1. Was ist [Produktname] und wofür wird es angewendet?

Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT
17.09.2012
Formblatt für national zugelassene Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige
Arzneimittel zur Hormonsubstitution
An das
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Anzeige der Änderung der Produktinformationen
Stichwort: „Core SPC/PIL HRT rev 4“
Funktions-Struktur-Nr. 4385
BfArM-Az.: 75.03-3822-V-15219-433633/12
Arzneimittelname
Wirkstoff
Darreichungsform
Eingangsnummer (ENR)
Zulassungsnummer (ZNR)
ATC-Code
Name des pharmazeutischen Unternehmers
Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers
Datum der Änderungsanzeige zur Empfehlung
Hiermit wird die wörtliche Übernahme der folgenden Texte in die Produktinformationen des
o.g. Arzneimittels bestätigt (unter Berücksichtigung der in den Texten angegebenen Produktspezifischen Alternativen und Hinweise, bitte die nicht übernommenen Passagen streichen):
Fachinformation
4.1 Anwendungsgebiete
 Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause.
- Sequenzielles HRT-Schema: HRT bei Estrogenmangelsymptomen [bei Frauen, deren letzte
Monatsblutung mindestens 6 Monate zurückliegt1];
- Kontinuierlich kombiniertes HRT-Schema: HRT bei Estrogenmangelsymptomen bei Frauen,
deren letzte Monatsblutung mindestens x Monate (Jahre) zurückliegt (entsprechend den
Einschlusskriterien in den Studien, die zur Unterstützung für die vorliegende Indikation
eingereicht wurden).
1
Erforderlich bei allen sequenziellen HRT-Präparaten, außer solchen, für die ausreichende Daten zum Nachweis von
Wirksamkeit und Sicherheit bei perimenopausalen Frauen vorliegen
1
Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT

Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die
eine
Unverträglichkeit
oder
Kontraindikation
gegenüber
anderen
zur
Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen (siehe auch Abschnitt 4.4).
Wenn die Zielpopulation breiter ist als die Population in den klinischen Studien, die im Rahmen der
zentralen Wirksamkeitsstudien durchgeführt wurden, sollte dies hier erwähnt werden. Zum Beispiel in
der folgenden Weise:
„Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.”
Wenn die Indikation für ein HRT-Präparat auch für Frauen in der Perimenopause gelten soll, müssen
in die Studien auch Frauen einbezogen werden, die die Menopause noch nicht erreicht haben, sich
aber in der durch Unregelmäßigkeiten im Menstruationszyklus und Estrogenmangelerscheinungen
gekennzeichneten Übergangsphase befinden und entsprechende Symptome zeigen. Eine gesonderte
Nutzen-Risiko-Analyse wird empfohlen, da bei Frauen in der Perimenopause die körpereigene
Estrogenproduktion noch nicht zum Stillstand gekommen ist.
Weitere Anwendungsgebiete sind möglich, sofern diese ausreichend durch klinische Daten gestützt
sind.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Art der Anwendung ist so kurz wie möglich zu beschreiben.
Estrogene + Gestagene:

Die folgenden Termini sollten bei der Dosierungsanleitung für HRT-Präparate verwendet werden:
„Zyklisch”: Zyklische Anwendung von Estrogen mit einem behandlungsfreien Intervall, wobei
üblicherweise an 21 Tagen die Einnahme erfolgt, 7 Tage einnahmefrei sind und an 12-14 Tagen
des Zyklus Gestagen ergänzt wird.
„Kontinuierlich sequenziell”: Kontinuierliche Anwendung von Estrogen; sequenzielle Ergänzung
von Gestagen an 12-14 Tagen (oder mehr) eines jeden 28-Tage-Zyklus.
„Kontinuierlich kombiniert”: Tägliche Anwendung von Estrogen und Gestagen ohne
Unterbrechung.

Bei Patientinnen ohne bisherige HRT (Erstanwenderinnen) sowie bei denen, die von einer
anderen HRT wechseln (zyklisch, sequenziell oder kontinuierlich kombiniert), sollte darauf
hingewiesen werden, wie die Behandlung zu beginnen ist.

Wenn es für dasselbe Präparat mehr als eine Kombination von Gestagen und Estrogen gibt,
sollten für den Beginn der Therapie eine geeignete Dosiskombination sowie Kriterien für die
Auswahl einer anderen Dosiskombination genannt werden. Die Hinweise sollten möglichst auf
den Daten klinischer Studien basieren.

Folgende Feststellung sollte in diesem Abschnitt getroffen werden:
„Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler
Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden
(siehe auch Abschnitt 4.4).”
Estrogen-Monotherapie:

Bei der Estrogen-Monotherapie muss im Abschnitt zur Indikation eindeutig festgestellt werden,
ob das Präparat ausschließlich für Frauen ohne Uterus angezeigt ist. Bei einer EstrogenMonotherapie, die für Frauen mit Uterus zugelassen ist, muss in Abschnitt 4.2 auf die
Kombination mit einem Gestagen hingewiesen werden. Nur für die Kombination mit einer
Estrogenbehandlung zugelassene Gestagene sollten empfohlen werden. Im Allgemeinen sollte
ein Gestagen an mindestens 12-14 Tagen pro Monat/28-Tage-Zyklus ergänzt werden.
Geeignete Präparate und Dosierungen entsprechend dem in dem beteiligten Mitgliedstaat
zugelassenen Dosisbereich für eine Kombination mit Gestagen können hier beispielhaft
genannt werden.
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Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT

Bei hysterektomierten Frauen wird der Zusatz eines Gestagens nicht empfohlen, außer in
Fällen, in denen eine Endometriose diagnostiziert wurde.
 Es sollte darüber informiert werden, was im Falle einer nicht eingenommenen Dosis zu tun ist,
und auch erwähnt werden, dass eine nicht eingenommene Dosis die Wahrscheinlichkeit einer
Durchbruch- und Schmierblutung erhöht.
4.3 Gegenanzeigen
-
-
bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht;
estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (vor allem Endometriumkarzinom);
nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich;
unbehandelte Endometriumhyperplasie;
frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (vor allem tiefe
Venenthrombose, Lungenembolie);
bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel,
siehe Abschnitt 4.4);
bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (vor
allem Angina pectoris, Myokardinfarkt);
akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten
Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben;
Porphyrie;
bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden,
welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall
mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange
fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor.
Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-RisikoVerhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.
Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen
Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigenund Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich
Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und
Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen
empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten.
Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt
mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich
bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen
Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.
Situationen, die eine Überwachung erfordern
Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw.
Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer
zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der
nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen
Hormonsubstitutionstherapie mit /…/ auftritt bzw. sich verschlechtert:
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Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT
-
Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose;
Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten);
Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei
Verwandten 1. Grades;
Hypertonie;
Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom);
Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße;
Cholelithiasis;
Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen;
Systemischer Lupus erythematodes (SLE);
Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten);
Epilepsie;
Asthma;
Otosklerose.
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:
Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen
abzubrechen:
Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion;
Signifikante Erhöhung des Blutdrucks;
Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen;
Schwangerschaft.
Endometriumhyperplasie und –krebs
Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und
-karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos
für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer EstrogenMonotherapie schwankt zwischen einer zweifachen bis zu einer zwölffachen Zunahme,
verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der
Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für
mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro
Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-GestagenBehandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der
Estrogen-Monotherapie ausgeht.
Zusätzliche Warnhinweise, die bei entsprechenden Estrogen-Monopräparaten aufzunehmen
sind:
Für Dosierungen von mehr als 2 mg oralem Estradiol bzw. mehr als 0,625 mg equinen
konjugierten Estrogenen und für Estrogen-Pflaster mit einer Wirkstoff-Freisetzung von mehr als
50 µg/Tag ist nicht gezeigt worden, dass die endometriale Sicherheit durch Zugabe eines
Gestagens gewährleistet ist. (Darauf ist bei diesen Präparaten explizit hinzuweisen).
Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung
auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder
nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u.U. eine Biopsie des
Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums
auszuschließen.
Zusätzlicher Warnhinweis nur für die Fachinformation von Estrogen-Monopräparaten :
Ungehinderte Estrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation
residualer Endometrioseherde führen. Daher sollte in Betracht gezogen werden, in den Fällen
ein Gestagen zusätzlich zur Estrogensubstitutionstherapie zu geben, in denen auf Grund einer
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Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT
Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale
Endometriose vorliegt.
Brustkrebs
Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer
abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden.
Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.
Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie
•
In einer randomisierten placebokontrollierten Studie, der Women’s Health Initiative study (WHIStudie), und in epidemiologischen Studien ergab sich übereinstimmend ein erhöhtes
Brustkrebsrisiko bei Frauen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Gestagen-Kombinationen
angewendet haben. Das erhöhte Risiko zeigte sich nach etwa drei Jahren (siehe Abschnitt 4.8).
Estrogen-Monotherapie
•
Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer
Estrogen-Monotherapie. Beobachtungsstudien haben unter einer Estrogen-Monotherapie meist
ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch wesentlich
niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen (siehe
Abschnitt 4.8).
Das erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens fünf)
Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.
Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer
erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische
Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.
Ovarialkarzinom
Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5 - 10
Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten
Ovarialkarzinom-Risiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien einschließlich der WHIStudie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer
kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).
Venöse Thromboembolie

Eine HRT ist mit einem 1,3 – 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE)
verbunden, vor allem für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT
ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses
Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein
höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30
kg/m2), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es
besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.
Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer
VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer
geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die
Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig
mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in
jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen
werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens
beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie
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Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT
führen.). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei
Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z.B. Antithrombin-, ProteinS- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT
kontraindiziert.

Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien sollte vor der
Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.
Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt
aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken
(insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).
Koronare Herzkrankheit
•
Es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit
Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt
schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.
Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:
Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen
und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in
hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus
Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die
Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.
Estrogen-Monotherapie:
In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer
koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie
gefunden.
Schlaganfall
•
Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit
einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig
vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das
Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das
Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe
Abschnitt 4.8).
Sonstige Erkrankungszustände



Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit
kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.
Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder
Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit
einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken
Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.
Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu
einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des
proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was
einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich
nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende
Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding
globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw.
Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben
unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat,
Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).
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Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT

4.5
Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein
erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer
kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre
waren.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Siehe SPC Guideline.
Der folgende Abschnitt ist als Muster zu verstehen und kann geändert werden, wenn in den
Untersuchungen zu den Wechselwirkungen der im Arzneimittel enthaltenen Steroide Abweichungen
gefunden werden. Die Größenordnung der bei einem bestimmten Arzneimittel/-typ beobachteten
Wechselwirkung kann angegeben werden. Bei den Kombinationspräparaten sollten spezifische
Angaben zum Gestagen gemacht werden.
Der Metabolismus der Estrogene [und Gestagene] kann durch die gleichzeitige Anwendung von
Substanzen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die CytochromP450-Enzyme, induzieren; zu diesen Substanzen gehören Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital,
Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).
Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden,
enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.
Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den
Metabolismus der Estrogene [und Gestagene] induzieren.
[Bei transdermalen HRT-Präparaten kann folgendes ergänzt werden:
Bei der transdermalen Anwendung wird der First-Pass-Effekt in der Leber umgangen, so dass
transdermal angewandte Estrogene [und Gestagene] möglicherweise weniger stark als oral gegebene
Hormone durch Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.]
Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung
dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
1.
Präparate zur Estrogen-Monotherapie [2 Optionen]
1.1 Indikation für Frauen ohne Uterus
Nicht zutreffend, da [Arzneimittelbezeichnung] ausschließlich für Frauen ohne Uterus indiziert ist.
1.2 Indikation für Frauen mit Uterus
[Arzneimittelbezeichnung] ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der
Behandlung mit [Arzneimittelbezeichnung] zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort
abgebrochen werden.
Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten
Estrogenexposition des Fetus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.
2.
Estrogen/Gestagen-Präparate [4 Optionen]
2.1 Bekanntes Gestagen (d.h. Daten zur Humanexposition in der Schwangerschaft liegen vor); ohne
spezifische Wirkung
[Arzneimittelbezeichnung] ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der
Behandlung mit [Arzneimittelbezeichnung] zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort
abgebrochen werden.
Die klinischen Daten aus einer begrenzten/großen Zahl exponierter Schwangerschaften zeigen keine
unerwünschten Wirkungen von [Gestagen] auf den Fetus.
Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten
Exposition des Fetus mit Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keine
teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.
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Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT
2.2 Bekanntes Gestagen (d.h. Daten zur Humanexposition in der Schwangerschaft liegen vor); mit
spezifischer Wirkung
[Arzneimittelbezeichnung] ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der
Behandlung mit [Arzneimittelbezeichnung] zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort
abgebrochen werden.
Daten aus einer begrenzten/großen Anzahl exponierter Schwangerschaften weisen auf unerwünschte
Wirkungen von [Gestagen] auf den Fetus hin. [müssen spezifiziert werden].
Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten
Exposition des Fetus mit Estrogen-Gestagen-Kombinationen relevant sind, zeigen keine teratogenen
oder fetotoxischen Wirkungen.
2.3 Neues Gestagen oder Gestagen ohne Humandaten; keine relevanten Wirkungen in Tierstudien
[Arzneimittelbezeichnung] ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der
Behandlung mit [Arzneimittelbezeichnung] zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort
abgebrochen werden.
Für [Gestagen] liegen keine klinischen Daten über eine Exposition während der Schwangerschaft vor.
Tierstudien zeigten keine Reproduktionstoxizität.
Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten
Exposition des Fetus mit Kombinationen von Estrogenen und anderen Gestagenen relevant sind,
zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.
2.4 Neues Gestagen oder Gestagen ohne Humandaten; potenziell relevante Wirkungen in Tierstudien
[Arzneimittelbezeichnung] ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der
Behandlung mit [Arzneimittelname] zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort
abgebrochen werden.
Für [Gestagen] liegen keine klinischen Daten über eine Exposition während der Schwangerschaft vor.
Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den
Menschen ist unbekannt.
Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten
Exposition des Fetus mit Kombinationen von Estrogenen und anderen Gestagenen relevant sind,
zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.
Stillzeit
[Arzneimittelbezeichnung] ist in der Stillzeit nicht indiziert.
4.8 Nebenwirkungen
Dieser Abschnitt muss der CPMP Note for Guidance on the SPC entsprechen. Im Einzelnen sollte
Folgendes enthalten sein:

Ein einführender Abschnitt, in dem der Prozentsatz aller behandelten Patientinnen
abgeschätzt wird, bei denen Nebenwirkungen zu erwarten sind, und alle Nebenwirkungen
angegeben werden, die in den klinischen Studien in einer Häufigkeit von ≥ 10 % auftraten.

Nach der Einleitung sollte eine Tabelle mit allen unerwünschten Arzneimittelwirkungen
(UAW) folgen, die in den klinischen Studien mit dem Präparat ermittelt wurden. Diese Tabelle
sollte folgendermaßen aufgebaut sein:
Organsystem-Klasse
Häufige UAW,
Gelegentliche UAW,
Seltene UAW,
(z.B. MedDRASOC-Ebene)
> 1/100, < 1/10
> 1/1.000, < 1/100
> 1/10.000, < 1/1.000
Die MedDRA High Level Terms und die speziellen Preferred-Term-UAW können in dieser Tabelle
verwendet werden.
Brustkrebs:
8
Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT

Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre
durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2fach erhöht.
 Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als
bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.
 Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).
 Die Ergebnisse der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der
größten epidemiologischen Studie (MWS) sind nachfolgend dargestellt:
 Million Women Study (MWS) - Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger
HRT
Altersgruppe
Zusätzliche Fälle bei
Relatives Risiko
Zusätzliche Fälle bei
(Jahre)
1.000 HRT-Nichtanwen1.000 HRTderinnen über einen
#
Anwenderinnen über
Zeitraum von 5 Jahren*2
einen Zeitraum von
5 Jahren
(95% KI)
Estrogen-Monotherapie
50-65
9-12
1,2
1-2 (0-3)
Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie
50-65
9-12
1,7
6 (5-7)
# Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit zunehmender
Anwendungsdauer.
Hinweis: Da die Ausgangs-Inzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind,
variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle.
2
*bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzrate in den Industrieländern
9
Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT
WHI-Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT
Altersgruppe
(Jahre)
Inzidenz bei 1.000 Frauen
im Placebo-Arm über
einen Zeitraum von
5 Jahren
Relatives Risiko
(95% CI)
Zusätzliche Fälle bei
1.000 HRTAnwenderinnen über
einen Zeitraum von
5 Jahren
(95% KI)
Estrogen-Monotherapie (CEE)
0,8 (0,7-1,0)
-4 (-6-0)*3
Estrogen & Gestagen (CEE + MPA) #
50-79
17
1,2 (1,0 – 1,5)
+4 (0-9)
# Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten,
erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das
Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.
50-79
21
Endometriumkarzinom:
Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus
Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein
Endometriumkarzinom.
Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen,
da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
In Abhängigkeit von der Dauer der Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte
Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich
diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.
Durch Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus
kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger
Anwendung einer kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko eines
Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (95% KI 0,8-1,2)).
Ovarialkarzinom
Langzeitanwendung
von
Estrogen-Monoarzneimitteln
und
von
Estrogen-GestagenKombinationsarzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko
verbunden. In der Million Women Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2.500
Anwenderinnen.
Venöse Thromboembolien
 Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z.B. einer Thrombose der
tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3 – 3-Fache
erhöht. Das Auftreten eines solches Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres
wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen
Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:
3*WHI-Studie
bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte.
10
Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT
WHI-Studien - zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT
Altersgruppe
(Jahre)
Inzidenz
pro 1.000 Frauen im
Placebo-Arm über
einen Zeitraum von
5 Jahren
Orale Estrogen-Monotherapie*4
50 - 59
7
Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie
50 - 59
4
*4
Studie bei Frauen ohne Uterus
Relatives Risiko
(95% KI)
Zusätzliche Fälle pro
1.000 HRTAnwenderinnen nach
5 Jahren
1,2 (0,6 – 2,4)
1 (-3 – 10)
2,3 (1,2 – 4,3)
5 (1 – 13)
Koronare Herzkrankheit
 Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist
das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Schlaganfall
 Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-GestagenTherapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen
Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.
 Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das
Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter
einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).
Kombinierte WHI-Studien - zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall*5 nach 5-jähriger
HRT
Inzidenz
Relatives
Risiko Zusätzliche Fälle pro
pro 1.000 Frauen im (95% KI)
1.000
HRTPlaceboarm
über
Anwenderinnen über 5
5 Jahre
Jahre
50 - 59
8
1,3 (1,1 – 1,6)
3 (1 – 5)
*5
Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.
Altersgruppe
(Jahre)
Auf die tabellarisch dargestellten Nebenwirkungen folgen die UAW (meist Klassen-Effekte), die für
alle HRT-Präparate bekannt sind.
Beispiel für einen Text, der nach der Tabelle folgt:
In Zusammenhang mit einer Estrogen-/Gestagen-Behandlung wurden weitere unerwünschte
Arzneimittelwirkungen berichtet:
-
Erkrankung der Gallenblase;
Haut- und Unterhauterkrankungen: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum,
vaskuläre Purpura;
wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Estradiol/Estradiolvalerat:
Der Wirkstoff, synthetisches 17-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen
humanen Estradiol identisch, substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen
Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.
Estrogene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach der Ovarektomie
vor [NB: Nur für Arzneimittel mit dem Anwendungsgebiet Prävention einer Osteoporose].
oder:
11
Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT
Konjugierte equine Estrogene: Die Wirkstoffe bestehen in erster Linie aus Sulphatestern des Estron,
Equilinsulphaten und 17α/β-Estradiol, substituieren den Verlust der Estrogenproduktion bei
menopausalen Frauen und mindern die damit verbundenen Beschwerden.
Estrogene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach der Ovarektomie vor
[NB: Nur für Arzneimittel mit dem Anwendungsgebiet Prävention einer Osteoporose].
 Gestagen:
Da Estrogene das Endometriumwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Estrogengabe das
Risiko von Endometriumhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe eines Gestagens reduziert das
estrogenbedingte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei Frauen ohne Hysterektomie deutlich.
Weitere Angaben in diesem Abschnitt sollten sich auf die zugelassenen Indikationen und potenziellen
unerwünschten Ereignisse beschränken (siehe unten stehenden Kommentar zu den Lipiden).
Angaben zu den klinischen Studien
 Linderung der durch den Estrogenmangel verursachten Symptome und Beeinflussung der
Blutungen
- Eine Linderung der Wechseljahresbeschwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung
erreicht.
- Regelmäßige Entzugsblutungen mit einer durchschnittlichen Dauer von x Tagen traten bei x % der
Frauen auf. Die Entzugsblutung begann meistens x Tage vor/nach der letzten Tablette der
Gestagenphase. Durchbruch- und/oder Schmierblutungen gab es bei x % der Frauen in den ersten
drei Monaten der Therapie und bei x % im 10. - 12. Monat der Behandlung.
- Amenorrhoe (keine Blutung oder Schmierblutung) trat bei x % der Zyklen im ersten
Behandlungsjahr
auf
(bei
zyklischen
oder
sequenziellen
Präparaten).
oder:
Amenorrhoe wurde bei x % der Frauen im 10. - 12. Behandlungsmonat beobachtet. Blutungen oder
Schmierblutungen traten bei x % der Frauen in den ersten drei Monaten der Behandlung und bei
x % im 10. - 12. Behandlungsmonat (kontinuierlich kombinierte Produkte) auf.
 Osteoporoseprävention
 Estrogenmangel in der Menopause geht mit einem erhöhten Knochenumsatz und einem Verlust




an Knochenmasse einher.
Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochendichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar
so lange wirksam, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der HRT ist der
Verlust an Knochenmasse dem unbehandelter Frauen vergleichbar.
Aus der WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die aktuelle
Anwendung einer HRT, allein oder in Kombination mit einem Gestagen, bei überwiegend
gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- oder sonstigen osteoporotischen
Frakturen reduziert. Eine HRT könnte auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte
und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, hierfür liegen jedoch nur begrenzte
Erkenntnisse vor.
Nach ... Behandlungsjahren mit X betrug der Anstieg der Knochendichte (bone mineral
density/BMD) im Lendenbereich der Wirbelsäule x ± x % (Mittel ± SD). Der Anteil der Frauen,
bei dem die BMD im Lendenbereich im Verlaufe der Behandlung erhalten oder
wiederhergestellt werden konnte, betrug x %.
X wirkte sich auch auf die BMD der Hüfte aus. Der Anstieg nach ... Jahren betrug x % ± x %
(Mittel ± SD) am Oberschenkelhals und x ± x % (Mittel ± SD) an der ganzen Hüfte. Der Anteil
der Frauen, bei dem die BMD im Hüftbereich im Verlaufe der Behandlung erhalten oder
wiederhergestellt werden konnte, betrug x %.
12
Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT
 Es sollten keine Aussagen zu biochemischen Markern der Knochenresorption und -bildung
aufgenommen werden. Die BMD ist besser als Surrogat-Endpunkt für Frakturen geeignet als
biochemische Marker.
 Angaben zu Serumlipiden (alle Präparate)
Angaben zu Lipidveränderungen sollen nicht aufgenommen werden, da sie nicht im
Zusammenhang mit den gegenwärtigen HRT-Indikationen stehen. In Anbetracht der Tatsache, dass
für eine primäre und sekundäre Prävention koronarer Herzerkrankungen kein Nutzen aufgezeigt
werden konnte, ist die klinische Relevanz von Lipidveränderungen nicht bekannt und eine Relevanz
für die Arzneimittelsicherheit äußerst fraglich.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Siehe Note for Guidance on the SPC.
In diesem Abschnitt sollten für alle HRT-Produkte die Plasmaspiegel Cmax, Caverage und Cmin (trough)
für das Estrogen und Gestagen angegeben werden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Keine speziellen Empfehlungen. Dieser Abschnitt muss der CPMP Guideline on the Summary of
Product Characteristics entsprechen. Nur die für den verschreibenden Arzt relevanten Ergebnisse sind
zu nennen. Wenn in Tierversuchen embryotoxische oder andere Wirkungen festgestellt wurden, sollten
derartige Beobachtungen hier diskutiert werden und ein Verweis auf Abschnitt 4.6 erfolgen.
Gebrauchsinformation
Allgemeiner Hinweis:
Stellen, an denen Präparate-spezifische Alterativen einzusetzen sind, stehen in eckigen
Klammern []. Anweisungen für die Auswahl von Alternativen stehen in geschweiften
Klammern {} und sind kursiv gesetzt. Die vorgesehenen Alternativen sind grau unterlegt.
1. Was ist [Produktname] und wofür wird es angewendet?
[Produktname] ist ein Präparat zur Hormonersatzbehandlung (englisch: Hormone Replacement
Therapy, HRT). Es enthält [das weibliche Geschlechtshormon Östrogen4] [zwei verschiedene
weibliche Geschlechtshormone, ein Östrogen und ein Gestagen]. [Produktname] wird bei Frauen
nach den Wechseljahren angewendet, deren letzte Monatsblutung (Menopause) mindestens [x
Monate (x Jahre)] zurückliegt.
[Produktname] wird angewendet zur:
Linderung von Beschwerden nach den Wechseljahren
Während der Wechseljahre nimmt die Bildung des körpereigenen Östrogens der Frau ab. Dies
kann Beschwerden verursachen, die sich als Hitzeschübe im Gesicht, Hals und Brustbereich (so
genannte Hitzewallungen) äußern. [Produktname] lindert diese nach der Menopause auftretenden
Beschwerden. [Produktname] wird Ihnen nur verordnet, wenn Ihre Beschwerden Sie erheblich in
Ihrem alltäglichen Leben beeinträchtigen.
{Falls Indikation vorliegt:}
Vorbeugung von Osteoporose
4
Alternative mögliche Schreibweise: Estrogen
13
Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT
Nach der Menopause können bei einigen Frauen die Knochen brüchig werden (Osteoporose). Sie
sollten mit Ihrem Arzt alle zur Verfügung stehenden Behandlungsmöglichkeiten besprechen.
Sie können [Produktname] zur Vorbeugung einer Osteoporose nach der Menopause anwenden,
wenn bei Ihnen ein erhöhtes Risiko für Osteoporose-bedingte Knochenbrüche besteht und andere
Arzneimittel für Sie nicht geeignet sind.
2. Was sollten Sie vor der [Einnahme/Anwendung] von
[Produktname] beachten?
Krankengeschichte und regelmäßige Kontrolluntersuchungen
Eine Hormonersatzbehandlung ist mit Risiken verbunden, welche vor der Entscheidung, die
Behandlung zu beginnen bzw. fortzusetzen, beachtet werden müssen.
Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen mit vorzeitiger Menopause (infolge eines Versagens
der Funktion der Eierstöcke oder deren chirurgischer Entfernung) liegen nur begrenzt vor. Wenn
bei Ihnen eine vorzeitige Menopause vorliegt, können sich die Risiken der
Hormonersatzbehandlung von denen anderer Frauen unterscheiden. Bitte fragen Sie hierzu Ihren
Arzt.
Bevor Sie eine Hormonersatzbehandlung beginnen (oder wieder aufnehmen), wird Ihr Arzt Ihre
eigene Krankengeschichte und die Ihrer Familie erfassen. Ihr Arzt wird über die Notwendigkeit
einer körperlichen Untersuchung entscheiden. Diese kann, falls erforderlich, die Untersuchung der
Brüste und/oder eine Unterleibsuntersuchung einschließen.
Nachdem Sie mit der Hormonersatzbehandlung begonnen haben, sollten Sie Ihren Arzt
regelmäßig (mindestens 1-mal pro Jahr) zur Durchführung von Kontrolluntersuchungen
aufsuchen. Besprechen Sie bitte anlässlich dieser Untersuchungen mit Ihrem Arzt den Nutzen und
die Risiken, die mit einer Fortführung der Behandlung mit [Produktname] verbunden sind.
Gehen Sie bitte regelmäßig, wie von Ihrem Arzt empfohlen, zur Vorsorgeuntersuchung Ihrer
Brüste.
[Produktname] darf nicht [eingenommen/angewendet] werden
wenn nachfolgend genannte Punkte auf Sie zutreffen. Wenn Sie sich nicht sicher sind, ob dies der
Fall ist, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt, bevor Sie [Produktname] [einnehmen/anwenden].
Sie dürfen [Produktname] nicht [einnehmen/anwenden], wenn
 Sie an Brustkrebs erkrankt sind oder früher einmal erkrankt waren bzw. ein entsprechender
Verdacht besteht
 Sie an einer Form von Krebs leiden, dessen Wachstum von Östrogenen abhängig ist, z. B.
Krebs der Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) bzw. ein entsprechender Verdacht besteht
 vaginale Blutungen unklarer Ursache auftreten
 eine unbehandelte übermäßige Verdickung der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumhyperplasie) vorliegt
 sich bei Ihnen ein Blutgerinnsel in einer Vene (Thrombose) gebildet hat bzw. früher einmal
gebildet hatte, z. B. in den Beinen (Thrombose in den tiefen Venen) oder in der Lunge
(Lungenembolie)
 Sie unter einer Blutgerinnungsstörung leiden (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder
Antithrombin-Mangel)
 Sie eine Krankheit haben bzw. früher einmal hatten, die durch Blutgerinnsel in den Arterien
verursacht wird, z. B. Herzinfarkt, Schlaganfall oder anfallsartig auftretende
Brustschmerzen mit Brustenge (Angina pectoris)
14
Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT
 Sie eine Lebererkrankung haben oder früher einmal hatten und sich die Leberfunktionswerte
noch nicht normalisiert haben
 Sie unter einer seltenen, erblich bedingten Blutkrankheit leiden, der so genannten Porphyrie
 Sie überempfindlich (allergisch) gegen [Wirkstoff(e)] oder einen der im Abschnitt 6
genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
 [produktspezifische Kontraindikationen]
Wenn eine der oben genannten Krankheiten während der [Anwendung/Einnahme] von
[Produktname] erstmalig auftritt, beenden Sie bitte sofort die Behandlung und suchen Sie
unverzüglich Ihren Arzt auf.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie jemals von einem der nachfolgend aufgeführten gesundheitlichen Probleme betroffen waren, da diese während der Behandlung mit [Produktname]
wieder auftreten oder sich verschlimmern können. In diesem Fall sollten Sie Ihren Arzt häufiger
zur Durchführung von Kontrolluntersuchungen aufsuchen:
 gutartige Geschwülste in der Gebärmutter (Myome)
 Wachstum von Gebärmutterschleimhaut außerhalb der Gebärmutter (Endometriose) oder
früher aufgetretenes übermäßiges Wachstum der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumhyperplasie)
 erhöhtes Risiko für die Bildung von Blutgerinnseln (siehe „Venöse Blutgerinnsel
(Thrombosen)“)
 erhöhtes Risiko für östrogenabhängigen Krebs (z. B. wenn Ihre Mutter, Schwester oder
Großmutter Brustkrebs hatten)
 Bluthochdruck
 Lebererkrankung, z. B. ein gutartiger Lebertumor
 Zuckerkrankheit (Diabetes)
 Gallensteine
 Migräne oder schwere Kopfschmerzen
 Erkrankung des Immunsystems, die viele Organfunktionen des Körpers beeinträchtigt
(Systemischer Lupus erythematodes (SLE))
 Epilepsie
 Asthma
 Erkrankung, die das Trommelfell und das Gehör beeinträchtigt (Otosklerose)
 sehr hohe Blutfettwerte (Triglyzeride)
 Flüssigkeitseinlagerung infolge von Herz- oder Nierenerkrankungen.
Sie müssen die Behandlung sofort abbrechen und einen Arzt aufsuchen
wenn während der [Anwendung/Einnahme] der Hormonersatzbehandlung eine der folgenden
Krankheiten bzw. Situationen auftritt:
 Krankheiten, die im Abschnitt „[Produktname] darf nicht [eingenommen/angewendet] werden“
erwähnt sind
 Gelbfärbung Ihrer Haut oder des Weißen Ihrer Augen (Gelbsucht). Dies kann auf eine
Lebererkrankung hinweisen.
 deutliche Erhöhung Ihres Blutdrucks (Beschwerden können Kopfschmerzen, Müdigkeit und
Schwindel sein)
 migräneartige Kopfschmerzen, die erstmalig auftreten
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Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT
 wenn Sie schwanger werden
 wenn Sie Anzeichen für Blutgerinnsel bemerken, z. B.
 schmerzhafte Schwellung und Rötung der Beine
 plötzliche Brustschmerzen
 Atemnot
Weitere Informationen hierzu finden Sie unter „Venöse Blutgerinnsel (Thrombosen)“
Hinweis: [Produktname] ist kein Mittel zur Empfängnisverhütung. Wenn seit Ihrer letzten
Monatsblutung weniger als 12 Monate vergangen sind oder wenn Sie jünger als 50 Jahre sind,
kann die zusätzliche Anwendung von Methoden zur Schwangerschaftsverhütung erforderlich sein.
Fragen
Sie hierzu Ihren Arzt um Rat.
Hormonersatzbehandlung und Krebs
Übermäßige Verdickung der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumhyperplasie) und
Krebs der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumkarzinom)
Während einer Östrogen-Monotherapie erhöht sich das Risiko für eine übermäßige Verdickung
der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumhyperplasie) und für Krebs der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumkarzinom).
{Für Kombinationspräparate:} Das in [Produktname] enthaltene Gestagen schützt Sie vor diesem
zusätzlichen Risiko.
{Für Östrogen-Monopräparate:}
Die [Anwendung/Einnahme] eines Gestagens ergänzend zum Östrogen über mindestens 12 Tage
pro 28-Tage-Zyklus schützt Sie vor diesem zusätzlichen Risiko. Daher wird Ihnen Ihr Arzt, wenn
Sie Ihre Gebärmutter noch haben, zusätzlich ein Gestagen verordnen. Wenn Ihre Gebärmutter
entfernt wurde (Hysterektomie), sprechen Sie mit Ihrem Arzt, ob Sie [Produktname] bedenkenlos
ohne zusätzliche [Einnahme/Anwendung] eines Gestagens [einnehmen/anwenden] können.
Bei durchschnittlich 5 von 1.000 Frauen, die noch eine Gebärmutter haben und die keine
Hormonersatzbehandlung anwenden, wird im Alter zwischen 50 und 65 Jahren Krebs der
Gebärmutterschleimhaut diagnostiziert. Demgegenüber werden bei Frauen, die noch eine
Gebärmutter haben und die eine Hormonersatzbehandlung nur mit einem Östrogenpräparat
durchführen, im Alter zwischen 50 und 65 Jahren, abhängig von der Dosis und der
Behandlungsdauer, 10 bis 60 Fälle von Krebs der Gebärmutterschleimhaut pro 1.000 Frauen
diagnostiziert (d. h. zwischen 5 und 55 zusätzliche Fälle).
{Zusätzlicher Hinweis für Östrogen-Monopräparate als Tabletten mit mehr als 2 mg Östrogen
bzw. mehr als 0,625 mg konjugierten Östrogenen oder als Pflaster mit einer Freigaberate von
mehr als 50 μg Östrogen pro Tag:}
[Produktname] enthält eine höhere Östrogendosis als andere Östrogen-Monopräparate zur
Hormonersatzbehandlung. Das Risiko, während der Anwendung von [Produktname] zusammen
mit einem Gestagen, Krebs der Gebärmutterschleimhaut zu entwickeln, ist nicht bekannt.
{Für Präparate zur kontinuierlichen kombinierten Hormonersatzbehandlung:}
Unregelmäßige Blutungen
Während der ersten 3 bis 6 Monate der [Einnahme/Anwendung] von [Produktname] können
unregelmäßige Blutungen oder Schmierblutungen auftreten.
Wenn die unregelmäßigen Blutungen jedoch:
 über die ersten 6 Behandlungsmonate hinaus anhalten,
 einsetzen, nachdem Sie [Produktname] bereits seit über 6 Monaten eingenommen haben,
 nach Abbruch der Behandlung anhalten,
16
Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT
suchen Sie bitte sobald wie möglich Ihren Arzt auf.
{Für zyklische und sequentielle Östrogen-Gestagen Kombinationen (feste Kombinationen oder
Östrogen-Monopräparate als Tabletten oder Pflaster, die mit der Einnahme von GestagenTabletten kombiniert werden):}
Unerwartete Blutungen
Während der [Einnahme/Anwendung] von [Produktname] wird einmal monatlich eine Blutung
auftreten (so genannte Entzugsblutung). Sollten jedoch unerwartete Blutungen oder
Schmierblutungen außerhalb Ihrer Monatsblutung auftreten, die
 über die ersten 6 Behandlungsmonate hinaus anhalten,
 einsetzen, nachdem Sie [Produktname] bereits seit über 6 Monaten eingenommen haben,
 nach Abbruch der Behandlung anhalten,
suchen Sie bitte sobald wie möglich Ihren Arzt auf.
Brustkrebs
Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei kombinierter Hormonersatzbehandlung mit
Östrogen und Gestagen und möglicherweise auch bei alleiniger Anwendung von Östrogen. Das
zusätzliche Risiko hängt von der Dauer der Hormonersatzbehandlung ab und zeigt sich innerhalb
weniger Jahre. Nach Beendigung der Behandlung kehrt das Risiko jedoch innerhalb weniger Jahre
(meistens 5 Jahre) wieder zurück auf den Stand bei Nichtanwenderinnen.
{zusätzliche Informationen für Östrogen-Monopräparate} Bei Frauen, deren Gebärmutter entfernt
wurde und die eine Hormonersatzbehandlung mit Östrogen-Monopräparaten 5 Jahre lang
anwenden, wurde kein oder nur ein geringfügig erhöhtes Brustkrebsrisiko nachgewiesen.
Zum Vergleich:
Bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren, die keine Hormonersatzbehandlung anwenden, werden
durchschnittlich 9 bis 17 Brustkrebsfälle pro 1.000 Frauen innerhalb eines Zeitraums von 5 Jahren
diagnostiziert. Bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren, die eine kombinierte
Hormonersatzbehandlung mit Östrogen und Gestagen über 5 Jahre anwenden, beträgt die Anzahl
13 bis 23Fälle pro 1.000 Frauen (d. h. 4 bis 6 zusätzliche Fälle).
Untersuchen Sie regelmäßig Ihre Brüste. Suchen Sie Ihren Arzt auf, wenn Sie Veränderungen Ihrer Brüste bemerken, z. B.
 Einziehungen (Dellenbildung) in der Haut
 Veränderungen der Brustwarzen
 Knoten, die Sie sehen oder fühlen können
Eierstockkrebs
Eierstockkrebs ist selten. Ein leicht erhöhtes Risiko, Eierstockkrebs zu entwickeln, wurde für
Frauen berichtet, die über einen Zeitraum von mindestens 5 bis 10 Jahren eine
Hormonersatzbehandlung angewendet haben.
Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 69 Jahren, die keine Hormonersatzbehandlung anwenden,
werden über einen 5-Jahres-Zeitraum durchschnittlich 2 Fälle von Eierstockkrebs pro 1.000
Frauen diagnostiziert. Bei Frauen, die eine Hormonersatzbehandlung 5 Jahre lang anwenden,
treten etwa 2 bis 3 Fälle pro 1.000 Anwenderinnen auf (d. h. bis zu 1 zusätzlicher Fall).
Herz-/Kreislauf-Wirkungen einer Hormonersatzbehandlung
Venöse Blutgerinnsel (Thrombosen)
17
Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT
Das Risiko, dass sich Blutgerinnsel in den Venen (Thrombosen) bilden, ist bei Frauen, die eine
Hormonersatzbehandlung anwenden, gegenüber Nichtanwenderinnen um etwa das 1,3 bis 3fache
erhöht.
Ein
erhöhtes
Risiko
besteht
insbesondere
während
des
ersten
[Einnahmejahres/Anwendungsjahres].
Blutgerinnsel können ernsthafte Folgen haben. Wenn ein Blutgerinnsel zu den Lungen wandert,
kann dies Brustenge, Atemnot oder einen Ohnmachtsanfall verursachen oder sogar zum Tod
führen.
Eine höhere Wahrscheinlichkeit, dass sich ein Blutgerinnsel bildet, besteht für Sie mit
zunehmendem Alter und wenn eine der nachfolgend genannten Bedingungen auf Sie zutrifft.
Sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt, wenn auf Sie eine der folgenden Situationen zutrifft:
 wenn Sie wegen einer größeren Operation, Verletzung oder Krankheit längere Zeit nicht laufen
können (siehe auch Abschnitt 3 unter „Wenn bei Ihnen eine Operation geplant ist“),
 wenn Sie stark übergewichtig sind (BMI >30 kg/m2)
 wenn Sie unter einer Gerinnungsstörung leiden, die eine medikamentöse Langzeitbehandlung
zur Vorbeugung von Blutgerinnseln erfordert
 wenn jemals bei einem nahen Verwandten von Ihnen ein Blutgerinnsel im Bein, in der Lunge
oder in einem anderen Organ aufgetreten ist
 wenn Sie unter einem Systemischen Lupus erythematodes (SLE) leiden
 wenn Sie Krebs haben.
Bezüglich Anzeichen für Blutgerinnsel, siehe „Sie müssen die Behandlung sofort abbrechen und
einen Arzt aufsuchen“.
Zum Vergleich:
Betrachtet man Frauen in ihren 50ern, die keine Hormonersatzbehandlung anwenden, ist über
einen 5-Jahres-Zeitraum durchschnittlich bei 4 bis 7 von 1.000 Frauen ein venöses Blutgerinnsel
zu erwarten.
Bei Frauen in ihren 50ern, die eine Hormonersatzbehandlung mit Östrogen und Gestagen über
5 Jahre angewendet haben, treten 9 bis 12 Thrombosefälle pro 1.000 Anwenderinnen auf (d. h.
5 zusätzliche Fälle).
{zusätzlicher Hinweis für Östrogen-Monopräparate:} Bei Frauen in ihren 50ern, deren Gebärmutter entfernt wurde und die eine Hormonersatzbehandlung nur mit Östrogen über 5 Jahre
angewendet haben, treten 5 bis 8 Thrombosefälle pro 1.000 Anwenderinnen auf (d. h.
1 zusätzlicher Fall).
Herzkrankheit (Herzinfarkt)
Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass eine Hormonersatzbehandlung einem Herzinfarkt
vorbeugt.
Bei Frauen, die älter als 60 Jahre sind und die eine kombinierte Hormonersatzbehandlung mit
Östrogen und Gestagen anwenden, besteht im Vergleich zu Frauen, die keine
Hormonersatzbehandlung anwenden, eine leicht erhöhte Wahrscheinlichkeit, eine Herzkrankheit
zu entwickeln.
{Zusätzlicher Hinweis für Östrogen-Monopräparate:} Das Risiko, eine Herzkrankheit zu entwickeln, ist bei Frauen, deren Gebärmutter entfernt wurde und die nur Östrogene anwenden, nicht
erhöht.
Schlaganfall
18
Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT
Das Schlaganfallrisiko ist bei Anwenderinnen einer Hormonersatzbehandlung etwa 1,5fach höher
als bei Nichtanwenderinnen. Die Anzahl der infolge der Anwendung einer
Hormonersatzbehandlung zusätzlich auftretenden Schlaganfälle steigt mit zunehmendem Alter.
Zum Vergleich:
Betrachtet man Frauen in ihren 50ern, die keine Hormonersatzbehandlung anwenden, sind über
einen 5-Jahres-Zeitraum 8 Schlaganfälle pro 1.000 Frauen zu erwarten. Bei Frauen in ihren 50ern,
die eine Hormonersatzbehandlung anwenden, sind es 11 Fälle pro 1.000 Anwenderinnen (d. h.
3 zusätzliche Fälle).
Sonstige Erkrankungen
 Eine Hormonersatzbehandlung beugt keinen Gedächtnisstörungen vor. Es gibt einige Hinweise
auf ein erhöhtes Risiko für Gedächtnisstörungen bei Frauen, die zu Beginn der Anwendung
einer Hormonersatzbehandlung älter als 65 Jahre waren. Fragen Sie hierzu Ihren Arzt um Rat.
 <andere produktspezifische Erkrankungen >
[Einnahme/Anwendung] von [Produktname] zusammen mit anderen Arzneimitteln
Bestimmte Arzneimittel können die Wirkung von [Produktname] beeinträchtigen. Dies kann zu
unregelmäßigen Blutungen führen. Dazu gehören folgende Arzneimittel:
 Arzneimittel gegen Epilepsie, die z. B. Phenobarbital, Phenytoin oder Carbamazepin enthalten
 Arzneimittel gegen Tuberkulose, die z. B. Rifampicin oder Rifabutin enthalten
 bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, die z. B. Nevirapin, Efavirenz,
Ritonavir oder Nelfinavir enthalten
 pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
[andere produktspezifische Wechselwirkungen]
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw.
kürzlich eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel,
pflanzliche Präparate oder Naturheilmittel handelt.
Labortests
Wenn bei Ihnen eine Blutuntersuchung erforderlich ist, informieren Sie Ihren Arzt oder das
Laborpersonal, dass Sie [Produktname] [einnehmen/anwenden], da dieses Arzneimittel die
Ergebnisse einiger Laboruntersuchungen beeinträchtigen kann.
Schwangerschaft
Die [Einnahme/Anwendung] von [Produktname] ist nur bei Frauen nach der Menopause
vorgesehen. Wenn Sie schwanger werden, brechen Sie die [Einnahme/Anwendung] von
[Produktname] ab und suchen Sie Ihren Arzt auf.
3. Wie ist [Produktname] [einzunehmen/anzuwenden]?
 [produktspezifische Angaben]
 Der Abschnitt sollte folgenden Hinweis enthalten:
Ihr Arzt wird versuchen, Ihnen die niedrigste Dosis, die zur Behandlung Ihrer Beschwerden erforderlich ist, für die kürzest notwendige Zeit zu verordnen. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt,
wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von [Produktname] zu stark oder zu schwach ist.
19
Estrogen- und Estrogen-Gestagen-haltige Arzneimittel zur Hormonsubstitution: Empfehlung zur Anpassung an
den wissenschaftlichen Stand gem. der 4. Aktualisierung der Core SPC HRT
 {Für Östrogen-Monopräparate, zyklische und sequentielle HRT: Es sollten Informationen zum
Blutungsmuster aufgenommen werden.}
Wenn bei Ihnen eine Operation geplant ist
Wenn bei Ihnen eine Operation geplant ist, informieren Sie den operierenden Arzt, dass Sie
[Produktname] [einnehmen/anwenden]. Es kann möglich sein, dass Sie [Produktname] 4 bis 6
Wochen vor der geplanten Operation absetzen müssen, um das Thromboserisiko zu verringern
(siehe Abschnitt 2 unter „Venöse Blutgerinnsel (Thrombosen)“). Fragen Sie Ihren Arzt, wann Sie
die [Einnahme/Anwendung] von [Produktname] fortsetzen können.
4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Die folgenden Krankheiten wurden bei Frauen, die eine Hormonersatzbehandlung anwenden, im
Vergleich zu Nichtanwenderinnen häufiger berichtet:
 Brustkrebs
 übermäßiges Wachstum oder Krebs der Gebärmutterschleimhaut (Endometriumhyperplasie
oder -krebs)
 Eierstockkrebs
 Blutgerinnsel in den Venen der Beine oder der Lunge (venöse Thromboembolie)
 Herzkrankheit
 Schlaganfall
 Gedächtnisstörungen (Demenz), wenn die Hormonersatzbehandlung im Alter von über 65
Jahren begonnen wurde
Weitere Informationen über diese Nebenwirkungen finden Sie im Abschnitt 2 unter „Was sollten
Sie vor der [Einnahme/Anwendung] von [Produktname] beachten?“.
[produktspezifische Nebenwirkungen mit Häufigkeitsangaben]
{Nach der produktspezifischen Auflistung der Nebenwirkungen, sollte der folgende Absatz aufgenommen werden (lassen Sie dabei die Nebenwirkungen aus, die Sie bereits als produktspezifische Nebenwirkungen angegeben haben).}
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung anderer Präparate zur Hormonersatzbehandlung berichtet:
 Gallenblasenerkrankungen
 verschiedene Hauterkrankungen
 Hautverfärbungen, insbesondere im Gesicht und am Hals, so genannte
Schwangerschaftsflecken (Chloasma)
 schmerzhafte, rötliche Hautknötchen (Erythema nodosum)
 Ausschlag mit Schießscheiben-artigen oder kreisförmigen rötlichen Flecken bzw.
Entzündungen (Erythema multiforme)
Weitergehende Änderungen wurden im Rahmen dieser Änderungsanzeige nicht
vorgenommen.
……….
Ort
………
Datum
…………………………………………………..
Unterschrift des/der Bevollmächtigten des Zulassungsinhabers
20