Gründen die Einrichtung eines
DMC für nicht erforderlich gehalten wird.
Ein Data Monitoring Committee aus unabhängigen Experten wird eingerichtet. Es besteht
aus zwei Klinikern und einem Biometriker, die nicht an der Durchführung der Studie beteiligt
sind (siehe 11.4). Die Aufgabe des DMC besteht darin, die Sicherheit der Teilnehmer an der
klinischen Prüfung zu überwachen, indem durch das DMC die Sicherheit und die
Wirksamkeit der Studientherapie beurteilt sowie die Integrität und die Validität der erhobenen
Daten und die Durchführung einer klinischen Prüfung fortlaufend überwacht werden.
Im Rahmen dieser Prüfungen erstellt das DMC Empfehlungen an den Sponsor hinsichtlich
der weiteren Durchführung (z.B. Abbruch oder Modifizierung) der Studie auf Basis der
erhobenen Daten. Die für die Aufgaben notwendigen Daten stellt der Sponsor dem DMC
nach Maßgabe des DMC zur Verfügung. Dies umfasst insbesondere Listen mit Angaben zu
schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und weiteren vom DMC für erforderlich
gehaltene Zielgrößen, die mindestens alle 6 Monate sowie zum Zeitpunkt formaler
Zwischenauswertungen bereitgestellt werden.
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3.5. Weitere Kommitees
Dieses Kapitel und seine Unterkapitel sind optional.
3.5.1.
Steering Committee
Es kann eine Leitungsgruppe (Steering Committee, SC) bestimmt werden, die die laufende
Überwachung der Studie gemeinsam mit dem LKP übernimmt und in allen oder in zu
definierenden Fragen z.B. mehrheitlich entscheidet.
Die Zusammensetzung des Steering Committees ist in Anhang 11.2 angegeben.
3.5.2.
Advisory Committee
Häufig wird ein beratendes Gremium zusammengestellt, das insbesondere in die Planung
und Bewertung der klinischen Prüfung einbezogen wird. Die Einbindung von
Meinungsführern kann das Risiko reduzieren, eine klinische Prüfung durchzuführen, die am
Ende nicht auf Akzeptanz trifft.
Die Zusammensetzung des Advisory Committees ist in Anhang 11.5 angegeben.
3.5.3.
Review Board
Häufig wird ein Gremium einbezogen, dass Wirksamkeits- oder Sicherheitsvariablen beurteilt
oder entscheidet, ob ein Teilnehmer protokollgerecht behandelt wurde. An dieser Stelle
können ggf. auch weitere Gremien genannt werden. Die Zusammensetzung des Review
Boards sollte ebenfalls in einem Anhang genannt werden.
3.6. Prüflabore und sonstige technische Einrichtungen
An dieser Stelle sollte erwähnt werden, welche Aufgaben durch andere Einrichtungen
übernommen werden. Die Bezeichnung und Adresse der Einrichtungen sollte im Anhang
11.6 angegeben werden.
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3.7. Zentrale Organisationseinheiten
Hier sollte beschrieben werden, wer die einzelnen Teilaufgaben ggf. übernimmt. Aspekte
hierzu unterliegen typischerweise vertraglicher Regelungen (z.B. Sponsorvertrag) und
zugehörigen Delegationsplänen. Die einzelnen Ansprechpartner sollten jeweils mit
vollständigen Kontaktdaten genannt werden. Im Regelfall sind Änderungen der Kontaktdaten
keine bewertungspflichtige Änderung nach § 10 (1) GCP-V. Der federführenden EthikKommission und der zuständigen BOB sollten diese Änderungen unabhängig von der
gesetzlichen Pflicht dennoch zur Kenntnis gebracht werden.
Projektmanagement:
xxx
Monitoring:
xxx
Datenmanagement:
xxx
SAE-Management:
xxx
Wissenschaftliche Beratung: Name
Zentrum für Klinische Studien Köln (ZKS Köln)
Gleueler Str. 269
50935 Köln
Tel.:
+49 221 478 XXXX
Fax:
+49 221 478 7983
Email: [email protected]
3.8. Prüfer und Prüfzentren
Die klinische Prüfung wird offen mono- / multizentrisch in voraussichtlich xxx Prüfstellen in
Deutschland durchgeführt. Falls erforderlich, können weitere qualifizierte Prüfstellen in die
Durchführung der klinischen Prüfung einbezogen werden.
Eine Liste der Prüfstellen mit Nennung der Prüfer und ihrer Stellvertreter findet sich in
Anhang 11.1. Die Informationen zu Prüfstellen, Prüfern, stellvertretenden Prüfern sowie dem
weiteren Studienpersonal wird laufend in einer separaten Liste aktualisiert werden. Die
endgültige Liste wird dem Abschlussbericht der klinischen Prüfung beigelegt werden.
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3.8.1.
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Anforderungen an Prüfer und Prüfzentren
Anforderungen an Prüfzentren und Prüfer beschreiben (z.B. Nachweis regulatorischer
Kenntnisse, Erfahrung in der Durchführung klinischer Arzneimittelprüfungen, spezielle
Erfahrungen in der Indikation etc.). Die Mindestanforderungen an die Qualifikation für die
Aufgaben, die im Rahmen der klinischen Prüfung anfallen, werden durch den Sponsor bzw.
durch den LKP als Sponsorbevollmächtigten definiert.
Die Nachweise zur Qualifikationen der Mitarbeiter werden sowohl beim Bevollmächtigten des
Sponsors (Trial Master File; TMF) als auch an der lokalen Prüfstelle im Investigator Site File
(ISF) dokumentiert.
Sofern es Prüfer gibt, die nicht Arzt sind, sollte dies entsprechend aufgeführt und begründet
werden, warum diese geeignet sind, die Prüfung durchzuführen und welche Aufgaben sie
übernehmen und welche nicht (z.B. Aufklärung und Einholen des Einverständnisses).
Für die Anforderungen an Prüfer, stellvertretende Prüfer und das weitere Personal der
Prüfgruppe muss der Ethikkommission eine Auflistung der Qualifikationsanforderungen
vorgelegt werden (http://www.medfak.uni-koeln.de/index.php?id=223). Diese
Qualifikationsanforderungen sollen auch hier genannt werden.
3.9. Finanzierung
Die klinische Prüfung wird durch Fördermittel der DFG / des BMBF (Aktenzeichen) finanziert.
Ein ausführlicher Finanzierungsplan ist nicht Bestandteil des Prüfplans, da dieser separat
abgelegt bzw. Gegenstand von Bewilligungen oder Verträgen sowie des Antrags an die
Ethik-Kommission ist. Es müssen jedoch alle finanziellen Quellen genannt werden.
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4. Studiendurchführung
4.1. Allgemeines Studiendesign
Phase, methodische Studiencharakteristik (z.B. doppelblind, placebokontrolliert,
Parallelgruppen / Crossover / Überlegenheit / Nicht-Unterlegenheit etc.), kurze Beschreibung
von Verfahren zur Vermeidung bzw. Minimierung von Bias (Randomisierung, Verblindung
von xxx). Ein oder zwei Sätze sollten zur Kurzcharakterisierung ausreichen.
4.1.1.
Zeitplan
Kurze, übersichtliche Beschreibung des Zeitplans der gesamten Studie: Kurze Darstellung
von Abfolge und Dauer der Intervention, ggf. einzelner Prüfungsphasen, sowie
Nachbeobachtung (follow-up), Visitenplan (Zeitpunkt und Angabe des tolerierbaren
Zeitfensters) und Beschreibung von Labor- und ggf. weiterer Diagnostik, es empfiehlt sich
die tabellarische und graphische Darstellung.
Tabelle 1:
Zeitplan der Studie
Einschluss erster Patient
III. Quartal 2015
(first patient first visit, FPFV):
Einschluss letzter Patient (LPFV):
III. Quartal 2017
Letzte Visite des letzten Patienten (LPLV):
IV. Quartal 2017
Ende der klinischen Prüfung
IV. Quartal 2017
Abschlussbericht/Ergebnisbericht:
IV. Quartal 2018
(vgl. II. Synopsis)
Ende der klinischen Prüfung
Als Ende der Prüfung wird der Zeitpunkt von 30 Tagen nach der letzten Visite des letzten
Patienten (LPLV) definiert, da zu diesem Zeitpunkt die reguläre Nachbeobachtungszeit
eventueller SAEs innerhalb der klinischen Prüfung endet.
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An dieser Stelle ist das Ende der klinischen Prüfung zu definieren, das die Meldepflicht
gegenüber den Behörden terminiert. In der Regel wird als Prüfungsende die letzte Visite des
letzten Patienten (LPLV) angenommen, ggf. verlängert um die Zeit, innerhalb derer
AEs/SAEs nachverfolgt werden (siehe Kapitel 7.2).
Abbildung 1: Ablaufdiagramm der klinischen Prüfung
4.2. Diskussion des Studiendesigns
Hilfreich bei der Diskussion ist es zu argumentieren, welche Maßnahmen zur Vermeidung
von Bias getroffen worden sind (Verblindung, Randomisierung, etc.) und warum diese als
notwendig erachtet werden. Die gewählte Fallzahl (Verweis auf statistische Fallzahlplanung)
und der Vergleich (Parallelgruppen, Crossover) sollten begründet werden. Auch die Wahl der
Kontrollgruppe sollte begründet werden. Hierbei ist ggf. die ethische Vertretbarkeit der
Placebo-Kontrolle zu begründen bzw. darzustellen, dass bzw. ob die verwendete Kontrolle
Standard der regulären Heilfürsorge ist.
4.3. Auswahl der Studienpopulation
Die Studienpopulation sollte mit klinischen Worten umschrieben werden.
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Es muss ggf. begründet werden, warum z.B. Kinder oder Nicht-Einwilligungsfähige in die
Prüfung einbezogen werden und wie deren besondere Schutzwürdigkeit berücksichtigt wird.
Begründung der Geschlechterverteilung
Die erwartete Geschlechterverteilung benennen und begründen, warum diese Verteilung in
der Gruppe der betroffenen Personen zur Feststellung möglicher geschlechtsspezifischer
Unterschiede bei der Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit des geprüften Arzneimittels
geeignet erscheint. Ggf. auch auf das Kapitel 6.1.5 verweisen.
4.3.1.

Einschlusskriterien
Studienindikation
Generell gilt, dass Ein- wie auch Ausschlusskriterien möglichst eindeutig und mit wenig
Interpretationsspielraum beschrieben werden sollten. Auch ggf. Messgrößen oder Diagnostik
beschreiben, anhand derer dieses Kriterium geprüft werden kann (z.B. Befund gesichert
anhand einer Koronarangiographie, die in den Akten vorliegen muss, nicht älter als xxx /
Entscheidung durch Einschätzung des Prüfers / eines ärztlichen Mitglieds der Prüfgruppe im
Rahmen der Anamnese). Es ist zu berücksichtigen, dass die Festlegung von Ein- und
Ausschlusskriterien ggf. zu studienbedingten z.B. diagnostischen Maßnahmen führt, die in
der Beschreibung der Visiten berücksichtigt werden müssen und erst nach Einwilligung
durchgeführt werden dürfen.

Alter größer oder gleich 18 Jahre,

Geschäftsfähigkeit,

Vorliegen einer schriftlichen Einwilligungserklärung des Probanden/Patienten
Falls gesunde Probanden eingeschlossen werden, muss definiert werden, wer als „gesund“
gilt und wie der Status festgestellt wird.
4.3.2.

Ausschlusskriterien
Teilnahme an anderen interventionellen Prüfungen Kontraindikationen gemäß
Fachinformation oder Investigator’s Brochure
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
Arzneimittel, mit denen Wechselwirkungen zu erwarten sind

Erkrankungen / Befunde, die z.B. die Zielgröße maßgeblich verändern und damit
den zu untersuchenden Therapieeffekt verwischen oder ggf. verhindern könnten

Schwangerschaft oder Stillzeit

Fehlende sichere Empfängnisverhütungsmaßnahmen (je nach Prüfpräparat gilt
das auch für Partner/Partnerinnen von Prüfungsteilnehmern). Als sichere
Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen gelten Verfahren mit einem PearlIndex kleiner 1 %:
o
Orale hormonelle Kontrazeption („Pille“), (falls keine Beeinträchtigung der
Wirksamkeit im Rahmen der Studie angenommen wird, z.B. kann bei
Prüfpräparaten, die zu Erbrechen und Durchfall führen, nicht mehr von
ausreichender Sicherheit ausgegangen werden)
o
Dermale hormonelle Kontrazeption,
o
Vaginale hormonelle Kontrazeption (NuvaRing®)
o
Kontrazeptionspflaster,
o
Langzeit wirksame, injizierbare Kontrazeptiva,
o
Progesteron abgebendes Implantat (Implanon®),
o
Tubenligatur (weibliche Sterilisation),
o
Hormon abgebendes Intrauterinpessar („Hormonspirale“),
o
Doppelte Barrieremethoden
Als nicht zuverlässig gelten daher beispielsweise: Kondom plus Spermizid,
einfache Barriere Methoden (Scheidenpessar, Kondom, weibliches Kondom),
Kupferspirale, Rhythmusmethoden, Basaltemperaturmethode, Coitus interruptus.
Die Regelungen in Bezug auf Empfängnisverhütung leiten sich von Guideline ICH E8
Chapter 3.2.2.1 Selection of Subjects in Verbindung mit ICH M3 Note 4 ab.

Personen, die in einem Abhängigkeits- / Arbeitsverhältnis zum Sponsor oder
Prüfer stehen
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
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Unterbringung in einer Anstalt aufgrund gerichtlicher oder behördlicher
Anordnung.
4.4. Nachträglicher Ausschluss von Prüfungsteilnehmern
(A) Ausschluss von der Therapie
(B) Ausschluss von den Untersuchungen
(C) Ausschluss von der Dokumentation
Hier sollte festgelegt werden: a) wann und wie Prüfungsteilnehmer von der klinischen
Prüfung/Behandlung mit dem/den Prüfpräparat(en) auszuschließen sind, b) welche Daten
ausgeschlossener Prüfungsteilnehmer zu welchen Zeitpunkten zu erheben sind, c) ob und
wie Prüfungsteilnehmer zu ersetzen sind.
CAVE: Der nachträgliche Ausschluss von Prüfungsteilnehmern ist – so irgend möglich – zu
vermeiden, um eine aussagekräftige Analyse gemäß des Intention-to-Treat-Prinzips zu
ermöglichen. Ein Ausschluss von der Therapie bedeutet z.B. nicht notwendigerweise ein
Ausschluss von den weiteren Untersuchungen oder der weiteren Dokumentation.
4.4.1.
Verfahren bei vorzeitigem Ende der Behandlung im Rahmen der
klinischen Prüfung
Dokumentation der entsprechenden Daten mit zugehöriger Begründung, weitere
Behandlung, Nachbeobachtung des Patienten etc.
4.5. Schließen von Prüfzentren / Vorzeitige Beendigung der klinischen
Prüfung
4.5.1.
Schließen von Prüfzentren
Hier sind z.B. Kriterien, die zur Erwägung des Schließens führen, Eskalationskette etc. zu
benennen.
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4.5.2.
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Abbruch der gesamten Studie
Der Sponsor ist berechtigt, die Prüfung aufgrund relevanter medizinischer oder ethischer
Bedenken oder mangelnder Durchführbarkeit der Studie vorzeitig zu beenden. In einem
solchen Fall werden die Gründe für die vorzeitige Beendigung der Prüfung detailliert
dokumentiert. Patientinnen/Patienten, die zum Zeitpunkt des Abbruchs der Prüfung noch in
Behandlung stehen, sollen sich einer Abschlussuntersuchung unterziehen, die entsprechend
dokumentiert wird. Bestehen bei einem Prüfer ethische Bedenken bezüglich der
Weiterführung der Prüfung, so muss dies unverzüglich dem LKP angezeigt werden.
Die vorzeitige Beendigung der klinischen Prüfung wird in Erwägung gezogen, wenn

sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Patienten deutlich verändert,

die Anwendung der Prüfmedikation nicht länger vertretbar ist,

der Sponsor aus Sicherheitsgründen (z.B. auf Anraten des DMC) einen Abbruch
der klinischen Prüfung für notwendig erachtet,

der frühzeitige Nachweis einer Überlegenheit bzw. Unterlegenheit einer
Behandlungsgruppe durch eine Zwischenauswertung oder andere
Forschungsergebnisse erbracht wird,

die klinische Prüfung sich als nicht durchführbar erweist
Über den Abbruch der Prüfung entscheidet der Sponsor im Benehmen mit dem LKP, DMC /
SC / Advisory Board / Statistiker.
4.6. Behandlungen
4.6.1.
Angewendete Behandlungen
Eine genaue, nachvollziehbare Beschreibung der Behandlungen, die in jeder
Behandlungsgruppe der klinischen Prüfung durchgeführt werden, ist erforderlich. Dies
schließt die gesamte Prüfungsdauer sowie die Applikationsform, Dauer und Dosierung ein.
Dabei ist auch abzugrenzen, wie lange die Studienbehandlung fortgeführt wird und wie lange
ggf. die Nachbeobachtungszeit pro Patient dauert. Hierbei ist klarzustellen, welche
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Behandlungsmaßnahmen von der klinischen Praxis / vom klinischen Standard bzw. Leitlinien
abweichen.
4.6.2.
Beschreibung der Prüfmedikation
Beschreibung der Prüfmedikation (Zusammensetzung, Konzentration. Herkunft des
Placebos bzw. der Vergleichsmedikation. Insbesondere bei lang dauernden klinischen
Prüfungen Angaben zur Haltbarkeit und Verfahren bei abgelaufenem Haltbarkeitsdatum).
Hierbei ist zu beachten, dass als Prüfmedikation auch eventuelle Vergleichsmedikation zählt.
Handelsname: Nur angeben, wenn ein bestimmtes Handelspräparat verwendet werden soll
Wirkstoff:
ATC-Code:
Darreichungsform:
Dosis:
Hersteller:
Kann entfallen, wenn Handelsware von frei wählbaren Herstellern verwendet werden soll und
kein Herstellungsschritt erfolgt.
Bereits zugelassen für folgende Indikation:
Falls die Prüfmedikation bereits für die Behandlung am Menschen zugelassen ist, sollten hier
Indikation und ggf. Kontraindikationen zusammenfassend dargestellt werden.
4.6.2.1.
Herstellung der Prüfmedikation
Sind Herstellungsprozesse im Sinne des § 4 (14) AMG erforderlich (auch z.B. Verpackung,
Umverpackung oder Kennzeichnung), so benötigt man dafür eine Herstellungserlaubnis für
Prüfpräparate, d.h. es muss eine entsprechende Einrichtung eingebunden werden.
4.6.2.2.
Kennzeichnung der Prüfmedikation
Hier sollte beschrieben werden, wer für die Kennzeichnung verantwortlich ist. Ferner sollte
der geplante Text eines Musteretiketts oder ein Musterbegleitschreiben in der Anlage 11.7
beigefügt werden.
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Die Kennzeichnung der Prüfmedikation erfolgt entsprechend § 5 GCP-V.
4.6.2.3.
Lagerung der Prüfmedikation
Sind besondere Lagerungsbedingungen zu berücksichtigen, so sollten diese hier
beschrieben werden (Kühlkette und deren Einhaltung etc.), ebenso z.B. die Maßnahmen, die
zur Kontrolle ergriffen werden müssen (z.B. Temperaturaufzeichnungen o.ä.).
4.6.3.
Einhaltung der Therapie / Ausgabe und Rücknahme der
Prüfmedikation
Hier sollten Strategien benannt werden, die zur Verbesserung der Therapie-Adhärenz sowie
zu deren Monitoring eingesetzt werden.
Beschreibung von Dokumentation und Verfahren zur Ausgabe und Rücknahme der
Prüfmedikation beim einzelnen Patienten sowie beim Prüfzentrum. Hierbei ist auch zu
beschreiben, was mit zurückgenommener oder nicht mehr benötigter Medikation geschieht.
Beschreibung der Verantwortlichkeit für die Drug Accountability (Prüfmedikation /
Vergleichsmedikation / Placebo). Darüber hinaus sollte ein Verfahren beschrieben werden,
das eine unverzügliche Rücknahme der Prüfpräparate ermöglicht, falls dies erforderlich wird.
4.6.4.
Methode zur Zuordnung der Patienten zu den
Behandlungsgruppen
Hier ist ggf. das Randomisierungsverfahren praktisch zu beschreiben (wer teilt wann und wie
welche Behandlungen zu; Zuteilungsverhältnis; Geheimhaltung; Struktur der
Patientenidentifikation (PatID). Ferner sollte ggf. die Stratifizierung begründet werden. Die
angegebenen Details dürfen die Vorhersagbarkeit der Zuteilung nicht ermöglichen (z.B.
sollte die Blocklänge nicht angegeben werden).
4.6.5.
Tabelle 2:
Auswahl der Dosierung der Prüfmedikation
Prüfmedikation
morgens
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mittags
abends
zur Nacht
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Tag 1
Tag 2
Tag 3
Die Dosierung und auch die Dauer der Therapie muss detailliert begründet werden.
4.6.6.
Festlegung von Dosierung und Zeitpunkt der
Prüfmedikationsgabe für jeden Prüfungsteilnehmer
Hier ist zu erläutern wie ggf. eine Dosierungsanpassung beim einzelnen Prüfungsteilnehmer
erfolgt.
Hier sollten auch Kriterien zur Modifikation/Beendigung der zugeteilten Behandlung genannt
werden (z.B. Veränderung der Dosierung infolge von unerwünschten Nebenwirkungen,
Wunsch des Patienten oder Verbesserung/Verschlechterung der Erkrankung). Ggf. muss
bezüglich der Beendigung auch Rückbezug auf den Abschnitt 4.4 genommen werden.
4.6.7.
Verblindung
Beschreibung der Verblindung (wer wird verblindet und wie – Teilnehmer, Behandler,
Bewerter, Auswerter), falls möglich und sinnvoll, ggf. auch Begründung, warum z.B. eine
doppelte Verblindung nicht möglich ist und wie man trotzdem Bias minimiert (etwa
Verblindung von Patient und Nachuntersucher), Verfahren, Sicherstellung der
Aufrechterhaltung (Regelung des Zugangs zu vertraulichen Unterlagen wie der
Randomisierungsliste, Beschreibung der praktischen Umsetzung (wer macht was)) und
Erfolgskontrolle der Verblindung bzw. Verweis auf entsprechende Manuals, die Details
regeln.
4.6.7.1.
Entblindung
Beschreibung des Entblindungsverfahrens auf Seiten des Prüfzentrums im Notfall (z.B.
Notfallumschläge, andere Entblindungsmaßnahmen) unter Berücksichtigung der
größtmöglichen Aufrechterhaltung der Verblindung, ggf. Rücksprache mit dem Sponsor,
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Meldeverpflichtungen bei Entblindung. Ggf. sind mit der Entblindung verbundene
Meldeprozesse zu beschreiben (vgl. auch 7.3.4).
4.6.8.
Vorangegangene Therapie und Begleittherapie
Beschreibung, welche vorangegangene Therapie und welche Begleittherapie zulässig sind.
4.6.8.1.
Ausweichtherapie im Notfall
Beschreibung der Ausweichtherapie.
4.6.9.
Weiterbehandlung nach Ende der klinischen Prüfung
Hier ist zu beschreiben, wie die Prüfungsteilnehmer nach Ende der klinischen Prüfung
weiterbehandelt werden. Hierbei ist auch zu bedenken, dass Prüfmedikamente ggf. ausgeschlichen oder möglicherweise nicht ohne weiteres abgesetzt werden können.
4.7.
Wirksamkeits- und Sicherheitsvariablen
In dem vorliegenden Kapitel soll beschrieben werden, wie die klinischen Ziele im Sinne von
messbaren Größen operationalisiert werden. Methoden und Zeitpunkte für die Bewertung,
Aufzeichnung und Auswertung sollen beschrieben werden einschließlich der Begründung,
warum diese Größen geeignet sind, die zu untersuchenden Ziele zu erfassen (cave:
konsistente Darstellung mit der Synopse und Statistik beachten).
Gemäß „Chan A et al. RESEARCH METHODS AND REPORTING SPIRIT 2013 explanation
and elaboration : guidance for protocols of clinical trials. 2013;1–42“ werden
Ergebnisvariablen durch vier Aspekte bestimmt, (1) die spezifische Messgröße (z.B.
systolischer Blutdruck), (2) die Analyse-Metrik (z.B. Veränderung vom Startwert,
Schlusswert, Zeit bis zum Ereignis), (3) die Methode der Aggregation (z.B. Median,
Proportion) und (4) den Zeitpunkt des Ergebnisses. Die klinische Relevanz der gewählten
Ergebnisvariablen zur Wirksamkeit und Sicherheit sollte erklärt werden.
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4.7.1.
4.7.1.1.
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Messung der Wirksamkeits- und Sicherheitsvariablen
Primäre Zielgröße
Hier ist zu beschreiben, welches die primäre Zielgröße ist und wie sie gemessen wird (s.o.).
4.7.1.2.
Sekundäre und weitere Zielgrößen
Hier ist zu beschreiben, welches die sekundären Zielgrößen sind und wie sie gemessen
werden (s.o.).
4.7.1.3.
Sicherheitsanalyse
Hier ist zu beschreiben, welche Größen der Sicherheitsanalyse zugrunde gelegt und wie sie
gemessen werden (s.o.).
4.7.1.4.
Beschreibung der einzelnen Visiten
Die Visiten werden zu folgenden Zeitpunkten durchgeführt (s. Tabelle 3).
Ggf. weitere Beschreibung der Visiten einfügen
Tabelle 3:
Untersuchungen im Rahmen der klinischen Prüfung
Visite
Zeitpunkt
0
1
2
Tag 0
Tag 7
Tag 14
(+/- 3)
(+/-3)
X
X
Aufklärung und Einverständnis
X
Untersuchung 1
X
Untersuchung 2
X
3
4
5
6
X
X
X
X
X
X
Dauer der klinischen Prüfung beim individuellen Patienten
Die Dauer der klinischen Prüfung beim individuellen Patienten sollte kurz angegeben
werden.
4.7.2.
Angemessenheit der Messverfahren
Diskussion und Bewertung der Messverfahren der Wirksamkeits- und Sicherheitsvariablen.
Empfehlung: die fachgebietsspezifischen Leitlinien und Guidelines (z.B. des Committee for
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Medicinal Products for Human Use / CHMP und/oder der Core Outcome Sets der COMETinitiative (http://www.comet-initiative.org) sollten möglichst berücksichtigt werden.
4.7.3.
Pharmakokinetik/Bestimmung von Medikamentenspiegeln
Sofern pharmakokinetische Untersuchungen oder andere Bestimmungen von
Medikamentenspiegeln vorgesehen sind, sind diese hier zu beschreiben. Anderenfalls kann
dieses Kapitel einschließlich der Überschrift entfallen.
4.8. Sicherstellung der Datenqualität
4.8.1.
Monitoring
Zur Qualitätssicherung der Studie wird ein Monitoring in den Prüfzentren durchgeführt. Ziel
des Monitorings ist die Überprüfung der Sicherstellung und des Schutzes der Rechte und
Sicherheit der Prüfungsteilnehmer, der Validität, Nachprüfbarkeit und Vollständigkeit der
Studiendaten sowie der Übereinstimmung der Studiendurchführung mit dem Prüfplan, GCP
und den geltenden gesetzlichen Bestimmungen.
Falls für die Studie ein risikoadaptiertes Monitoring, z.B. in Anlehnung / nach ADAMON
(http://ctj.sagepub.com/content/6/6/585.abstract) geplant ist, sollte dies entsprechend unter
Angabe der Risikoklassifizierung beschrieben werden, darüber hinaus ggf. ein Hinweis auf
Maßnahmen der zentralen Qualitätssicherung.
Das Monitoring erfolgt risikoadaptiert und wird flankiert durch Maßnahmen der zentralen
Qualitätssicherung entsprechend des ADAMON-Konzeptes, wie z.B. zeitnahe Mahnung
ausstehender Dokumentation und Vergleich der Dokumentations-Qualität zwischen den
Zentren.
Der genaue Umfang und die Art des Monitorings werden in einem gesonderten MonitoringManual beschrieben. Hier sind jedoch die Grundzüge wiederzugeben: Mindestumfang der
Monitoringaktivitäten, Maßnahmen zur zentralen Qualitätssicherung sowie
Informationswege.
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Alle Prüfer erklären sich damit einverstanden, dass der Monitor in regelmäßigen Abständen
das Prüfzentrum besucht und dabei seitens des Prüfzentrums in geeigneter Weise
unterstützt wird. Dies wird in den Prüfzentrumsverträgen vereinbart. Es wird eine
entsprechende Passage in die Einwilligungserklärung (siehe Kap. 5.4) aufgenommen, die
dem Monitor das Recht gewährt, unter Berücksichtigung des Datenschutzgesetzes die
Dokumentationsbögen (CRF) mit den Originalunterlagen zu vergleichen (Krankenblätter,
EKG, Laborausdrucke etc.). Die Prüfer ermöglichen dem Monitor für das prüfungsbezogene
Monitoring direkten Zugang zu allen erforderlichen Unterlagen. Sinn und Zweck dieser
Besuche sind insbesondere:

die Prüfung der Einwilligungserklärungen,

die Prüfung der Patientensicherheit (Auftreten und Dokumentation / Meldung von AEs
bzw. SAEs),

die Überprüfung der CRFs auf Genauigkeit und Vollständigkeit,

die Validierung der CRFs gegenüber den Originaldaten (Source Data Verification,
SDV)),

die Überprüfung der Handhabung der Prüfmedikation.

die Evaluation des Prüfungsfortgangs,

die Kontrolle der Compliance mit dem Prüfplan,

die GCP-konforme Durchführung der Studie am Prüfzentrum

Besprechung mit dem Prüfer über die Durchführung der Studie und ggf. festgestellte
Mängel
Über jeden Besuch wird ein Monitorbericht erstellt, der den Fortschritt der klinischen Prüfung
dokumentiert und über alle aufgetretenen Schwierigkeiten (z.B. Verweigerung der Einsichtnahme) unterrichtet.
Der Prüfer wird zur Behebung eventueller Mängel die vom Monitor vorgeschlagenen
Maßnahmen angemessen berücksichtigen.
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4.8.2.
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Audits / Inspektionen
Der Sponsor hat das Recht, im Rahmen der Qualitätssicherung Audits am Prüfzentrum und
anderen ggf. an der Studie beteiligten Einrichtungen durchzuführen. Ziel von Audits ist die
Kontrolle der Validität, Nachprüfbarkeit und Vollständigkeit der Daten und der
Glaubwürdigkeit der klinischen Prüfung sowie die Prüfung der Sicherstellung der
Patientenrechte und Gewährleistung der Patientensicherheit. Der Sponsor kann hierzu
Personen beauftragen, die ansonsten nicht in die klinische Prüfung eingebunden sind
(Auditoren). Diesen wird gestattet, in sämtliche prüfungsbezogene Unterlagen Einsicht zu
nehmen (insbesondere: Prüfplan, Erhebungsbögen, Patientenakten, Dokumentation der
Prüfmedikation, prüfungsbezogene Korrespondenz).
Der Sponsor und alle teilnehmenden Prüfzentren verpflichten sich, Auditoren und
Inspektionen von zuständigen Behörden zu unterstützen und in diesem Zusammenhang den
beauftragten Personen Zugang zu den Originaldokumenten zu gewähren.
Alle Audits durchführenden Personen verpflichten sich, personenbezogene Daten sowie
weitere Daten vertraulich zu behandeln.
4.9. Dokumentation
Alle prüfungsrelevanten Daten werden von einem zuständigen Mitglied der Prüfgruppe
zeitnah in den bereitgestellten (ggf. elektronischen) Dokumentationsbögen erfasst. Die
Erhebungsbögen werden vom Prüfer bzw. autorisierten, ärztlichen Mitglied der Prüfgruppe
persönlich unterzeichnet.
Geben Sie hier ggf. auch Ausfüll- und Korrekturhinweise (z.B. vollständiges Ausfüllen,
Korrektur muss den ursprünglichen Eintrag lesbar lassen und abgezeichnet werden; siehe
auch ICH-GCP E6).
Hier werden die Quelldaten für die Studie festgelegt. Dies umfasst auch die Definition,
welche Daten ggf. ausschließlich in den Prüfbögen (CRF) erfasst werden. Dies bedeutet,
dass ggf. Teile des CRF als Quelldaten (Source Data) deklariert werden. In der Regel wird
dies beispielsweise für vom Patienten selbst ausgefüllte Bögen oder Patienten-Tagebücher
zutreffen.
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4.9.1.
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Datenmanagement
Die folgenden Angaben sind in der Regel zutreffend, wenn das Datenmanagement im ZKS
Köln durchgeführt wird.
Sowohl die IT-Infrastruktur als auch das Personal für das Datenmanagement wird vom ZKS
Köln gestellt. Die Studiendatenbank wird vor Dateneingabe vom ZKS Köln gemäß eigener
Standard Operating Procedures entwickelt und validiert. Das Datenmanagementsystem
basiert auf einer kommerziellen Studiensoftware und speichert die Daten in einer Datenbank.
Alle Änderungen, die an den Daten vorgenommen werden, werden in einem Audittrail
gespeichert. Die Studiensoftware verfügt über ein studienspezifisch anpassbares Benutzerund Rollenkonzept. Die Datenbank ist in ein allgemeines IT-Infrastruktur- und
Sicherheitskonzept mit Firewall und Backupsystem eingebunden. Die Daten werden täglich
gesichert. Nach der Vervollständigung und Bereinigung der Daten wird die Datenbank
geschlossen und die Daten für die statistische Analyse exportiert.
Im ZKS Köln werden alle Dokumentationsbögen registriert und auf Vollständigkeit geprüft.
Die Daten werden von unabhängigen Dateneingabekräften doppelt in eine validierte
Studiendatenbank eingegeben und abgeglichen. Zusätzlich werden Plausibilitäts-Checks in
der Datenbank durchgeführt. Unstimmigkeiten und Unplausibilitäten werden vom
Datenmanager schriftlich mit dem Zentrum abgeklärt. Diese Rückfragen (Queries) sind vom
Zentrum zeitnah zu beantworten. Details werden im Datenmanagement-Manual geregelt.
Alternativ für RDE-Studien lautet der letzte Absatz:
Die Daten werden in den Zentren online über das Internet erfasst. Während der Eingabe
erfolgen Plausibilitätsprüfungen, so dass viele Unstimmigkeiten sofort geklärt werden. Ein
Datenmanager des ZKS Köln führt später weitere Prüfungen auf Vollständigkeit und
Plausibilität durch und klärt Unstimmigkeiten mit dem Zentrum auf elektronischem Wege
über die Studiensoftware. Diese elektronischen Rückfragen (Queries) sind vom Zentrum
zeitnah zu beantworten. Details werden im Datenmanagement-Manual geregelt.
Beschreiben Sie hier auch Notfall-Prozesse für den Fall eines Defekts des elektronischen
Datenerfassungs-Systems
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Im Fall eines Defekts des elektronischen Datenerfassungs-Systems werden Ausdrucke der
Erfassungsmasken zur Verfügung gestellt, sodass bei einem Systemausfall die Daten auf
Papier zwischen dokumentiert werden können.
4.9.2.
Archivierung
Alle Dokumentationsbögen, Einverständniserklärungen sowie weitere wichtige
Prüfungsunterlagen werden gemäß § 13 (10) GCP-V mindestens 10 Jahre aufbewahrt. Die
Prüfstelle wird alle wesentlichen Unterlagen der klinischen Prüfung nach der Beendigung
oder dem Abbruch der Prüfung mindestens 10 Jahre aufbewahren, es sei denn, es gelten
aus anderen Vorschriften längere Aufbewahrungspflichten.
Für klinische Prüfungen von Arzneimitteln, deren Ergebnisse in einem Zulassungsantrag
verwendet werden gelten weiterführende Archivierungspflichten.
Für klinische Prüfungen, in denen zum Zwecke der medizinischen Forschung
Röntgenstrahlung, radioaktive Stoffe oder ionisierende Strahlung am Menschen eingesetzt
wird, gelten die entsprechenden Archivierungszeiten, die in der Röntgenverordnung (RöV)
bzw. der Strahlenschutzverordnung (StrlSchV) festgelegt sind.
U.a. sind nähere Hinweise zur Archivierung auf der Homepage des Site-ManagementSystems des ZKS Köln (https://clinicalsite.org/) unter Dokumente/Externes Archiv der
klinikinternen SOP „Archivierung von papierbasierten Studienunterlagen in einem externen
Archiv (Fa. Hasenkamp)“ Vx-xx-F zu entnehmen. Zu beachten ist, dass eine eventuelle
Digitalisierung behördensicher erfolgen muss und ggf. aufgrund gesetzlicher oder anderer
Vorschriften die Originale erhalten bleiben müssen.
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5. Ethische und regulatorische Aspekte
5.1. Unabhängige Ethikkommissionen
Die klinische Prüfung wird erst nach Vorliegen einer zustimmenden Bewertung der
zuständigen Ethikkommission begonnen. In jedem weiteren Prüfzentrum wird die klinische
Prüfung erst durchgeführt, nachdem die zuständige beteiligte Ethikkommission die Eignung
der Prüfstelle und die Qualifikation des Prüfers und seines Stellvertreters festgestellt hat.
5.2. Ethische Durchführung der klinischen Prüfung
Der vorliegende Prüfplan sowie ggf. nachfolgende Änderungen des Prüfplans wurden bzw.
werden in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki in der Fassung von 1996
verfasst.
Bei Studien gemäß AMG muss auf die Deklaration von Helsinki in der Fassung vom Oktober
1996 (48th General Assembly, Somerset West, Republic of South Africa, October 1996)
verwiesen werden.
Ggf. sind hier kritische ethische Aspekte der klinischen Prüfung nochmals aufzugreifen.
5.2.1.
Berücksichtigte gesetzliche Bestimmungen und Leitlinien
Die vorliegende klinische Prüfung wird in Übereinstimmung mit den veröffentlichten
Grundsätzen der Good Clinical Practice (ICH-GCP)-Leitlinie und den zutreffenden
gesetzlichen Bestimmungen (insbesondere dem Arzneimittelgesetz und der GCPVerordnung) durchgeführt. Diese Grundsätze betreffen unter anderem EthikkommissionsVorgänge, Patientenaufklärung und Einwilligungserklärung, Befolgen des Protokolls,
administrative Dokumente, Dokumentation der Prüfmedikation, Datenerhebung,
Patientenakte (Quelldokumente), Erfassung und Meldung unerwünschter Ereignisse (AE),
Vorbereitung von Inspektionen und Audits sowie Aufbewahrung von Unterlagen. Alle Prüfer
und weiteres unmittelbar mit der Prüfung befasstes Personal werden darüber informiert, dass
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in- und ausländische Überwachungs-, die zuständigen Bundesbehörden sowie vom Sponsor
der klinischen Prüfung autorisiertes Personal Studiendokumente und Patientenakten
jederzeit einzusehen berechtigt sind.
5.3. Behördenmeldungen, Genehmigungen und Registrierung
Vor Beginn der klinischen Prüfung werden die entsprechenden Unterlagen der zuständigen
Bundesoberbehörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bzw. PaulEhrlich-Institut (PEI) zur Genehmigung vorgelegt. Außerdem erfolgt eine Anzeige bei den
zuständigen Behörden in den Ländern, in denen sich ein Prüfzentrum befindet.
Bitte beachten, dass ggf. weitere Genehmigungen/Meldungen z.B. an die
Bundesopiumstelle, das Bundesamt für Strahlenschutz, Landesumweltamt etc. erforderlich
sein können.
Vor Beginn der klinischen Prüfung wird die Registrierung der klinischen Prüfung bei einem
von der WHO anerkannten Studienregister veranlasst (http://www.who.int/ictrp/en/).
Die Meldung der Studie in einem öffentlich zugänglichen Register und die Angabe der
ISRCTN-Nummer oder einer entsprechenden Registrierungsnummer ist bei klinischen
Prüfungen mit Arzneimitteln, die mit Erwachsenen in den Phasen II bis IV und mit Kindern
und Jugendlichen der Phasen I bis IV durchgeführt werden, optional, da diese Studien an
EudraCT gemeldet werden und seit dem 22.03.2011 über das EU Clinical Trials Register
(EU-CTR: www.clinicaltrialsregister.eu) öffentlich zugänglich sind. EU-CTR umfasst den
WHO-Datensatz und ist von der ICMJE als öffentlich zugängliches Register anerkannt.
Das Deutsche Register Klinische Studien (DRKS: www.drks.de) übernimmt auf Antrag die
Daten aus dem EU Clinical Trials Register (und anderen Registern) in die DRKS-Datenbank,
inkl. einer deutschen Übersetzung, und macht sie damit für Interessenten in Deutschland
einfacher verfügbar. Es reicht dazu eine E-Mail an das DRKS ([email protected])
mit Angabe der EudraCT-Nummer bzw. der jeweiligen Registrierungsnummer. Aus dem
Betreff sollte hervorgehen, dass es sich um den Datenimport aus einem anderen Register
handelt.
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Im Falle einer von der Universität zu Köln gesponserten Studie muss der Prüfplan-Code bei
der Qualitätssicherungseinheit des Sponsors beantragt werden.
5.4. Aufklärung und Einwilligung der Prüfungsteilnehmer
Ein Patient kann nur in die klinische Prüfung aufgenommen werden, wenn er die Einwilligung
hierzu erteilt hat, nachdem er durch einen Prüfer / ärztliches Mitglied der Prüfgruppe
mündlich und schriftlich über Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung in
angemessener und verständlicher Weise aufgeklärt worden ist. Er muss mit der Einwilligung
zugleich erklärt haben, dass er mit der im Rahmen der klinischen Prüfung erfolgenden
Aufzeichnung von Daten und ihrer Überprüfung durch vom Sponsor beauftragte Personen
(z.B. Monitor, Auditor) sowie durch die zuständige Überwachungs- oder Bundesbehörde
einverstanden ist. Der Patient wird über den potentiellen Nutzen und die Nebenwirkungen
von Prüfmedikation und Placebo sowie über die Notwendigkeit und Bedeutung einer
placebokontrollierten klinischen Prüfung unterrichtet. Es muss ihm klar sein, dass er seine
Einwilligung jederzeit und ohne Angabe von Gründen zurückziehen kann, ohne dass ihm
hieraus Nachteile erwachsen.
Das Original der schriftlichen Einwilligung wird im Studienordner des Prüfzentrums verwahrt.
Dem Patienten wird eine Kopie der schriftlichen Patientenaufklärung und
Einwilligungserklärung ausgehändigt. Zudem wird eine Kopie in der Patientenakte abgelegt.
Patienteninformation und Einwilligungserklärung sind als Anlage (11.6) beigefügt.
Patienteninformation und Einwilligungserklärung, alle weiteren Unterlagen, die Teilnehmer
erhalten sowie evtl. Rekrutierungsanzeigen werden vor Verwendung der zuständigen
Ethikkommission zur zustimmenden Bewertung vorgelegt. Im Rahmen des Monitorings wird
überprüft, ob die jeweils aktuelle Einwilligung vor Beginn der klinischen Prüfung vom
betroffenen Patienten eigenhändig datiert und unterzeichnet wurde.
5.5. Probandenversicherung
Eine Probandenversicherung wird für alle eingeschlossenen Patienten nach § 40 AMG im
Rahmen des Gruppenversicherungsvertrages der Uniklinik Köln mit der xxx Versicherung
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AG abgeschlossen. Sitz, Police-Nr., Telefon- und Faxnummer der Versicherungsgesellschaft
werden in die Patienteninformation aufgenommen (siehe dort).
Ggf. werden zusätzlich eine Wege-Unfall-Versicherung (bei studienbedingten Wegen z.B. zu
Nachsorgeuntersuchungen) und/oder eine Versicherung nach StrlSchV/RöV erforderlich.
5.6. Datenschutz
Die Bestimmungen der Datenschutzgesetze werden beachtet. Es wird sichergestellt, dass
alle Untersuchungsmaterialen und -daten entsprechend der Datenschutzbestimmungen vor
wissenschaftlichen Verwertungen adäquat pseudonymisiert werden.
Die Prüfungsteilnehmer werden über die Weitergabe ihrer pseudonymisierten Daten im
Rahmen der Dokumentations- und Mitteilungspflichten nach § 12 und § 13 GCP-V an die
dort genannten Empfänger aufgeklärt. Personen, die der Weitergabe nicht zustimmen,
werden nicht in die klinische Prüfung eingeschlossen.
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6. Statistische Methoden und Ermittlung der Fallzahl
6.1. Statistischer und analytischer Plan
Ausführliche Informationen zur Planung, Durchführung und Ergebnisdarstellung der
statistischen Analyse sind den Dokumenten ICH E9 und E3 zu entnehmen. Die
wesentlichen, verwendeten statistischen Verfahren sind durch Literaturhinweise zu
spezifizieren.
6.1.1.
Analysepopulationen
Alle Analysen werden an drei Populationen durchgeführt:
Der primäre Auswertungsdatensatz ist die Intention-to-Treat-Population (ITT; Full Analysis
Set, FAS). Dieser Datensatz umfasst alle Patienten, die in die klinische Prüfung
aufgenommen und randomisiert wurden. Die Auswertung erfolgt strikt gemäß der Zuteilung
nach Randomisierung.
Es können ggf. Ausnahmen definiert werden, z.B. Patienten, die die Studienbehandlung trotz
Randomisierung nie erhalten haben oder Verletzung von wesentlichen Ein- oder
Ausschlusskriterien (s. ICH E9). Die eingeschränkte oder fehlende Auswertbarkeit von
Studienteilnehmern („attrition“, „drop-out“, „lost-to-follow-up“) sollte definiert und/oder die
Behandlung der entsprechend fehlenden Zielvariablen in der statistischen Analyse festgelegt
werden.
Der sekundäre Auswertungsdatensatz ist die Per-Protocol-Population (Per-Protocol Set,
PPS). Dieser Datensatz umfasst alle Patienten, die dem Protokoll entsprechend behandelt
wurden.
Sofern Studienteilnehmer trotz Abweichungen von der Behandlung gemäß Protokoll dem
PPS zugeordnet werden sollen, so sind hierfür begründet die Kriterien auszuführen.
Die ITT-Analyse ist Standard bei konfirmatorischen Studien zur Überlegenheit, bei NichtUnterlegenheitsstudien sind ITT- und PPS-Datensatz gleichwertig.
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Der tertiäre Auswertungsdatensatz (Safety-Population) umfasst alle Patienten, die die
Prüfmedikation bzw. Studienbehandlung bekommen haben. Diese werden dann ausgewertet
wie behandelt.
Es sollte hier beschrieben werden, wie die Zuordnung der Patienten zu diesen Populationen
erfolgen soll: Welche Arten von möglichen Prüfplanverletzungen gibt es und wie sind diese
zu werten. Häufig ist es sinnvoll, ein Gremium zu benennen (z.B. LKP und ein oder zwei
weitere Experten), das die Verdachtsfälle von Prüfplanverletzungen im Konsensverfahren
möglichst verblindet begutachtet, die nicht mittels eines Algorithmus anhand der Daten
eindeutig zu klären sind. Details, die während der Prüfplan-Erstellung nicht klar sind, können
und müssen später etwa im statistischen Analyseplan festgeschrieben werden.
6.1.2.
Beschreibung des Patientenkollektivs
Es ist darzustellen, anhand welcher Parameter das Patientenkollektiv beschrieben wird; z.B.
Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, krankheitscharakterisierende Größen.
6.1.3.
Primäre Zielvariable
Beschreibung der Hypothesen, Test- und Schätzverfahren (adjustiert / nicht-adjustiert), ggf.
weitergehender Verweis auf den statistischen Analyseplan. Strategie zur Behandlung
fehlender Werte (einfache/mehrfache Imputation, best/worst case scenario), Umgang mit
kleinen Strata; Sensitivitätsanalysen.
6.1.4.
Sekundäre Zielvariablen
6.1.5.
Subgruppenanalysen
s.o.
Im Prüfplan dargestellte Subgruppenanalysen (Hypothesen angeben) sind regelhaft
verlässlicher als reine Post-hoc-Analysen. Eine Subgruppenanalyse nach Geschlecht sollte
stets durchgeführt werden (vgl. § 42 (1) Nr. 2 AMG, § 7 (2) Nr. 12 GCP-Verordnung).
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6.1.6.
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Zwischenauswertung
Soll eine „geplante“ Zwischenauswertung durchgeführt werden? Beschreibung der
statistischen Methodik (ggf. Verweis auf 6.2, insbesondere wenn eine adaptives Design
gewählt wurde).
6.2. Ermittlung der Fallzahl
Statistische Begründung der Fallzahl in Abhängigkeit vom gewählten Studiendesign. Die
zugrunde gelegten Annahmen (z.B. Effektgröße, Anteil und Einfluss eingeschränkt- oder
nicht-auswertbarer Studienteilnehmer („attrition“, „drop-out“, „lost-to-follow-up“)) sollten
beschrieben und begründet werden, ebenso die statistischen Verfahren zur Ermittlung der
Fallzahl bzw. Power der klinischen Prüfung (Testverfahren, Fehlerarten, verwendete
Software). Die Fallzahl sollte auch klinisch begründet werden (z.B. anhand des klinischrelevanten Unterschieds). Neben der geplanten Anzahl der Prüfungsteilnehmer - pro Gruppe
und insgesamt - sollten auch Annahmen zur Anzahl im Prüfzentrum (im Durchschnitt und
Range) dargestellt werden. Hier sind ggf. Strata, Zwischenauswertungen und SubgruppenAnalysen in die Begründung einzubeziehen.
Hier auch begründen, warum die gewählte Geschlechterverteilung angemessen erscheint, in
der Gruppe der betroffenen Personen den Nachweis möglicher geschlechtsspezifischer
Unterschiede bei der Wirksamkeit oder Unbedenklichkeit des geprüften Arzneimittels zu
erbringen (vgl. § 42 (1) Nr. 2 AMG, § 7 (2) Nr. 12 GCP-V).
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7. Sicherheit
7.1. Definitionen
7.1.1.
Unerwünschtes Ereignis
Unerwünschtes Ereignis (Adverse Event, AE) ist jedes nachteilige medizinische
Vorkommnis, das einer betroffenen Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht
wurde, und das nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit dieser
Behandlung steht.
In der Regel unterliegen alle AEs (vgl. § 3 (6) GCP-V) der Dokumentationspflicht (vgl. § 12
(4) GCP-V). Als Ausnahme können an dieser Stelle, mit entsprechender Begründung,
Ereignisse definiert werden, die im Rahmen der klinischen Prüfung nicht der
Dokumentationspflicht im CRF unterliegen bzw. nicht als AEs zu verstehen sind. Als Beispiel
können dies Laborabweichungen sein, die im Rahmen der Grunderkrankung (z.B. in der
Onkologie) erwartet werden. Diese müssten dann z.B. erst ab einer zu definierenden Grenze
(zB. ab einem bestimmten CTCAE Grad) als AEs dokumentiert werden. Eine Ausnahme
dieser AEs von der Dokumentationspflicht im CRF entbindet den Prüfer nicht von seinen
berufsrechtlichen Dokumentationspflichten (§ 10 Musterberufsordnung für die in Deutschland
tätigen Ärztinnen und Ärzte).
Begleiterkrankungen
Die Verschlechterung einer vorbestehenden Erkrankung wird als unerwünschtes Ereignis
definiert. Als unerwünschtes Ereignis gilt jedoch nicht eine vorbestehende Erkrankung, die
bereits vor Einschluss in die klinische Prüfung zur Planung einer Behandlungsmaßnahme,
z.B. eines stationären Aufenthalts, geführt hat.
Schwangerschaft
Das Eintreten einer Schwangerschaft gilt im Rahmen dieser klinischen Prüfung aus Gründen
der Arzneimittelsicherheit als unerwünschtes Ereignis.
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Die Weiterbehandlung und ggf. das Absetzen des Prüfpräparats sowie die Nachbeobachtung
sollte in Absprache zwischen dem Prüfer, Sponsor, ggf. auch dem Hersteller erfolgen.
Sollte es aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Prüfpräparates notwendig
sein, auch Schwangerschaften bei Partnerinnen männlicher Prüfungsteilnehmer zu erfassen,
sollte dies hier festgelegt werden. Dies ist z.B. dann der Fall, wenn das Prüfpräparat in
relevanter Konzentration im Sperma ausgeschieden wird oder erbgutschädigende
Wirkungen bekannt sind.
7.1.2.
Nebenwirkung
Nebenwirkung (Adverse Drug Reaction, ADR) ist jede nachteilige und unbeabsichtigte
Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von dessen Dosierung. Hierbei ist unter Reaktion
ein Ereignis gemeint, das in einem mindestens möglichen Zusammenhang mit der Gabe des
Prüfpräparates steht.
(vgl. § 3 (7) GCP-V, § 4 (13) AMG)
7.1.3.
Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis oder schwerwiegende
Nebenwirkung
Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Serious Adverse Event, SAE) oder
schwerwiegende Nebenwirkung (Serious Adverse Drug Reaction, SADR) ist jedes
unerwünschte Ereignis oder jede Nebenwirkung, die
1.
zum Tode geführt hat,
2.
lebensbedrohend ist,
3.
eine stationäre Behandlung oder deren Verlängerung erforderlich macht,
4.
zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt,
5.
eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge hat,
6.
oder jedes andere Ereignis, das von medizinischer Bedeutung ist.
1.-5.: § 3(8) GCP-V; 6. ICH E2A
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Als lebensbedrohlich im obigen Zusammenhang werden Ereignisse betrachtet, bei denen die
Gefahr zu sterben zum Zeitpunkt des Ereignisses bestand.
Als Krankenhausaufnahme wird jeder stationäre Aufenthalt eines Prüfungsteilnehmers
angesehen, der mindestens eine Nacht (0 – 6 Uhr) umfasst hat. Bereits vor der ersten Gabe
des Prüfpräparates geplante Krankenhausaufnahmen gelten nicht als schwerwiegende
unerwünschte Ereignisse, erfordern aber eine entsprechende Dokumentation in
Patientenakte und CRF (siehe 7.1.1).
7.1.4.
Unerwartete Nebenwirkung
Unerwartete Nebenwirkung ist eine Nebenwirkung, die nach Art oder Schweregrad nicht mit
der vorliegenden Information über das Prüfpräparat übereinstimmt (§ 3 (9) GCP-V). Die
erwarteten Nebenwirkungen sind in dem entsprechenden Referenzdokument aufgeführt.
Referenzdokument zum Prüfpräparat: Dokument benennen (Fachinformation oder
Investigator’s Brochure) in der jeweils aktuellen Version.
Referenzdokument zum Vergleichspräparat: Dokument benennen
7.1.5.
Verdachtsfall einer schwerwiegenden unerwarteten
Nebenwirkung
Verdachtsfall einer schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkung (Suspected Unexpected
Adverse Reaction, SUSAR) ist ein unerwünschtes Ereignis, das nach Art oder Schweregrad
nicht mit der vorliegenden Information über das Prüfpräparat übereinstimmt, als
schwerwiegend beurteilt wird und bei dem ein Zusammenhang mit der Prüfmedikation
wenigstens als möglich eingeschätzt wird.
§4 (13) AMG
7.1.6.
Andere mögliche prüfungsspezifische Komplikationen und/oder
Risiken
Dieses Kapitel ist optional. Erwähnt werden können z.B. Überdosierung oder Intoxikationen
der Studienmedikation, substanzspezifische schwere Nebenwirkungen
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7.2. Dokumentation und Nachverfolgung von unerwünschten Ereignissen
und Nebenwirkungen
Der Sponsor trägt dafür Sorge, dass alle Personen, die an der Behandlung der
Prüfungsteilnehmer beteiligt sind, adäquat über die Verantwortlichkeiten bei Auftreten
unerwünschter Ereignisse informiert sind.
Bei jeder Visite werden die Patienten befragt, ob unerwünschte oder schwerwiegende
unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind. Unerwünschte Ereignisse werden sowohl in der
Patientenakte als auch in den Erhebungsbögen dokumentiert. Zum Umgang mit
schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen sei auf Abschnitt 7.3 verwiesen. Zur
Sicherheitsanalyse sei auf Abschnitt 4.7.1.3 verwiesen.
Ggf. ist es sinnvoll, unerwünschte Ereignisse ab der Abgabe der Einwilligungserklärung zu
dokumentieren. Dies gilt z.B. für klinische Prüfungen, bei denen vor Gabe des Prüfpräparats
prüfungsspezifische Maßnahmen erfolgen. Daher sollte hier definiert werden, ab welchem
Zeitpunkt die Dokumentation / das Meldeverfahren beginnen soll.
Ebenso sollte hier das Ende der Meldeverpflichtung beschrieben werden, und zwar für die
Nachverfolgung bereits eingetretener Ereignisse ebenso wie für die Meldeverpflichtung für
nach dem Studienende eingetretene Ereignisse (z.B. für beide 4 Wochen nach der letzten
Studienvisite (LPLV), siehe auch 7.2.1;).
Alle unerwünschten Ereignisse eines Prüfungsteilnehmers, die zwischen der Abgabe der
Einwilligungserklärung / der ersten Einnahme des Prüfpräparates / der ersten
prüfungsspezifischen Maßnahme / andere Definition und 30 Tage / anderer Zeitraum
(abhängig von der Pharmakokinetik des Prüfpräparates) nach der letzten Visite / andere
Definition des Prüfungsteilnehmers auftreten, werden dokumentiert und innerhalb des
obengenannten Zeitraums nachverfolgt.
Grundsätzlich besteht die Dokumentationspflicht während der gesamten Laufzeit der
klinischen Prüfung, nicht nur während der Therapiephase zuzüglich einer Karenzzeit. SAEs
sind ausnahmslos während der gesamten Dauer der klinischen Prüfung zu erfassen. Es
können lediglich in begründeten Fällen Ausnahmen von der unverzüglichen Meldepflicht
definiert werden.
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Alle unerwünschten Ereignisse innerhalb des oben definierten Beobachtungszeitraumes
werden im CRF einschließlich der unten aufgelisteten Parameter dokumentiert.
Ausgenommen hiervon sind die AEs, die unter Punkt 7.1.1 explizit genannt worden sind.
Unerwünschte Ereignisse werden im CRF einschließlich folgender Parameter erfasst:

Beginn und Ende,

Intensität,

Zusammenhang mit dem Prüfpräparat,

schwerwiegend oder nicht-schwerwiegend,

Unterbrechung oder Absetzen der Prüfpräparatgabe bzw. andere ergriffene
Maßnahmen.
Bei Auftreten eines unerwünschten Ereignisses muss der betreffende Prüfungsteilnehmer,
unabhängig vom Kausalzusammenhang zwischen AE und Prüfpräparat, innerhalb des oben
definierten Zeitraums so lange beobachtet werden, bis die Symptome abgeklungen sind,
pathologische Laborwerte auf die Ausgangswerte zurückgegangen sind, sich eine plausible
Erklärung für das unerwünschte Ereignis ergeben hat, bis zum Tode des
Prüfungsteilnehmers oder bis die klinische Prüfung einschließlich des obengenannten
Zeitraums bei dem betroffenen Patienten beendet ist.
Erkrankungen, die vor Verabreichung des Prüfpräparates bestanden, werden nicht als AE
sondern als Begleiterkrankung dokumentiert. Jede neue Erkrankung oder jede
Verschlechterung einer bereits bestehenden Erkrankung wird im Verlauf der klinischen
Prüfung als AE dokumentiert.
Wenn ein unerwünschtes Ereignis als schwerwiegend eingeschätzt wird, wird das Ereignis
zusätzlich zur AE-Dokumentation auf einem gesonderten SAE-Bogen dokumentiert. SAEs
unterliegen einer gesetzlich vorgegebenen Meldepflicht (Verfahren dazu: siehe 7.3)
7.2.1.
Intensität des unerwünschten Ereignisses
Ggf. ist hier auf etablierte Codierungen wie beispielsweise die Common Terminology Criteria
for Adverse Events (CTCAE) (ehemals Common Toxicity Criteria, CTC) zu verweisen.
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Es ist zu beachten, dass die Begriffe, die hier auftauchen, später genauso im CRF
Verwendung finden müssen. Kategorien zur Bewertung von Schweregrad und Kausalität
(siehe auch 7.2.2), sollten also so bezeichnet werden, wie sie auf den Meldebögen
erscheinen sollen.
CAVE: Die Intensität („severe/schwer“) darf nicht verwechselt werden mit dem Kriterium
„schwerwiegend“ (seriousness, siehe 7.1.3), das zur Abgrenzung AE versus SAE geprüft
wird!
Der Prüfer (bzw. das ärztliche Mitglied der Prüfgruppe) wird die aufgetretenen
unerwünschten Ereignisse hinsichtlich ihrer Intensität wie folgt einstufen:

Leicht: Klinisches Symptom oder Zeichen, das gut toleriert wird.

Mittel: Klinisches Symptom oder Zeichen, das ausreichend ist, die normale Aktivität
zu beeinträchtigen.

Schwer: Klinisches Symptom oder Zeichen, das zu einer starken Beeinträchtigung
oder zur Arbeitsunfähigkeit oder der Unfähigkeit, alltägliche Verrichtungen durchzuführen führt.
Der Prüfer (bzw. das ärztliche Mitglied der Prüfgruppe) wird die aufgetretenen
unerwünschten Ereignisse hinsichtlich ihrer Intensität gemäß den NCI CTC Kriterien, Version
4.0, wie folgt einstufen:

Grade 1 = mild

Grade 2 = moderate

Grade 3 = severe

Grade 4 = life-threatening or disabling

Grade 5 = death related to AE
7.2.2.
Zusammenhang des unerwünschten Ereignisses mit dem
Prüfpräparat
Jedes unerwünschte Ereignis wird vom Prüfer (bzw. dem ärztlichen Mitglied der Prüfgruppe)
beurteilt, ob ein Zusammenhang mit dem Prüfpräparat vermutet werden kann oder nicht.
Dabei müssen die Art und das Muster der Reaktion, der zeitliche Zusammenhang zur
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Verabreichung des Prüfpräparates, der klinische Status des Patienten, die Begleitmedikation
und andere relevante klinische Parameter in Betracht gezogen werden. Wenn das Ereignis
auf Grund mangelnder Effektivität oder auf Basis der Grunderkrankung eingetreten ist, wird
es als nicht zusammenhängend beurteilt.
Bei doppelblinden Studien ist zu beachten, dass die Kausalitätsbewertung seitens des
Prüfers (bzw. des ärztlichen Mitglieds der Prüfgruppe) sowohl unter der Annahme erfolgt,
dass es sich um das Verum handelt, als auch unter der Annahme, dass es sich um das
Plazebo handelt (wenn nicht aus medizinischen Gründen eine sofortige Notfall-Entblindung
erfolgen muss).
Für die Kausalitätsbeurteilung des unerwünschten Ereignisses mit dem Prüfpräparat gelten
folgende Begriffsbestimmungen (zur Erfassung im CRF siehe auch 7.2.1) (WHO Causality
Assessment of Suspected Adverse Reactions):
Ggf. kann auch ein anderes Klassifikationsschema verwendet werden. Das vorliegende
Schema ist jedoch für die von der Universität zu Köln initiierten Studien vorgesehen.

Sicher: Ein Ereignis, das einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach der
Anwendung des Prüfpräparates folgt oder bei der die Arzneimittelkonzentration in
Körpergewebe oder -flüssigkeit gemessen wurde, einem bekannten oder
erwarteten Antwortmuster auf das Prüfpräparat folgt und nach Absetzen oder
Dosisreduktion verschwindet und bei erneuter Exposition wieder auftritt.

Wahrscheinlich: Ein Ereignis, das einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach
der Anwendung des Prüfpräparates folgt, einem bekannten oder erwarteten
Antwortmuster auf das verdächtigte Prüfpräparat folgt und nach Absetzen oder
Dosisreduktion verschwindet und nicht durch die bekannten Merkmale des
klinischen Zustandes des Probanden/Patienten erklärt werden kann.

Möglich: Ein Ereignis, das einem nachvollziehbaren zeitlichen Ablauf nach der
Anwendung des Prüfpräparates folgt, einem bekannten oder erwarteten
Antwortmuster auf das verdächtigte Prüfpräparat folgt, das aber leicht auch durch
eine Reihe anderer Faktoren hervorgerufen worden sein könnte.
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
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Unwahrscheinlich: Ein Ereignis, bei dem ausreichend Informationen vorliegen für
die Annahme, dass kein Zusammenhang mit dem Prüfpräparat besteht.

Nicht beurteilt: Ein Ereignis, das als unerwünschtes Ereignis gemeldet wurde, bei
dem eine Beurteilung des Zusammenhangs zum Zeitpunkt der Meldung nicht
erfolgt ist, weil weitere Daten notwendig sind oder zurzeit erhoben werden.
Nicht beurteilbar: Eine Einschätzung des Zusammenhangs ist nicht möglich.
Ein Verdachtsfall einer Nebenwirkung besteht, wenn der Kausalzusammenhang wenigstens
als „möglich“ oder als „nicht beurteilbar“ bzw. „nicht beurteilt“ eingeschätzt wird. Ereignisse,
die bezüglich eines kausalen Zusammenhangs als „unwahrscheinlich“ klassifiziert werden,
gelten nicht als Verdachtsfälle einer Nebenwirkung.
7.3. Dokumentation und Meldung von schwerwiegenden unerwünschten
Ereignissen, Schwangerschaften/Geburten und Änderungen des
Nutzen-Risiko-Verhältnisses
Details zu studienspezifischen Prozessen auf Seiten des Sponsors, wie z.B. Informationsund Kommunikationswege, Schnittstellen und Verweise auf Verantwortlichkeiten
(Ansprechpartner, Einbindung DMC etc.) werden sinnvollerweise in einem
studienspezifischen Manual geregelt. Auf ein solches sollte dann hier verwiesen werden.
Darüber hinaus bietet sich die Darstellung in Form einer Graphik (flow chart) der Meldewege
und –fristen an.
Wird das SAE-Management von einer anderen Stelle durchgeführt, so ist der Text im
gesamten Kapitel 7.3. entsprechend anzupassen.
Im Folgenden werden die für die Studie relevanten Eckpunkte und Prozesse zur
Dokumentation und Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen,
Schwangerschaften/Geburten und Änderungen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses definiert.
Weitere Details zu studienspezifischen Prozessen auf Seiten des Sponsors, wie z.B.
Informations- und Kommunikationswege, Schnittstellen und Verweise auf
Verantwortlichkeiten (Ansprechpartner, Einbindung DMC etc.) sind in einem
studienspezifischen Manual geregelt.
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7.3.1.
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Meldung des Prüfers an den Sponsor bei schwerwiegenden
unerwünschten Ereignissen
Die Meldung eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses (SAE) erfolgt auf
separaten Meldebögen. Diese Meldebögen sind in Englisch auszufüllen.
Mindestinformationen für eine SAE-Meldung:

Gültige EUDRACT-Nummer

Studiennummer des Sponsors

Identifizierbarer Patienten/Probanden

Identifizierbarer Berichterstatter

Mutmaßliches schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis

Verdächtiges Prüfpräparat

Bewertung des Kausalzusammenhang
Unabhängig vom vermuteten Kausalzusammenhang muss jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis im Verlauf der klinischen Prüfung im entsprechenden CRF-Teil
dokumentiert und umgehend, spätestens innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden auf
einem SAE-Bogen an den Sponsor gemeldet werden.
Bei einem bereits gemeldeten SAE ist jede Änderung u.a. das Auftreten einer Komplikation,
eine Verschlechterung oder die Beendigung des SAEs als Follow-Up des ursprünglichen
SAEs umgehend, spätestens 24 Stunden nach Bekanntwerden an den Sponsor zu melden.
Auf dem Bogen wird dokumentiert, dass es sich um ein Follow-Up handelt, unter Angabe der
ursprünglichen SAE-Nummer. Ein SAE, das als unzusammenhängend zu einem bereits
gemeldeten SAE eingeschätzt wird, wird als neues SAE dokumentiert und gemeldet.
Beim Wiederauftreten eines bereits gemeldeten Ereignisses ist im Einzelfall aufgrund der
medizinischen Hintergründe zu entscheiden, ob es sich um eine Follow-Up Meldung des
ursprünglichen SAE oder ein neues SAE handelt.
Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis besteht fort, bis das Ereignis nicht mehr als
schwerwiegend einzustufen ist, bis zum Tode des Prüfungsteilnehmers oder bis die klinische
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Prüfung einschließlich des obengenannten Zeitraums bei dem betroffenen Patienten beendet
ist.
Alle SAE- und Follow-Up-Berichte sind umgehend, spätestens innerhalb von 24 Stunden
nach Bekanntwerden, an die folgende Adresse zu melden:
Zuständige Stelle: xxx
Fax: xxx
Falls SAE- und andere Berichte parallel an andere Stellen, z.B. an die das Prüfmedikament
stellende Pharmafirma, gemeldet werden müssen, muss der folgende Abschnitt
entsprechend angepasst werden (ggf. ergänzt um Angaben, innerhalb welcher Zeit die
Meldung erfolgen muss).
Parallel erfolgt eine Meldung an die folgende Adresse:
Zuständige Stelle: xxx
Fax: xxx
Das Original des Meldebogens und die Faxbestätigung müssen bei dem CRF des Patienten
/ im Investigator Site File (ISF) abgelegt werden.
Von der unverzüglichen Meldung als SAE sind die folgenden Ereignisse ausgenommen:

XXX
Es können Ereignisse von der unverzüglichen Meldepflicht ausgenommen werden (vgl. § 12
(4) GCP-V), z.B. die Hospitalisierung zur Durchführung einer Chemotherapie im Rahmen der
Grunderkrankung bei onkologischen klinischen Prüfungen oder Nebenwirkungen einer nicht
studienbedingt, jedoch bei jedem Patienten applizierten Therapie (z.B. BasisChemotherapie). Für diese sind entsprechende Referenzdokumente anzugeben. Umgekehrt
kann es sinnvoll sein, es zur Pflicht zu machen, hier aufzuführende Ereignisse zeitnah zu
melden, die für besonders sicherheitsrelevant gehalten werden, für sich genommen jedoch
noch nicht die Kriterien eines SAE erfüllen würden (z.B. Leberwertveränderungen, wenn
Lebertoxizitäten erwartet werden.
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7.3.2.
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Meldung des Prüfers an den Sponsor bei Schwangerschaften und
Geburten
Die Meldung von Schwangerschaften und Geburten erfolgt auf jeweils separaten
Meldebögen. Diese Meldebögen sind in Englisch auszufüllen.
Jede Schwangerschaft im Verlauf der klinischen Prüfung muss dokumentiert und umgehend,
spätestens innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden an den Sponsor gemeldet
werden.
Falls für das Prüfpräparat nicht ausgeschlossen werden kann, dass über einen männlichen
Prüfungsteilnehmer auch Schwangerschaften der Partnerinnen der männlichen
Prüfungsteilnehmer beeinflusst werden, muss hier ergänzt werden: Dies betrifft auch
Schwangerschaften von Partnerinnen männlicher Prüfungsteilnehmer, die im Verlauf der
Studienbehandlung des männlichen Prüfungsteilnehmers auftreten.
Nach der Entbindung muss der Prüfer (bzw. das ärztliche Mitglied der Prüfgruppe) auf einem
separaten Berichtsbogen den Verlauf der Geburt und die Gesundheit des Kindes
dokumentieren und umgehend, spätestens innerhalb von 24 Stunden nach Kenntnis über die
Geburt des Kindes, an den Sponsor melden.
Ergibt die Bewertung des Schwangerschaftsausgangs, dass es sich um ein
schwerwiegendes Ereignis (SAE) der Mutter oder des Kindes handelt oder gegebenenfalls
sogar um den Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung (SUSAR)
handelt, muss dieser Fall entsprechend den gesetzlichen Vorgaben gemeldet werden (siehe
0).
Der Dokumentationszeitraum endet 4 Wochen nach der Geburt des Kindes.
Die Dokumentationsdauer sollte wenigstens den Zeitraum bis zur U2 umfassen. Der
Zeitraum der Nachbeobachtung und die Häufigkeit der Dokumentation während dieses
Zeitraums muss abhängig vom Risikoprofil des Prüfpräparates festgelegt werden.
Für die Nachverfolgung des Ausgangs der Schwangerschaft wird eine gesonderte
Einverständniserklärung nach erneuter Aufklärung der Schwangeren eingeholt. Für die
Nachverfolgung des Kindes nach der Geburt wird eine gesonderte Einwilligung beider
Erziehungsberechtigten nach erneuter Aufklärung eingeholt.
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Für die Nachverfolgung der Schwangerschaft bis zur Geburt reicht die
Einverständniserklärung der Schwangeren aus.
Alle Schwangerschafts- und Geburtsberichte inkl. Follow-Ups sind umgehend, spätestens
innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden, an die folgende Adresse zu melden:
Zuständige Stelle: xxx
Fax: xxx
Falls Schwangerschafts- und Geburtsberichte parallel an andere Stellen, z.B. an die das
Prüfmedikament stellende Pharmafirma, gemeldet werden müssen, muss der folgende
Abschnitt entsprechend angepasst werden (ggf. ergänzt um Angaben, innerhalb welcher Zeit
die Meldung erfolgen muss).
Parallel erfolgt eine Meldung an die folgende Adresse:
Zuständige Stelle: xxx
Fax: xxx
Das Original des Meldebogens und die Faxbestätigung müssen bei dem CRF des Patienten
/ im Investigator Site File (ISF) abgelegt werden.
7.3.3.
Zweitbegutachtung durch den Sponsor
Alle SAE-Mitteilungen (schwerwiegende unerwünschte Ereignisse) werden vom
Sponsor/LKP hinsichtlich der Kriterien schwerwiegend (siehe 7.1.3), kausal (siehe 7.2.2) und
unerwartet (siehe 7.1.4) unabhängig von der Einschätzung des Prüfers / des ärztlichen
Mitglieds der Prüfgruppe begutachtet.
Bei verblindeten Prüfpräparaten sollte die Bewertung für den Sponsor soweit möglich nicht
von einem Prüfer übernommen werden.
7.3.4.
Entblindung bei verblindeten Prüfpräparaten
In doppelblinden klinischen Prüfungen gemäß AMG muss die Entblindung vorgenommen
werden, sofern Prüfer / das beurteilende ärztliche Mitglied der Prüfgruppe oder Sponsor das
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Ereignis als schwerwiegend erachten und ein Kausalzusammenhang möglich ist sowie der
Sponsor das Ereignis als unerwartet einschätzt (siehe 7.3.4).
Bei Verdachtsfällen von schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkungen (SUSARs) erfolgt
die Meldung an die Ethikkommission und die zuständige Bundesoberbehörde sowie an XXX
(DMC, Pharmafirma) unter Offenlegung der Gruppenzugehörigkeit des Patienten, in
unverblindeter Form.
Ggf. soll hier und im Folgenden die entsprechend zuständige Stelle eintragen werden, die für
die Entblindung zuständig ist.
Die Verfahrensweise der Kausalitätsbewertung und Entblindung bzw. Zweitbegutachtung ist
entweder an dieser Stelle im Prüfplan oder in anderen Dokumenten der klinischen Prüfung
(z.B. Manuals, ggf. darauf verweisen) zu beschreiben.
7.3.5.
Meldung an die Ethikkommission und die zuständige
Bundesoberbehörde
Während der klinischen Prüfung wird jeder bekannt gewordene Verdachtsfall einer schwerwiegenden unerwarteten Nebenwirkung (SUSAR) vom Sponsor/LKP der zuständigen
Bundesoberbehörde sowie der Ethikkommission angezeigt.
Bei multinationalen klinischen Prüfungen sind überdies die Meldepflichten in den anderen
Staaten zu beachten (Behörden, Ethikkommissionen und eventuell weitere Einrichtungen).
Diese sind frühzeitig zu ermitteln, um das Meldewesen vor Beginn der klinischen Prüfung
entsprechend organisieren zu können.
Tödliche oder lebensbedrohliche SUSARs
Die zuständige Bundesoberbehörde und die zuständige Ethikkommission werden vom
Sponsor/LKP über alle tödlichen oder lebensbedrohlichen SUSARs informiert. Dies erfolgt
umgehend, spätestens jedoch innerhalb von 7 Kalendertagen nach Bekanntwerden der
Minimalkriterien für die umgehende Meldung beim Sponsor/LKP. In allen Fällen wird weitere
relevante Information gesucht und der zuständigen Bundesoberbehörde sowie der
Ethikkommission innerhalb von höchstens acht weiteren Tagen übermittelt. Im Falle des
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Todes einer betroffenen Person erfolgt darüber hinaus eine Information an die beteiligte
Ethik-Kommission, in deren Zuständigkeitsbereich der Todesfall aufgetreten ist.
Nicht-tödliche und nicht-lebensbedrohliche SUSARs
Die zuständige Bundesoberbehörde und die zuständige Ethikkommission werden vom
Sponsor/LKP über alle anderen SUSARs informiert, und zwar umgehend, spätestens jedoch
innerhalb von 15 Kalendertagen nach Bekanntwerden der Minimalkriterien für die
umgehende Meldung beim Sponsor/LKP. Weitere relevante nachfolgende Information wird
so bald als möglich übermittelt.
Im Falle unvollständiger Information zum Zeitpunkt der Meldung wird beim Meldenden oder
anderen verfügbaren Quellen ergänzende Information, die zur adäquaten Analyse notwendig
ist, nachgefragt.
7.3.6.
Überprüfung und Meldung von Änderungen des Nutzen-RisikoVerhältnisses
Der Sponsor/LKP unterrichtet unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach
Bekanntwerden, die zuständige Bundesoberbehörde, die zuständige Ethik-Kommission und
die zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten der Europäischen Union und anderer
Vertragsstaaten des Abkommens über den Europäischen Wirtschaftsraum, in deren
Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird, über jeden Sachverhalt, der eine
erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko-Bewertung des Prüfpräparates erfordert. Hierzu
gehören insbesondere:

Einzelfallberichte von erwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen mit einem
unerwarteten Ausgang,

eine Erhöhung der Häufigkeit erwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen, die
als klinisch relevant bewertet wird,

Verdachtsfälle schwerwiegender unerwarteter Nebenwirkungen, die sich
ereigneten, nachdem die betroffene Person die klinische Prüfung bereits beendet
hat,
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
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Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiendurchführung oder der Entwicklung
des Prüfpräparates, die möglicherweise die Sicherheit der betroffenen Personen
beeinträchtigen können.
7.3.7.
Information des Data Monitoring Committee
Das DMC wird vom Sponsor/LKP über alle sicherheitsrelevanten Ereignisse informiert (siehe
auch Kapitel 3.4).
Wie das DMC ggf. eingebunden wird und was im Einzelnen zu berichten ist, muss festgelegt
werden (z.B. alle SAEs, bestimmte SAEs, SUSARs und alle weiteren zu definierenden
Umstände). Details sollten z.B. in Manualen für SAE-Management und DMC geregelt sein,
auf die dann hier verwiesen wird (siehe auch 3.4).
7.3.8.
Information der Prüfer
Der Sponsor/LKP informiert alle Prüfzentren über alle SUSARs einschließlich relevanter
weiterer Information innerhalb der für die zuständige Bundesoberbehörde geltenden Fristen.
Der Prüfer des jeweiligen Zentrums ist verantwortlich für die Weiterleitung der Information
innerhalb der Prüfgruppe des jeweiligen Zentrums.
Falls neue Information bekannt wird, die von der den Prüfzentren gegebenen
wissenschaftlichen Information abweicht, oder Informationen über SUSAR-Meldungen aus
anderen Studien unter derselben Sponsorschaft zu dem hier verwendeten Prüfpräparat
bekannt werden, informiert der Sponsor/LKP alle Prüfzentren hierüber.
Darüber hinaus informiert an der Universität zu Köln der Sponsor/LKP im Rahmen der
Verpflichtung des Sponsors nach §13 (2) und (3) GCP-V jeden Leiter einer klinischen
Prüfung unter universitärer Sponsorfunktion, der denselben Wirkstoff als Prüfpräparat
verwendet, über jedes ihm bekannt gewordene SUSAR (http://www.medfak.unikoeln.de/index.php?id=730&L=0).
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7.3.9.
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Information des Zulassungsinhabers
Das Kapitel ist optional. Falls vertraglich mit dem Zulassungsinhaber eine Meldung von
SUSARs vereinbart worden ist, kann der folgenden Satz eingefügt werden:
Darüber hinaus informiert der Sponsor/LKP den Zulassungsinhaber über alle SUSARs
einschließlich der Information über die Meldung an die zuständige Bundesoberbehörde und
Ethikkommission entsprechend den vertraglichen Vereinbarungen.
Ggf. darüber hinaus gehende Meldeverpflichtungen sollten vertraglich geregelt und hier
entsprechend dargestellt werden.
7.3.1.
Jährlicher Bericht über die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer
Der Sponsor/LKP legt einmal jährlich oder auf Verlangen der zuständigen
Bundesoberbehörde und den zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten der
Europäischen Union und anderer Vertragsstaaten des Abkommens über den Europäischen
Wirtschaftsraum, in deren Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird, einen
Bericht zur Sicherheit der Prüfungsteilnehmer vor, der alle verfügbaren relevanten
Information zur Sicherheit der Patienten während des Berichtszeitraums berücksichtigt. Der
Bericht wird auch der federführenden Ethikkommission vorgelegt.
Der jährliche Sicherheitsbericht wird entsprechend der Vorgaben der ICH Guideline E2F
„Development Safety Update Report – DSUR“ und gemäß § 13 (6) GCP-V erstellt.
Der Beginn für den ersten Berichtszeitraum ist das Genehmigungsdatum der ersten
klinischen Prüfung des selben Sponsors zu einem Prüfarzneimittels durch eine zuständige
Oberbehörde eines Landes, in dem die klinische Prüfung durchgeführt wird. Der
Berichtszeitraum darf 1 Jahr nicht überschreiten. Alle weiteren Berichtzeiträume beginnen
am Data Lock Point des Folgejahres.
Der Jahressicherheitsbericht wird beim BfArM und der zuständigen Ethikkommission
vorgelegt. Alle Berichte werden parallel an jeden Leiter einer klinischen Prüfung unter
derselben Sponsorschaft, der denselben Wirkstoff als Prüfpräparat verwendet, versendet.
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8. Verwendung der Daten und Publikation
8.1. Berichte
8.1.1.
Zwischenberichte
Zum Jährlichen Bericht über die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer siehe 7.3.1.
Ggf. Bericht an den finanziellen Förderer über den Stand der Rekrutierung, Berichte zu
Zwischenauswertungen, Berichte für das DMC etc. erläutern.
8.1.2.
Abschlussbericht
Die zuständige Behörde und die Ethikkommission werden gemäß § 13 (8) GCP-Verordnung
innerhalb von 90 Tagen über die Beendigung der klinischen Prüfung informiert.
Innerhalb einen Jahres nach Abschluss der klinischen Prüfung wird der Abschlussbericht
unter Berücksichtigung der ICH Guideline E3 erstellt. Der zuständigen Bundesoberbehörde
und der Ethikkommission wird gemäß § 13 (9) GCP-V innerhalb der gleichen Frist die
Zusammenfassung des Abschlussberichtes über die klinische Prüfung übermittelt, der alle
wesentlichen Ergebnisse der Prüfung abdeckt. Ferner wird der Bundesoberbehörde der
Bericht zur Veröffentlichung nach § 42b (2) AMG innerhalb eines Jahres nach Ende der
klinischen Prüfung übermittelt.
Bei der Erstellung des Abschlussberichts soll die ICH Guideline E3 berücksichtigt werden.
Der Abschlussbericht und der zur Veröffentlichung nach § 67a (2) AMG vorgesehene Bericht
können unterschiedliche Formate aufweisen.
Bei klinischen Prüfungen mit zugelassenen Prüfpräparaten werden der zuständigen
Bundesoberbehörde und der Ethikkommission innerhalb eines Jahres nach Beendigung der
klinischen Prüfung (Definition siehe Kapitel 4.1.1) die Ergebnisse der klinischen Prüfung
entsprechend den Vorgaben des § 42b (1) AMG zur Verfügung gestellt (d.h. über das
Webportal „PharmNet.Bund“ (http://www.pharmnet-bund.de/dynamic/de/ergebnisberichte/
index.htm öffentlich zugänglich gemacht). Dieser Ergebnisbericht enthält alle wesentlichen
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Ereignisse der Prüfung sowie die Namen aller beteiligten Prüfer und deren Einrichtungen. In
der Regel ist vom Sponsor keine zusätzliche Einreichung eines Berichts nach § 13 (9) GCPV erforderlich, wenn er seine Verpflichtungen aus § 42b (2) AMG vollständig erfüllt, es sei
denn die Bundesoberbehörde fordert weitergehende Informationen an.
Bei noch nicht zugelassenen Prüfpräparaten ist der Bericht zur Veröffentlichung nach § 67a
(2) AMG innerhalb von 6 Monaten nach Erteilung oder Änderung der Zulassung vorzulegen,
soweit es sich um konfirmatorische klinische Prüfungen handelt (§42b (1) AMG),
8.2. Publikation
Es ist vorgesehen, die Ergebnisse der klinischen Prüfung zu gegebener Zeit und nach
gegenseitiger Abstimmung mit dem LKP in einer wissenschaftlichen Fachzeitschrift und/oder
bei deutschen und internationalen Kongressen vorzustellen. Grundsätzlich ist einer
Gesamtpublikation der klinischen Prüfung Vorzug zu geben. Die „Uniform requirements for
manuscripts submitted to biomedical journals (International Committee of Medical Journal
Editors" (ICMJE) [JAMA 1997;277:927-34]) werden berücksichtigt.
Auch eine Registrierung der klinischen Prüfung in einem öffentlichen Register entsprechend
der Empfehlungen des ICMJE ist vorgesehen (siehe auch 5.3).
Für alle Veröffentlichungen gilt, dass der Datenschutz sowohl für alle Daten von betroffenen
Personen als auch für die Daten der teilnehmenden Prüfer und andere Mitglieder der
Prüfgruppe gewahrt bleibt. Die Erfolgsraten bzw. Einzelergebnisse der teilnehmenden
Prüfzentren sind nur dem Sponsor bekannt.
Ggf. können hier Personen oder Einrichtungen genannt werden, die im Auftrage des
Sponsors die Daten erhalten und daher über diese Sachverhalte Kenntnis haben.
Die Veröffentlichung oder ein Vortrag der Ergebnisse aus dieser klinischen Prüfung,
einschließlich einer Veröffentlichung oder eines Vortrags eines einzelnen Prüfzentrums,
bedürfen der vorherigen Kenntnisnahme und einer vorgehenden Kommentierung und
Genehmigung durch den Sponsor.
Der Prüfer erklärt mit Unterzeichnung des Prüfstellenvertrags stellvertretend für alle
Mitglieder der Prüfgruppe des Prüfzentrums sein Einverständnis, dass die Ergebnisse dieser
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klinischen Prüfung bei nationalen und internationalen Zulassungs- und
Überwachungsbehörden, der Bundesärztekammer, der Kassenärztlichen Bundesvereinigung
und den Krankenkassen vorgelegt werden können. Gleichzeitig erklärt sich der Prüfer damit
einverstanden, dass in diesem Zusammenhang sein Name, seine Anschrift, seine
Qualifikationsmerkmale und der Umfang seiner Beteiligung an der klinischen Prüfung
bekannt gegeben werden.
Falls das ZKS Köln / IMSIE in die Studie eingebunden ist, muss folgender Satz eingefügt
werden:
Bei Veröffentlichungen wird die Unterstützung durch das ZKS Köln / IMSIE angegeben.
Soweit zutreffend werden die Mitarbeiter des ZKS Köln / IMSIE als Mitautoren aufgeführt und
das BMBF-Förderkürzel des ZKS Köln (01KN1106) anzugeben. Falls die Mitarbeiter nicht
Mitautoren des Artikels sind, werden sie namentlich in der Danksagung genannt. Von allen
Projektveröffentlichungen ist dem ZKS Köln eine Kopie zur Verfügung zu stellen.
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9. Änderungen des Prüfplans
Zum Zweck der Sicherstellung weitgehend vergleichbarer Bedingungen in allen Prüfzentren
sowie im Interesse einer einwandfreien Datenauswertung ist eine Änderung der vereinbarten
und im Prüfplan niedergelegten Prüfungsbedingungen nicht vorgesehen. In Ausnahmefällen
sind jedoch Änderungen der Prüfungsbedingungen möglich. Diese erfolgen nur nach
gegenseitiger Abstimmung zwischen dem Sponsor, dem LKP und dem Biometriker sowie
allen Unterzeichnenden (Autoren) dieses Prüfplans. Jede Änderung der im Prüfplan
vorgesehenen Studienprozeduren muss schriftlich unter Angabe der jeweiligen Gründe
erfolgen und von allen Autoren dieses Prüfplans unterschrieben werden (Amendment).
Nach §§ 10 (1) und 4 GCP-V genehmigungspflichtige nachträgliche Änderungen werden der
Ethikkommission und der Bundesoberbehörde zur Genehmigung vorgelegt und erst nach
deren Genehmigung umgesetzt. Hiervon unbenommen sind Änderungen, die zur
Abwendung unmittelbarer Gefahr notwendig sind.
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10. Literatur
1. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Product. Note for Guidance on
Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95).
2. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Product. Note for Guidance
Structure and Content of Clinical Study Reports (CPMP/ICH/137/95).
3. National Cancer Institute. Protocol Templates, Applications and Guidelines
http://ctep.cancer.gov/guidelines/templates.html.
4. EMEA-Guideline On Data Monitoring Committees: EMEA/CHMP/EWP/5872/03 Corr
5. The DAMOCLES Study Group. A proposed charter for clinical trial 2005 data
monitoring committees: helping them do their job well. Lancet 2005; 365: 711-22
6. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical
Journal Editors. Accessed at http://www.icmje.org/clin_trial.pdf on 22 May 2007.
7. WHO. Causality Assessment of Suspected Adverse Reactions. http://www.whoumc.org/DynPage.aspx?id=22682
8. Chan A et al. RESEARCH METHODS AND REPORTING SPIRIT 2013 explanation
and elaboration : guidance for protocols of clinical trials. 2013;1-42
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11. Anhänge
11.1.
Prüfzentren und Prüfer sowie Stellvertreter
11.2.
Protocol Agreement Form
11.3.
Steering Committee
11.4.
Data Monitoring Committee
11.5.
Advisory Committee
11.6.
Prüflabore und sonstige technische Einrichtungen
11.7.
Musteretikett für die Prüfmedikation
11.8.
Patienteninformation und Einverständniserklärung
11.9.
Fachinformation
11.10.
Versicherungsbestätigung
11.11.
Versicherungsbedingungen
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