Thema - Universität Freiburg

Thema:
Systembiologie der Signaltransduktion
Der mit diesem Antrag geplante Forschungsschwerpunkt konzentriert sich auf eine
zentralen Herausforderungen der postgenomischen Ära: Das quantitative Verständnis
der dynamischen und regulatorischen Systemeigenschaften der Signaltransduktion.
Für dieses Ziel wollen sich 7 Arbeitsgruppen zusammenschließen, die am Zentrum für
Biosystemanalyse, am Zentrum für Biochemie und Molekulare Zellforschung und am
Zentrum für Datenanalyse und Modellbildung, respektive den Fakultäten für
Biologie, Medizin, Physik und Mathematik, und Angewandte Wissenschaften
beheimatet sind.
Für ein quantitatives Verständnis der systemischen Eigenschaften der
Signaltransduktion ist eine mathematische Modellierung der Prozesse notwendig.
Dieser unter dem Namen Systembiologie zur Zeit international stark wachsende
Forschungsbereich stützt sich bisher hauptsächlich auf Simulationen. Hierzu werden
basierend auf dem qualitativen biochemischen Wissen dynamische Modelle in Form
von nichtlinearen Differentialgleichungen aufgestellt. Die Parameter in diesen
Gleichungen sind in der Regel nicht bekannt und werden ad hoc ohne Bezug auf
experimentelle Daten festgesetzt. Dadurch ist es schwer, aus den Ergebnissen der
Simualtionen Schlüsse über die zu Grunde liegende Biologie zu ziehen, da nicht
entschieden werden kann, ob die Struktur der Gleichungen oder die Wahl der
Parameter das Ergebnis bestimmt. Das zentrale Anliegen dieses Antrags ist es, eine
quantitative mathematische Modellierung basierend auf experimentellen Daten zu
erreichen und so theoretische Modelle mit experimentellen Daten in Bezug zu setzen.
Dieses erfordert die Entwicklung von neuen Methoden im experimentellen wie im
theoretischen Bereich. Im experimentellen Bereich müssen Methoden der
Mirkosystemtechnik,
Molekularbiologie,
Biochemie
und
Zellbiologie
weiterentwickelt werden, um quantitativ zeitaufgelöste Daten
dynamischer,
biologischer Prozesse im Hochdurchsatz zu erheben. Hierzu sind am Zentrum für
Biosystemanalyse, am Zentrum für Biochemie und Molekulare Zellforschung und am
Institut für Mikrosystemtechnik in Bezug auf Genexpressionsanalyse, Proteinanalyse
und Imaging bereits umfangreiche Vorarbeiten geleistet worden. Im theoretischen
Bereich müssen physikalisch/mathematische Methoden entwickelt werden, um
basierend auf experimentellen Daten, mathematische Modelle zu spezifizieren, zu
testen und zu erweitern. Hierzu sind am Zentrum für Datenanalyse und Modellbildung
(Sprecher: Prof. Honerkamp, Fakultät für Mathematk und Physik) umfangreiche
Vorarbeiten geleistet wurden. Ferner wird dieser Themenbereich im
Graduiertenkolleg “Nichtlineare Differentialgleichungen” (Sprecher Prof. Kröner,
Fakultät für Mathematk und Physik), bearbeitet. Daher bietet der Antrag die Chance,
der von der Arbeitsgruppe Lebenswissenschaften des Landesforschungsbeirats
geübten Kritik des mangelnden Engagements der Fakultät für Mathematik und Physik
der Universtät Freiburg in den Lebenswissenschaften konsequent Rechnung zu tragen.
Die an diesem Antrag beteiligten Arbeitsgruppen sind auch an einer erfolgreichen
Antragsskizze im Rahmen der BMBF-Förderaktivität "Systeme des Lebens Systembiologie", der speziell auf ein systembiologisches Verständnis der Leber
abzielt, beteiligt und somit bereits miteinander vernetzt.
Durch die Etablierung des hier beantragten Schwerpunktes soll die Grundlage für
einen
fakultätenübergreifenden
systembiologisch
orientierten
Sonderforschungsbereich gelegt werden. Der Zeitplan sieht vor, daß die Voranträge
Anfang des WS 03/04 zur Begutachtung vorgelegt werden, der Hauptantrag zur
Begutachtung zu Beginn des SS 04 vorliegt, damit die Etablierung des SFB zum
1.1.2005, zeitgleich mit dem Bezug des Gebäudes des Zentrums für
Biosystemanalyse, möglich ist. Die Projekte, für die hier eine Anschubfinanzierung
beantragt wird, sollen im Anschluß in den SFB aufgenommen werden. Der SFB soll
darüberhinaus auf der theoretischen Seite von der am Institut für Mikrosystemtechnik
der Fakultät für Angewandte Wissenschaften im Berufungsverfahren befindlichen
Professor für Systemtheorie und den an der Fakultät für Biologie und am Institut für
Informatik im Berufungsverfahren befindlichen Professuren für Bioinformatik sowie
dem Institut für Angewandte Mathematik verstärkt werden.
Auf der
biologisch/klinischen Seite sollen weitere Arbeitsgruppen des Max-Planck-Instituts
für Immunbiologie und der Fakultäten für Biologie und Medizin aufgenommen
werden.
Somit stellt der beabsichtigte SFB einen fakultätenübergreifenden Ansatz dar, der von
biologisch/klinischen Fragestellungen über mikrosystemtechinsche Messtechniken bis
hin zur Bioinformatik und der mathematischen Modellierung die Möglichkeiten der
Freiburger Universität im Bereich der Lebenswissenschaften bündelt und die
Systembiologie zu einem Schwerpunkt der Forschung an der Universität Freiburg
werden läßt.
Die Teilprojekte dieses Antrags reflektieren intensive Vorarbeiten unseres
interdisziplinären Ansatzes. Der apoptotische Fas/CD95 Signalübertragungsweg von
T- und B-Zellen (Borner) und die JAK-STAT Signalkaskade im hämatopoetischen
System (Klingmüller) sind qualitativ gut bekannt. Basierend auf quantitativen
zeitaufgelösten Messungen der beteiligten Proteine (Nann, Urban) soll an diesen
Systemen durch mathematische Modellierung (Timmer) ein quantitatives Verständnis
der Systemeigenschaften erzielt werden. Für T- und B-Zellen soll die Reaktion unter
verschiedenen physiologischen Bedingungen vorausgesagt werden. Für das
hämatopoetischen System sollen negative Rückkopplungsmechanismen modelliert
und die daraus resultierende Robustheit des Systems quantitativ erklärt und
Modellvorhersagen an knock-out Modellen getestet werden. Weitaus komplexer stellt
sich die Situation für die Modulation der EGF- und Wnt-vermittelten
Signalübertragung in Protease-defizienten Keratinozyten dar (Reinheckel, Hecht,
Peters). Daher sind hier zuerst durch Hochdurchsatzmessmethoden der
Proteomanalyse (Reinheckel) und der Genomanalyse (Walz, Sparna, Donauer)
notwendig, um die relevanten Komponenten zu identifizieren und diese einer
mathematischen Modellbildung (Timmer) zuzuführen. Die Untersuchung von
Transportmechanismen durch die Kernmembran erweitert die Analyse um den
räumlichen Aspekt (Nitschke). Durch moderne Imaging-Methoden wird die
raumzeitliche Dynamik der Translokation von Markomolekülen erfasst und so durch
mathematischen Modellierung (Timmer) ermöglicht, zwischen passiver Diffusion und
aktiven Transport der Moleküle in Abhängigkeit relevanter physiologischer Parameter
zu unterscheiden. Speziell soll eine Hypothese über den Kerntransport im JAK-STAT
Signalweg untersucht werden, die aus der ersten Modellierung des hämatopoetischen
System (Klingmüller, Timmer) resultierte.
Auf der theoretischen Seite werden die konkreten Anforderungen der biologischen
Fragestellungen neue Methoden der Modellierung und Systemanalyse hervorbringen.
Auf biologischer Seite ist einerseits ein systembiologisches Verständnis allgemeiner
Prinzipien der Informationsverarbeitung von Signalnetzwerken Ziel des beantragten
Projektes, andererseits ermöglicht dieses Verständnis aber auch Anwendungen wie
das Identifizieren von drug targets und neuer Therapieansätze.
Dieser Landesschwerpunkt ist Teil eines integrierten Konzeptes zur Stärkung der
Systembiologie und der Bioinformatik im Rahmen der Freiburger Zentren für
Biosystemanalyse (ZBSA), für Bioinformatik (ZfBI) und für Datenanalyse und
Modellbildung (FDM). Mit diesen Zentren hat die Universität Freiburg einen
prominenten Schwerpunkt innerhalb der Life Sciences etabliert. Im Rahmen dieses
integrierten Konzeptes werden in dieser Antragsphase zwei koordinierte
Forschungsschwerpunktprogramme dem Lande Baden-Württemberg vorgelegt. Der
parallel eingereichten Antrag " Effiziente Suche und Wissensextraktion in komplexen
biologischen Datenbanken" hat seinen Schwerpunkt im Bereich der Bioinformatik
und zielt auf die Entwicklung neuer Konzepte und Algorithmen für Suchstrategien in
Datenbanken unterschiedlichster multidimensionaler Datentypen - damit bewegt er
sich aus der "Eindimensionalität" der Sequenzanalyse der "klassischen" Bioinformatik
heraus in Neuland hinein. Der hier vorliegende komplementäre Antrag wird dagegen
Grundstein eines neuen Sonderforschungsbereiches sein, der das Herz der
Systembiologie in Freiburg bilden soll, und durch neuen Datenerhebungsparadigmen
zur zeitlich und räumlich hochauflösenden in vivo Untersuchung von
Signalwegskomponenten neue realitätsnahe Modellbildungskonzepte in der
Freiburger Systembiologie etabliert.
Die koordinierte Förderung beider
Forschungsschwerpunkte wird bewirken, dass im Jahre 2005 die Forschung im neuen
Freiburger Forschungszentrum ZBSA auf höchstem internationalem Niveau beginnen
kann.
Teilprojekt 1:
Teilprojekt 2:
Teilprojekt 3:
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