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Diese zugesandten Dokumente w erden von der TMF ausschließlich zum Zweck der Weiterentwicklung und Verbesserung der TMF-Ergebnisse genutzt und nicht publiziert. Die Erstellung und Überarbeitung der SOPs und deren Anlagen wurde gefördert durch: Standard Operating Procedure BI01-H Statistische Studienplanung Version: V02 Gültig ab: 28.12.2009 Ersetzte Version: V01 F vom: 24.05.2006 Autor: Dr. Claudia Schmoor Datum Unterschrift Autor Datum Unterschrift Sprecher FG QM Datum Unterschrift Sprecher Vorstand Review: FG-QM Genehmigung: Vorstand KKS-Netzwerk Zielgruppe: 1 Anlagen: keine Erstellung der SOP durch Fachgruppe Qualitätsmanagement des KKS-Netzwerk unter Mitarbeit kooperierender Kompetenznetze 1 Bei den harmonisierten SOPs der FG-QM erfolgt keine Benennung der Zielgruppe, da es sich immer um alle Mitglieder des KKS-N handelt. Bei der lokalen Umsetzung der SOPs ist die Zielgruppe aber unbedingt einzufügen. SOP BI01-H Statistische Studienplanung V02 Inhaltsverzeichnis Seite Ziel ................................................................................................................................ 3 Hintergrund ................................................................................................................... 3 Prozesse ....................................................................................................................... 3 3.1 Planung des Studiendesigns .................................................................................... 3 3.2 Erstellung des Prüfplans ........................................................................................... 4 3.3 Darstellung des Studiendesigns ................................................................................... 4 3.4 Patientenrekrutierung und Zuteilung zu den Behandlungsarmen .................................. 4 3.5 Definition der Zielkriterien zur Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit ........... 4 3.6 Rationale für die Anzahl aufzunehmender Patienten .................................................... 5 3.7 Definition der Analysepopulationen............................................................................... 5 3.8 Statistische Analysemethoden ...................................................................................... 6 4 Referenzen ................................................................................................................... 6 5 Änderungen .................................................................................................................. 7 Änderungen gegenüber der letzten Version ........................................................................... 7 1 2 3 - 2 von 7 - 28.12.2009 SOP BI01-H 1 Statistische Studienplanung V02 Ziel Ziel dieser SOP ist die Festlegung von Prozeduren zur Planung der statistischen Aspekte einer klinischen Studie. Sie regelt die Mitarbeit des Biometrikers des KKS bei der Planung des Studiendesigns und beschreibt die Punkte des Prüfplans, die der Biometriker in Absprache mit dem Leiter der klinischen Prüfung und/oder Sponsor und/oder Vertragspartner (LKP/S/V) erstellt. Darüber hinaus werden wichtige biometrische Prinzipien, die bei der Planung einer klinischen Studie eingehalten werden sollten, benannt. 2 Hintergrund Das Ziel einer klinischen Studie besteht darin, eine wissenschaftlich fundierte medizinische Fragestellung durch die Durchführung eines klinischen Experimentes am Menschen zu beantworten. Der Biometriker des KKS ist bestrebt, gemeinsam mit dem LKP/S/V durch eine wohldurchdachte Planung aller statistischen Aspekte der Durchführung und Auswertung der Studie die Voraussetzung hierfür zu schaffen. Die ICH Guidelines E9 ‚Statistical Principles for Clinical Trials‘ und E10 ‚Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials‘ bilden die Basis für die statistische Planung klinischer Studien. Darüber hinaus sollten die Guidelines der EMEA, die sich mit statistischen Aspekten beschäftigen, berücksichtigt werden (http://www.emea.europa.eu). Ebenfalls beachtet werden sollten die Leitlinien und Empfehlungen zur Sicherung von guter Biometrischer Praxis (GBP) in der medizinischen Forschung (Mansmann, Jensen, Dirschedl; 2004). 3 Prozesse Das KKS kann Verpflichtungen im Rahmen der klinischen Prüfung für den Leiter/in KKS Sponsor wahrnehmen, wenn dies im Vorfeld schriftlich geregelt wurde (z. B. Vertrag, Vollmacht). 3.1 Planung des Studiendesigns Der Biometriker plant zusammen mit dem LKP/S/V die Studie. Das Ziel ist es, ein Studiendesign zu entwerfen, das eine Beantwortung der interessierenden Fragestellungen effizient, in vertretbarer Zeit und mit vertretbarem Aufwand ermöglicht, und das unter den beteiligten Wissenschaftlern breite Akzeptanz findet und somit Aussicht auf erfolgreiche Durchführung hat. Der Biometriker berät von methodischer Seite bei folgenden Fragen: Wahl des Studiendesigns, Auswahl und Anzahl der zu vergleichenden Therapien, Festlegung der Studienpopulation, Wahl und Definition der primären und sekundären Zielkriterien/Endpunkte, Durchführung einer Randomisation, Verblindung der Therapiezuteilung, etc., Notwendige Anzahl aufzunehmender Patienten, Statistische Methoden bei der Auswertung. Biometriker Krankheitsspezifische Guidelines der EMEA sollten bei Spezifizierung der Studienziele und Wahl der Endpunkte berücksichtigt werden (http://www.emea.europa.eu). Gleiches gilt für Consensusbeschlüsse medizinischer Fachgesellschaften. - 3 von 7 - 28.12.2009 SOP BI01-H 3.2 Statistische Studienplanung Erstellung des Prüfplans Der Biometriker erstellt zusammen mit dem LKP/S/V den Prüfplan. Insbesondere formuliert er die statistischen Teile des Prüfplans, berät aber auch bei allen für eine Studie wesentlichen Vorgaben, die ein Prüfplan gemäß ICH-GCP Guidelines (ICH, 1996) enthalten sollte. Die vom KKS-Netzwerk entwickelte Muster-Checkliste für die Erstellung eines Prüfplans (siehe SOP SP01-H-A1) ist zu beachten. Vom Biometriker werden die im Folgenden ausführlicher beschriebenen Punkte in Absprache mit dem LKP/S/V festgelegt und die entsprechenden Abschnitte des Prüfplans erstellt. Der Biometriker ist bestrebt, das Studiendesign und den Prüfplan in Übereinstimmung mit den ICH Guidelines E9 ‚Statistical Principles for Clinical Trials‘ und E10 ‚Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials‘ zu erstellen. 3.3 V02 Biometriker Darstellung des Studiendesigns Es wird das Design der Studie beschrieben und begründet. Dies beinhaltet unter anderem Angaben zur Auswahl etwa eines Parallelgruppen-, eines Cross-Over-, eines faktoriellen oder mehrstufigen Designs, zur Anzahl zu vergleichender Therapien, zu Wahl oder Verzicht auf Verblindung, Randomisation, zu Wahl einer mono- oder multizentrischen Studie, usw. Biometriker Siehe ICH E9, Abschnitt 3, für eine Diskussion verschiedener Studiendesigns, und ICH E9, Abschnitt 2.2.1, für Aspekte der Wahl der Studienpopulation. 3.4 Patientenrekrutierung und Zuteilung zu den Behandlungsarmen In ICH E9, Abschnitt 2.3. ist die Bedeutung von Randomisation und Verblindung als Techniken zur Vermeidung von Bias und die Wichtigkeit der Geheimhaltung der Randomisation dargelegt. Es wird dargestellt, zu welchem Zeitpunkt und in welcher Weise die Patienten in die Studie aufgenommen werden. Bei randomisierten Therapiestudien muss der Zeitpunkt der Randomisation festgelegt und geeignet gewählt werden. Darüber hinaus ist die praktische Durchführung der Randomisation und die Methode der Zufallszuteilung festzulegen (z.B. Wahl einer Stratifizierung, Blockrandomisation, etc., siehe SOP BI02-H). In nichtverblindeten Studien sollte durch geeignete Prozeduren die Geheimhaltung (concealment) der Therapiezuteilung zum Beispiel durch zentrale Randomisation gesichert sein. Biometriker 3.5 Definition der Zielkriterien zur Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit Die Zielkriterien zur Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit werden festgelegt (siehe auch ICH E9, Abschnitt 2.2.2). Insbesondere wird das Hauptzielkriterium benannt, welches das Kriterium sein sollte, das die stärkste Aussagekraft zur Beantwortung der Hauptfragestellung der Studie besitzt. Es sollte ein nach wissenschaftlichem Standard akzeptiertes, validiertes und relevantes Kriterium zur zuverlässigen Beurteilung der Wirksamkeit oder Verträglichkeit in dem speziellen Forschungsgebiet sein. Das Hauptzielkriterium stellt in der Regel die Grundlage für die Berechnung - 4 von 7 - Biometriker 28.12.2009 SOP BI01-H Statistische Studienplanung V02 der erforderlichen Anzahl aufzunehmender Patienten dar. Es muss eindeutig definiert werden, wie die Zielkriterien gemessen werden. Sollte ein Zielkriterium durch Transformation einer Variable (z.B. Kategorisierung) oder als zusammenfassender Score definiert sein, müssen die mathematischen Operationen genau festgelegt werden. 3.6 Rationale für die Anzahl aufzunehmender Patienten Es wird angegeben, wie viele Patienten in die Studie aufgenommen werden sollen und auf welchen Berechnungen diese Angabe basiert (siehe auch ICH E9, Abschnitt 3.5). Dies umfasst gegebenenfalls auch Annahmen bezüglich erwarteter Drop-out-Raten und die Festlegung, wie Drop-outs berücksichtigt werden. Das primäre Zielkriterium bildet in der Regel die Basis für die Berechnung. Wenn die Patientenzahl auf einer anderen Basis festgelegt wird, ist dies darzulegen und zu begründen. Die Annahmen, die der Berechnung zugrunde liegen, werden genau spezifiziert: zu testende Hypothesen, statistische Methode, auf der die Überlegungen zur Fallzahl basieren (z.B. Teststatistik, ein- oder zweiseitiger Test, Konfidenzintervall), Annahmen über Hauptzielkriterium (z.B. erwarteter Wert in der Kontrollgruppe, zu erkennender oder auszuschließender Unterschied, Varianz) mit Begründung und/oder Referenzen, Signifikanzniveau α inkl. eventueller Adjustierung im Falle multipler Tests, Power 1-β. 3.7 Biometriker Definition der Analysepopulationen Soweit möglich wird bei der Planung der Studie festgelegt, welche Patienten in die Auswertungen eingeschlossen werden und wie mit eventuellen Prüfplanverletzungen umgegangen wird (siehe auch ICH E9, Abschnitt 5.2). Die endgültige Festlegung dieser Vorgaben kann gegebenenfalls aufgrund erst im Laufe der Studie offensichtlich werdender Probleme auch nach Abschluss der Rekrutierungs- und Nachbeobachtungsphase vor Beginn der Auswertung bei Erstellung des statistischen Analyseplans (siehe auch SOP BI03-H) erfolgen. Diese Entscheidungen sollten gemeinsam vom Biometriker und dem LKP/S/V getroffen werden. In der ‚Intention-to-treat‘ (ITT)-Analyse werden in der Regel die zu den Behandlungsarmen randomisierten Patienten als zum jeweiligen Arm zugehörig analysiert, unabhängig davon, ob sie die Therapie verweigert, abgebrochen haben oder andere Protokollverletzungen bekannt werden. Falls bereits bei Planung der Studie vorgesehen ist, bestimmte Patienten aus der ITT-Analyse auszuschließen, sollte dies im Prüfplan benannt und begründet sein. Die ‚Per Protokoll‘ (PP)-Population ist eine Untergruppe der ITT-Population und ist in der Regel definiert als die Gruppe von Patienten, bei denen keine gravierenden Prüfplanverletzungen vorliegen, die eine zuvor festgelegte Mindestdosis der Behandlung erhalten haben und bei denen die erforderlichen Untersuchungen zur Beurteilung der Zielkriterien an relevanten und zuvor festgelegten Zeitpunkten durchgeführt wurden. Die folgenden möglichen Probleme sollten bei Festlegung der PP-Population bedacht werden: Verletzung von Ein- und Ausschlusskriterien, Versehentliche Randomisation, Verabreichung unzulässiger Begleitmedikation - 5 von 7 - Biometriker 28.12.2009 SOP BI01-H Statistische Studienplanung V02 Schlechte Compliance, Nicht prüfplangemäße Studientherapie, Nicht-Einhaltung der geplanten Untersuchungstermine, Fehlende Werte. Es wird festgelegt, in welchem Kollektiv die Hauptanalyse zur Beantwortung der Hauptfragestellung der Studie durchgeführt wird und welche zusätzlichen Sensitivitätsanalysen vorgesehen sind. Die Populationen zur Untersuchung der Wirksamkeit und zur Untersuchung der Verträglichkeit können sich unterscheiden. In der Regel umfasst die Population zur Analyse der Verträglichkeit alle Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben. 3.8 Statistische Analysemethoden Vor Beginn der Studie sollte möglichst umfassend geplant werden, wie und mit welchen statistischen Methoden die Auswertung der Studie durchgeführt werden soll (siehe auch ICH E9, Abschnitte 5.1 und 5.5). Die geplanten anzuwendenden Analysemethoden sollten im Prüfplan möglichst vollständig dargestellt werden. In der Regel wird im Prüfplan die geplante Auswertungsmethodik, d.h. der vorgesehene statistische Test, das vorgesehene Verfahren zur Schätzung des Therapieeffekts oder das anzupassende Regressionsmodell angegeben. Hierbei wird spezifiziert, mit welchen Verfahren die Hauptfragestellung der Studie und gegebenenfalls weitere zusätzliche Fragestellungen beantwortet werden sollen. Falls bereits bei Erstellung des Prüfplans konkrete Sensitivitätsanalysen geplant sind, werden diese ebenfalls spezifiziert. Falls geplant ist, darüber hinaus auch rein explorative Analysen etwa zur Hypothesengenerierung durchzuführen, werden diese ebenfalls im Prüfplan benannt. Sollten nicht alle Details der geplanten Analyse bereits im Prüfplan festgelegt werden, sollte dies spätestens im statistischen Analyseplan geschehen, der vor der Entblindung erstellt wird (siehe SOP BI03-H). Sollten Zwischenanalysen geplant sein, sind diese im Prüfplan zu beschreiben (siehe auch ICH E9, Abschnitt 4.5). Ebenso sind gegebenenfalls die Kriterien für den vorzeitigen Abbruch oder Modifikation der Studie festzulegen. Die entsprechenden sequentiellen oder adaptiven Verfahren müssen im Prüfplan beschrieben werden. Der Einsatz eines unabhängigen Data Monitoring Committees (DMC) ist empfehlenswert und ist im Prüfplan darzulegen (siehe SOP AE04-H). In offenen Studien ist die detaillierte Beschreibung der geplanten statistischen Methoden vor Beginn der Studie von besonderer Wichtigkeit. Deshalb sollte die geplante Analyse im Prüfplan möglichst detailliert beschrieben werden. 4 Biometriker Referenzen Mansmann U, Jensen K, Dirschedl P. Good Biometrical Practice in Medical Research Guidelines and Recommendations. Informatik, Biometrie und Epidemiologie in Medizin und Biologie 2004; 35: 63-71. - 6 von 7 - 28.12.2009 SOP BI01-H Statistische Studienplanung V02 Querverweise zu bestehenden SOPs SOP-ID SP01-H BI02-H BI03-H AE04-H 5 Titel Prüfplanerstellung Randomisation Statistischer Analyseplan Data Monitoring Committee Änderungen Änderungen gegenüber der letzten Version Abschnitt Allgemein 2. 3.1 3.8 Beschreibung der Änderung Deckblatt überarbeitet Disclaimer und Logos ergänzt Web-Link aktualisiert Web-Link aktualisiert Verweis auf SOP AE04-H - 7 von 7 - 28.12.2009