SOP für klinische Studien: Anlage A1 zu Struktur

Standard Operating Procedure
BI01-H
Version V03 D04
Statistische Studienplanung
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Die Erstellung und Überarbeitung der
SOPs und deren Anlagen wurde gefördert
durch:
Standard Operating Procedure
BI01-H
Statistische Studienplanung
Version:
V03
Gültig ab:
1. Februar 2014
Ersetzte Version:
V02
vom:
28.12.2009
Autor:
Dr. Johannes Hüsing
KKS Heidelberg
Datum
Unterschrift
Datum
Unterschrift
Datum
Unterschrift
Freigabe I:
Sprecher
FGQM/MO/PM/BI/IT/DM/ PV
Freigabe II:
Sprecher Vorstand KKSN
Zielgruppen:
Biometriker in Mitgliedseinrichtungen des KKS-Netzwerks
Status der SOP:
nicht verbindlich
Status der
Anlage: NZ
Anlagen: keine
Erstellung der SOP durch Fachgruppe Biometrie des KKSNetzwerk
SOP BI01-H
Statistische Studienplanung
V03
Inhaltsverzeichnis
Seite
Ziel ................................................................................................................................ 3
Geltungsbereich der SOP.............................................................................................. 3
Hintergrund ................................................................................................................... 3
Prozesse ....................................................................................................................... 3
4.1 Planung des Studiendesigns .................................................................................... 3
4.2 Erstellung des Prüfplans ........................................................................................... 4
4.3 Darstellung des Studiendesigns................................................................................ 4
4.4 Patientenrekrutierung und Zuteilung zu den Behandlungsarmen .............................. 4
4.5 Definition der Zielkriterien zur Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit ....... 4
4.6 Rationale für die Anzahl aufzunehmender Patienten ................................................ 5
4.7 Definition der Analysepopulationen ........................................................................... 5
4.8 Statistische Analysemethoden .................................................................................. 6
4.9 Internationale Studien ............................................................................................... 6
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Referenzen ................................................................................................................... 7
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Änderungen .................................................................................................................. 7
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SOP BI01-H
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Statistische Studienplanung
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Ziel
Ziel dieser SOP ist die Festlegung von Prozeduren zur Planung der statistischen Aspekte
einer klinischen Studie. Sie regelt die Mitarbeit des Biometrikers des KKS bei der Planung
des Studiendesigns und beschreibt die Punkte des Prüfplans, die der Biometriker in
Absprache mit dem Leiter der klinischen Prüfung und/oder Sponsor und/oder
Vertragspartner (LKP/S/V) erstellt. Darüber hinaus werden wichtige biometrische Prinzipien,
die bei der Planung einer klinischen Studie eingehalten werden sollten, benannt.
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Geltungsbereich der SOP
Diese SOP gilt für alle Studien, die GCP entsprechend durchgeführt werden, bei denen ein
Biometriker aus dem KKS die Verantwortung für die biometrische Planung übernimmt.
Die SOP kann auch bei internationalen Studien angewandt werden. Die Prozesse sind
entsprechend zu regeln.
Voraussetzung für die Übernahme der beschriebenen Tätigkeiten durch das KKS ist eine
schriftliche Legitimierung im Vorfeld(z.B. Vertrag, Vollmacht), die entsprechenden
Verpflichtungen im Rahmen der klinischen Prüfung für den Sponsor wahrzunehmen. 1
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Hintergrund
Das Ziel einer klinischen Studie besteht darin, eine wissenschaftlich fundierte medizinische
Fragestellung durch die Durchführung eines klinischen Experimentes am Menschen zu
beantworten. Der Biometriker des KKS ist bestrebt, gemeinsam mit dem LKP/S/V durch eine
wohldurchdachte Planung aller statistischen Aspekte der Durchführung und Auswertung der
Studie die Voraussetzung hierfür zu schaffen. Die ICH Guidelines E9 ‚Statistical Principles
for Clinical Trials‘ und E10 ‚Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials‘
bilden die Basis für die statistische Planung klinischer Studien. Darüber hinaus sollten die
Guidelines der EMA, die sich mit statistischen Aspekten beschäftigen, berücksichtigt werden
(http://www.ema.europa.eu). Ebenfalls beachtet werden sollten die Leitlinien und
Empfehlungen zur Sicherung von guter Biometrischer Praxis (GBP) in der medizinischen
Forschung (Mansmann, Jensen, Dirschedl; 2004).
Zentrales Dokument für die Studienplanung ist der Prüfplan. Wenn im weiteren Verlauf der
SOP von Beschreibung, Begründung, Darlegung etc. die Rede ist, so ist der Prüfplan das
Dokument, in dem dies erfolgen soll.
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Prozesse
4.1 Planung des Studiendesigns
Der Biometriker plant zusammen mit dem LKP/S/V die Studie. Ziel ist es, die
Fragestellung in präziser Form auszuarbeiten und ein Studiendesign zu
entwerfen, das eine Beantwortung der interessierenden Fragestellungen
effizient, in vertretbarer Zeit und mit vertretbarem Aufwand ermöglicht, und
das unter den beteiligten Wissenschaftlern breite Akzeptanz findet und somit
Aussicht auf erfolgreiche Durchführung hat. Der Biometriker berät von
methodischer Seite bei folgenden Fragen:
 Wahl des Studiendesigns,
 Auswahl und Anzahl der zu vergleichenden Therapien,
 Festlegung der Studienpopulation,
 Wahl und Definition der primären und sekundären
Zielkriterien/Endpunkte,
 Durchführung einer Randomisation, Verblindung der Therapiezuteilung,
etc.,
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Biometriker
Die Wahl der Formulierung sollte vom Inhalt der SOP abhängig gemacht werden.
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Notwendige Anzahl aufzunehmender Patienten,
Statistische Methoden bei der Auswertung.
Krankheitsspezifische Guidelines der EMA sollten bei Spezifizierung der Studienziele und
Wahl der Endpunkte berücksichtigt werden (http://www.ema.europa.eu). Gleiches gilt für
Konsensusbeschlüsse medizinischer Fachgesellschaften.
4.2 Erstellung des Prüfplans
Der Biometriker erstellt zusammen mit dem LKP/S/V den Prüfplan.
Insbesondere formuliert er die statistischen Teile des Prüfplans, berät aber
auch bei allen für eine Studie wesentlichen Vorgaben, die ein Prüfplan gemäß
ICH-GCP Guidelines (ICH, 1996/2002) enthalten sollte. Die vom KKSNetzwerk entwickelte Muster-Checkliste für die Erstellung eines Prüfplans
(siehe SOP SP01-H-A1) ist zu beachten.
Vom Biometriker werden die im Folgenden ausführlicher beschriebenen
Punkte in Absprache mit dem LKP/S/V festgelegt und die entsprechenden
Abschnitte des Prüfplans erstellt. Der Biometriker ist bestrebt, das
Studiendesign und den Prüfplan in Übereinstimmung mit den ICH Guidelines
E9 ‚Statistical Principlesfor Clinical Trials‘ und E10 ‚Choice ofControl Group‘
zu erstellen.
4.3 Darstellung des Studiendesigns
Es wird das Design der Studie beschrieben und begründet. Dies beinhaltet
unter anderem Angaben zur Auswahl etwa eines Parallelgruppen-, eines
Cross-Over-, eines faktoriellen oder mehrstufigen Designs, zur Anzahl zu
vergleichender Therapien, zu Wahl oder Verzicht auf Verblindung,
Randomisation, zu Wahl einer mono- oder multizentrischen Studie, usw.
Biometriker
Biometriker
Siehe ICH E9, Abschnitt 3, für eine Diskussion verschiedener Studiendesigns, und ICH E9,
Abschnitt 2.2.1, für Aspekte der Wahl der Studienpopulation.
4.4 Patientenrekrutierung und Zuteilung zu den Behandlungsarmen
In ICH E9, Abschnitt 2.3. ist die Bedeutung von Randomisation und Verblindung als
Techniken zur Vermeidung von Bias und die Wichtigkeit der Geheimhaltung der
Randomisation dargelegt.
Es wird dargestellt, zu welchem Zeitpunkt und in welcher Weise die Patienten
in die Studie aufgenommen werden. Bei randomisierten Therapiestudien
muss der Zeitpunkt der Randomisation festgelegt und geeignet gewählt
werden. Darüber hinaus sind die praktische Durchführung der Randomisation
und die Methode der Zufallszuteilung festzulegen (z.B. Wahl einer
Stratifizierung, Blockrandomisation, etc., siehe SOP BI02-H). In nichtverblindeten Studien sollte durch geeignete Prozeduren die Geheimhaltung
(concealment) der Therapiezuteilung zum Beispiel durch zentrale
Randomisation gesichert sein.
Biometriker
4.5 Definition der Zielkriterien zur Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit
Die Zielkriterien zur Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit werden Biometriker
festgelegt (siehe auch ICH E9, Abschnitt 2.2.2). Insbesondere wird das
Hauptzielkriterium benannt, welches das Kriterium sein sollte, das die
stärkste Aussagekraft zur Beantwortung der Hauptfragestellung der Studie
besitzt. Es sollte ein nach wissenschaftlichem Standard akzeptiertes,
validiertes und relevantes Kriterium zur zuverlässigen Beurteilung der
Wirksamkeit oder Verträglichkeit in dem speziellen Forschungsgebiet sein.
Das Hauptzielkriterium stellt in der Regel die Grundlage für die Berechnung
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der erforderlichen Anzahl aufzunehmender Patienten dar.
Es muss eindeutig definiert werden, wie die Zielkriterien gemessen werden.
Sollte ein Zielkriterium durch Transformation einer Variable (z.B.
Kategorisierung) oder als zusammenfassender Score definiert sein, müssen
die mathematischen Operationen genau festgelegt werden.
4.6 Rationale für die Anzahl aufzunehmender Patienten
Es wird angegeben, wie viele Patienten in die Studie aufgenommen werden
sollen und auf welchen Berechnungen diese Angabe basiert (siehe auch ICH
E9, Abschnitt 3.5). Dies umfasst gegebenenfalls auch Annahmen bezüglich
erwarteter Drop-out-Raten und die Festlegung, wie Drop-outs berücksichtigt
werden. Das primäre Zielkriterium bildet in der Regel die Basis für die
Berechnung. Wenn die Patientenzahl auf einer anderen Basis festgelegt wird,
ist dies darzulegen und zu begründen. Die Annahmen, die der Berechnung
zugrunde liegen, werden genau spezifiziert:
 zu testende Hypothesen,
 statistische Methode, auf der die Überlegungen zur Fallzahl basieren (z.B.
Teststatistik, ein- oder zweiseitiger Test, Konfidenzintervall),
 Annahmen über Hauptzielkriterium (z.B. erwarteter Wert in der
Kontrollgruppe, zu erkennender oder auszuschließender Unterschied,
Varianz) mit Begründung und/oder Referenzen,
 Signifikanzniveau α inkl. eventueller Adjustierung im Falle multipler Tests,
 Power 1-β.
4.7 Definition der Analysepopulationen
Soweit möglich wird bei der Planung der Studie festgelegt, welche Patienten
in die Auswertungen eingeschlossen werden und wie mit eventuellen
Prüfplanverletzungen umgegangen wird (siehe auch ICH E9, Abschnitt 5.2).
Die endgültige Festlegung dieser Vorgaben kann gegebenenfalls aufgrund
erst im Laufe der Studie offensichtlich werdender Probleme auch nach
Abschluss der Rekrutierungs- und Nachbeobachtungsphase vor Beginn der
Auswertung bei Erstellung des statistischen Analyseplans (siehe auch SOP
BI03-H) erfolgen. Diese Entscheidungen sollten gemeinsam vom Biometriker
und dem LKP/S/V getroffen werden.
In der ‚Intention-to-treat‘ (ITT)-Analyse werden in der Regel die zu den
Behandlungsarmen randomisierten Patienten als zum jeweiligen Arm
zugehörig analysiert, unabhängig davon, ob sie die Therapie verweigert,
abgebrochen haben oder andere Protokollverletzungen bekannt werden.
Falls bereits bei Planung der Studie vorgesehen ist, bestimmte Patienten aus
der ITT-Analyse auszuschließen, sollte dies im Prüfplan benannt und
begründet sein.
Die ‚Per Protokoll‘ (PP)-Population ist eine Untergruppe der ITT-Population
und ist in der Regel definiert als die Gruppe von Patienten, bei denen keine
gravierenden Prüfplanverletzungen vorliegen, die eine zuvor festgelegte
Mindestdosis der Behandlung erhalten haben und bei denen die
erforderlichen Untersuchungen zur Beurteilung der Zielkriterien an relevanten
und zuvor festgelegten Zeitpunkten durchgeführt wurden. Die folgenden
möglichen Probleme sollten bei Festlegung der PP-Population bedacht
werden:
 Verletzung von Ein- und Ausschlusskriterien,
 Versehentliche Randomisation,
 Verabreichung unzulässiger Begleitmedikation
 Schlechte Compliance,
 Nicht prüfplangemäße Studientherapie,
 Nicht-Einhaltung der geplanten Untersuchungstermine,
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Biometriker
Biometriker
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 Fehlende Werte.
Es wird festgelegt, in welchem Kollektiv die Hauptanalyse zur Beantwortung
der Hauptfragestellung der Studie durchgeführt wird und welche zusätzlichen
Sensitivitätsanalysen vorgesehen sind.
Die Populationen zur Untersuchung der Wirksamkeit und zur Untersuchung
der Verträglichkeit können sich unterscheiden. In der Regel umfasst die
Population zur Analyse der Verträglichkeit alle Patienten, die mindestens eine
Dosis der Studienmedikation erhalten haben.
4.8 Statistische Analysemethoden
Vor Beginn der Studie sollte möglichst umfassend geplant werden, wie und
mit welchen statistischen Methoden die Auswertung der Studie durchgeführt
werden soll (siehe auch ICH E9, Abschnitte 5.1 und 5.5). Die geplanten
anzuwendenden Analysemethoden sollten im Prüfplan möglichst vollständig
dargestellt werden.
In der Regel wird im Prüfplan die geplante Auswertungsmethodik, d.h. der
vorgesehene statistische Test, das vorgesehene Verfahren zur Schätzung
des Therapieeffekts oder das anzupassende Regressionsmodell angegeben.
Hierbei wird spezifiziert, mit welchen Verfahren die Hauptfragestellung der
Studie und gegebenenfalls weitere zusätzliche Fragestellungen beantwortet
werden sollen. Falls bereits bei Erstellung des Prüfplans konkrete
Sensitivitätsanalysen geplant sind, werden diese ebenfalls spezifiziert. Falls
geplant ist, darüber hinaus auch rein explorative Analysen etwa zur
Hypothesengenerierung durchzuführen, werden diese ebenfalls im Prüfplan
benannt.
Sollten nicht alle Details der geplanten Analyse bereits im Prüfplan festgelegt
werden, sollte dies spätestens im statistischen Analyseplan geschehen, der
vor der Entblindung erstellt wird (siehe SOP BI03-H).
Sollten Zwischenanalysen geplant sein, sind diese im Prüfplan zu
beschreiben (siehe auch ICH E9, Abschnitt 4.5). Ebenso sind gegebenenfalls
die Kriterien für den vorzeitigen Abbruch oder Modifikation der Studie
festzulegen. Die entsprechenden sequentiellen oder adaptiven Verfahren
müssen im Prüfplan beschrieben werden. Der Einsatz eines unabhängigen
Data Monitoring Committees (DMC) ist insbesondere in Studien, in denen das
Studienteam blind gegenüber der Therapiezuteilung ist, empfehlenswert und
ist im Prüfplan darzulegen (siehe SOP AE04-H).
In offenen Studien ist die detaillierte Beschreibung der geplanten statistischen
Methoden vor Beginn der Studie von besonderer Wichtigkeit. Deshalb sollte
die geplante Analyse im Prüfplan möglichst detailliert beschrieben werden.
Biometriker
4.9 Internationale Studien
Bei der Durchführung internationaler Studien sind im Vorfeld die
Verantwortlichkeiten und Prozesse entsprechend der gesetzlichen, lokalen
und studienspezifischen Vorgaben zu regeln. Dabei sollte unterschieden
werden zwischen Anforderungen, die zentral vom Sponsor und dezentral von
den jeweiligen Partnern übernommen werden. Die Prozesse und
Verantwortlichkeiten sollen zusätzlich zu den vertraglichen Regelungen in
den vorgesehenen studienspezifischen Manualen beschrieben werden.
Informationen zu den jeweiligen nationalen Regelungen können unter
folgenden Webadressen abgerufen werden:
 http://www.efgcp.be
 http://www.treat-nmd.eu/regulatoryaffairs
 http://www.ecrin.org
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Referenzen
International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline E6 (R1): Note for Guidance on Good
Clinical Practice, CPMP/ICH/135/95, 1996/2002
International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline E9: Note for Guidance on Statistical
Principales for Clinical Trials, CPMP/ICH/363/96, 1998
Mansmann U, Jensen K, Dirschedl P. Good Biometrical Practice in Medical Research –
Guidelines and Recommendations. Informatik, Biometrie und Epidemiologie in Medizin und
Biologie 2004; 35: 63-71.
Querverweise zu bestehenden SOPs
SOP-ID
SP01-H
BI02-H
BI03-H
AE04-H
Titel
Prüfplanerstellung
Randomisation
Statistischer Analyseplan
Data Monitoring Committee
-
6
Änderungen
Abschnitt
3
4.1
4.2
4.9
4.10
Allgemein
Beschreibung der Änderung
Prüfplan als zentrales Dokument herausgestellt, um klarzustellen, warum die SOP
keine eigenen Anlagen hat
Abschnitt gelöscht, inhaltlich redundant zu Ausführeungen in „Geltungsbereich“.
Operationalisierung des Studienziels als zusätzliche Aufgabe des Biometrikers
Einsatz eines DMC präzisiert
Abschnitt über internationale Studien ergänzt
Umbenennung EMEA → EMA
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