Kapitel 2
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Einflüsse und Effektmodifikation (Interaktionen) in den kurzfristigen Effekten von Immissionspartikeln auf die Gesamtsterblichkeit: Ergebnisse von 29 europäischen Städten innerhalb des APHEA Projekts Seminar „Statistische Analysen zur Wirkung von Luftschadstoffen“ Dozenten: Dr. Peters Prof. Dr. Küchenhoff Caren Körber 15. November 2004 Inhaltsverzeichnis 1 APHEA Projekt – Die Studie...............................................................3 1.1 Aufbau der Studie ......................................................................4 1.1.1 Datengewinnung........................................................4 1.1.2 Begriffliche Definitionen...........................................5 1.2 Deskription..................................................................................6 1.3 Berechnung der fehlenden Werte................................................7 1.4 Confounder und Effekt-Modifizierer..........................................8 2 Auswertung der Daten.......................................................................11 2.1 Einzelauswertung.......................................................................11 2.2 Gesamtmodell............................................................................13 3 Ergebnisse............................................................................................15 3.1 Zweistufiges Modell..................................................................15 3.1.1 Zweistufiges Modell PM10.......................................15 3.1.2 Zweistufiges Modell BS...........................................16 3.2 2-Schadstoffmodell....................................................................17 3.2.1 2-Schadstoffmodell PM10 mit Interaktionen............18 3.2.2 2-Schadstoff-Modell BS mit Interaktionen...............21 3.2.3 2-Schadstoff-Modell für PM10 und BS.....................23 4 Zusammenfassung und Diskussion....................................................24 5 Auswirkungen der Ergebnisse...........................................................28 Literaturverzeichnis Kapitel 1 Das APHEA Projekt – Die Studie Präsentiert werden hier die Vorgehensweisen und Ergebnisse des APHEA 2 Projekts (Air Pollution and Health: A European Approach). Dieses Projekt befasst sich mit den kurzfristigen Effekten von Immissionspartikeln auf die Sterblichkeit einer Bevölkerung mit Betonung auf Interaktionen innerhalb dieses Prozesses. Während der letzten Jahre zeigten viele durchgeführten epidemiologische Studien den Einfluss der Konzentration von Feinstaubimmissionen auf die Gesundheit. Eine wichtige Entwicklung in der Untersuchung von Gesundheitseffekten von Feinstaubpartikeln waren Multicenterstudien, welche ein standarisiertes Protokoll für die Datenerhebung und Auswertung benutzten. Ein Beispiel für diese Art der Multicenterstudien stellt das hier vorgestellt APHEA Projekt für Europa und das „Havard-Six-City“- Projekt in den USA dar. Das Hauptinteresse lag dabei auf potentiellen Faktoren, die Personen mit erhöhtem Risiko von feinstaubpartikelbedingter Sterblichkeit, Partikeleigenschaften und – quellen inklusive ihrer Giftigkeit beinhalteten. Ebenso interessierten die potentiellen Einflüsse durch verschiedene andere Luftschadstoffe. Die Auswirkungen dieser Ergebnisse sind wichtig für die Überarbeitung der Standards für Luftqualität und –reinhaltung in Europa und den USA. Die ersten Multicenterstudien basierten nicht auf ausgedehnten Netzwerken und waren daher nicht in der Lage Störgrößen und Interaktionen im Gesamten befriedigend zu identifizieren. In Europa schloss das APHEA Projekt in begrenztem Umfang gravimetrische Messungen von Partikeln mit ein. Neuere Multicenterstudien basieren auf der „National Morbidity, Mortality and Air Pollution Study (NMMAPS)“ in den USA und APHEA 2 in Europa. Diese Studien versuchten die Konsistenz des Zusammenhangs zu beurteilen und stellen sich die Frage der sensitiven Subpopulationen, Partikeleigenschaften und Einflüsse. APHEA 2 – DIE STUDIE 4 In APHEA 2 wurde ein ausgedehnter Datensatz verwendet, welcher mehr Städte und mehr Expositionen beinhaltet als frühere Projekte innerhalb von APHEA. Dieser Datensatz ermöglicht im zweiten Auswertungsschritt eine umfassendere und strukturiertere Herangehensweise, wobei die Rolle von Interaktionen auf die Erklärung der Heterogenität unter den Städten und Schätzern untersucht wird. 1.1 Aufbau der Studie Untersucht wurden insgesamt 30 europäische Städte1, wobei in der Untersuchung Bukarest, Rumänien aufgrund von einer Vielzahl insuffizienter Tage der Feinstaub-Konzentration (37% fehlende Werte) ausgeschlossen wurde. Der Untersuchungszeitraum betrug für den Großteil der Städte fünf Jahre, insgesamt 1826 Tage. Die Gesamtpopulation umfasste 43 Millionen Probanden. Zur Auswertung wurden die täglichen Messungen von Feinstaub- und Rußpartikeln herangezogen. Ebenso fanden Messungen von mehreren Luftschadstoffen statt. Erhoben wurden dabei die Konzentrationen von Schwefeldioxid (SO2), Stickstoffdioxid (NO2) und Ozon (O3). Ein Ziel der APHEA 2 Studie war die Untersuchung, ob eine Erhöhung von Feinstaub- und Rußpartikeln in der Luft eine Erhöhung der täglichen Sterbezahl verursachen und ob Einflüsse und Interaktionen existieren, die diese beeinflussen. 1.1.1 Datengewinnung Die Datengewinnung erfolgte durch Messungen an Überwachungsstationen, welche in jeder Stadt installiert wurden. Einbezogen wurden die Ergebnisse einer Messstation , wenn 1 Athen, Barcelona, Basel, Bilbao, Birmingham, Budapest, Krakau, Dublin, Erfurt, Geneva, Helsinki, Ljubljana, Lodz, London, Lyon, Madrid, Marseille, Milan, Paris, Poznan, Prag, Rom, Stockholm, Tel Aviv, Teplice, Torino, Valencia, Wroclaw, Zürich APHEA 2 – DIE STUDIE 5 bestimmte vorher festgelegte Vollständigkeitskriterien erfüllt wurden2. Insgesamt wurden die Tagesdurchschnittskonzentrationen von jedem gemessenen Schadstoff berechnet. Die Rechtsgrundlagen für diese Überwachungsnetzwerke wurde von der EU geschaffen. Die EU Gesetzgebung regelt die Messungen der Luftschadstoffe und die meisten zentralosteuropäische Länder versuchen auch diesen Regulierungen zu entsprechen. Dennoch wurde die neue Direktive für Feinstaubmessungen der EU während dieser Studie nicht angewandt. Daraus entstand eine höhere Variabilität in den Methoden für die Feinstaubmessungen. 1.1.2 Begriffliche Definitionen Als Zielvariablen wurden bei den Messungen besonderen Wert auf Daten der Ruß- und Feinstaubpartikel gelegt. Betrachtete wurden in dieser Studie Feinstaubpartikel (Particular Matter), die einen aerodynamischen Durchmesser von weniger als 10m (PM10) und ein Gemisch von primären und sekundären Partikeln aus unterschiedlichen Quellen aufweisen. Diese haben verschiedene Eigenschaften und einen unterschiedlichen toxischen Grad. PM10Messungen gelten in den USA seit mehr als 20 Jahren und deutlich länger in Europa als Standard für Feinstaubmessungen. Black Smoke (BS) kennzeichnet die Konzentration von Rußpartikeln mit einem aerodynamischen Durchmesser von weniger als 4.5m. Die Messung von Rußpartikeln hat in Europa eine lange Tradition und gilt als gebräuchlichster Indikator für diese Partikel. Dennoch wurden sie kürzlich durch die Feinstaubmessungen von PM10 ersetzt. Die Ergebnisse dieser Studie wurden aufgrund der Kontinuität für PM10 und BS angegeben. Ein weiterer Grund besteht in der Tatsache, dass BS-Expositionen relevanter für Gesundheitseffekte sind und BS als wichtiger Marker für primäre Verbrennungsprodukte und kleine Partikel angesehen werden kann. Außerdem sind Rußpartikel spezifischer für verkehrsbedingten Partikel als PM10, da in den untersuchten Ländern nur minimal privat bzw. industriell Kohle verbrannt wird. 2 : Katsouyanni, K. et al. Short-term effects of air pollution on health : a European approach using epidemiologic time series data. The APHEA protocol. J Epidemiol Community Health 1996; 50: S12-S18 APHEA 2 – DIE STUDIE 6 Allgemein wird unter Immissionen die Einwirkung von Luftverunreinigungen, Schadstoffen, Lärm, Strahlen und ähnlichem verstanden. Immissionspartikel stellen daher ein Mix von unterschiedlichen physikalischen und chemischen Eigenschaften dar. Durch diese Besonderheit sind die Effekte von Immissionspartikeln auf die menschliche Gesundheit nicht vollständig bekannt. Ebenso verbleibt eine Unkenntnis über die Natur der Expositionen und den damit verbundenen Mechanismus der Einflüsse. Es gibt Hinweise, dass Partikel mit geringem aerodynamischen Durchmesser, also kleiner als 10 oder 2.5m, einen relevanteren Einfluss auf die Gesundheit haben. 1.2 Deskription Table 1 zeigt eine Auswahl der deskriptiven Daten von neun Städten. Angegeben ist dabei die jeweilige Studiendauer, Einwohnerzahl, Zahl der täglichen Sterbefälle, sowie die Percentile der 24-Stunden-Konzentrationen der Expositionen PM10 und BS und der Luftschadstoffe Schwefeldioxid, Ozon und Stickstoffdioxid. Tabelle 1 Die Zahl der Todesfälle wurde nach den Kodes des „National Classification of Diseases“ klassifiziert (code 800). Bei der deskriptiven Analyse schwankte der Durchschnitt der APHEA 2 – DIE STUDIE 7 PM-bedingten Sterbefälle (ohne Todesfälle externer Ursache) zwischen 6 und 169 Personen. Die Anzahl unter den älteren Probanden (> 65 Jahre) lag bei 4 bis 139. Die Mediane von Black Smoke- bzw. PM10-Konzentration lagen je nach Stadt zwischen 9 und 64 (BS) bzw. 14 und 166 g/m3 und basieren auf dem 2-Tagesdurchschnitt der Messungen. 1.3 Berechnung der fehlenden Werte Trotz der vor Durchführung der Studie beschlossenen Vollständigkeitskriterien ließen sich einige fehlende Werte bei den Messstationen nicht vermeiden. Um diese Anzahl zu reduzieren und um zu viele Missings zu vermeiden, wurden die Werte mit Hilfe der Daten aus allen Städten und der jeweiligen Stadt geschätzt. Berechnet wurde der fehlende Wert am Tag i im Jahr k von der Messstation j mit Hilfe der gewichteten Durchschnittswerte der anderen Messstationen. xijk x̂ijk xik x k xik ist der Mittelwert am Tag i im Jahr k über alle Stationen xk ist der Gesamtmittelwert über alle Tage und Messstationen im Jahr k In zehn Städten lagen die PM10-Messungen nicht für die komplette Studienperiode vor. Diese Werte wurden auf drei verschiedene Weisen geschätzt: Schätzung durch Regressionsmodell, welches den BS-Messungen einen PM10-Wert zuordnet (Athen, Krakau). Aufteilung der Gesamtschwebepartikelmessung der jeweiligen Stadt (Budapest, Erfurt). Aufteilung nach dem Prozentsatz der Gesamtschwebeteilchen, basierend auf Messungen der anderen Städte (Basel, Genf, Milano, Rom, Torino, Zürich). APHEA 2 – DIE STUDIE 8 1.4 Confounder und Effekt-Modifizierer Confounder oder sogenannte Basiseffekte sind im Allgemeinen Variablen, die mit der Exposition korreliert sind. Sie stellen selbst eine Einflussgröße auf den zu untersuchenden Effekt dar. Diese Störgrößen können die interessierenden Variablen beeinflussen und einen möglichen vorhandenen Effekt überdecken und somit zu einer Verschmutzung bzw. Verzerrung führen. Daher ist eine Kontrolle der Confounder von besonderer Wichtigkeit. Bei APHEA 2 wurden die Luftschadstoffe Schwefeldioxid, Stickstoffdioxid und Ozon als Confounder identifiziert. Die Korrelationen mit den Expositionen PM10 bzw. BS wurden wie folgt angegeben: PM10 Korrelationskoeffizient NO2 (Stickstoffdioxid) 0.12 – 0.75 SO2 (Schwefeldioxid) -0.38 – +0.38 O3 (Ozon) 0.14 – 0.78 Tabelle 2a: Korrelationskoeffizienten von PM10 Schwankungen entsprechen den Werten der 29 Städte BS Korrelationskoeffizient NO2 (Stickstoffdioxid) 0.11 – 0.65 SO2 (Schwefeldioxid) -0.55 – -0.04 O3 (Ozon) 0.41 – 0.77 Tabelle 2a: Korrelationskoeffizienten von BS Schwankungen entsprechen den Werten der 29 Städte Um mögliche Einflussgrößen zu kontrollieren wurden des weiteren meteorologische Variablen, wie zum Beispiel die tägliche Durchschnittstemperatur und die relative Feuchtigkeit, benutzt. Zusätzlich fanden alle verfügbaren Informationen über Grippeepidemien und ungewöhnliche Ereignisse, wie Hitzewellen, Verwendung. Adjustiert wurde das Modell nach Wochentag, Nationalfeiertagen, Schulferien, Jahreszeiten und langfristige Trends. APHEA 2 – DIE STUDIE 9 Bei Effekt-Modifizierern hängt der Effekt von der Größe einer Kovariable ab. Diese EffektModifizerer gehen bei neueren Methoden als Interaktionen in Regressionsmodelle ein. Bei APHEA 2 wurde vorausgehend Heterogenität in den Schätzern der Effektparametern beobachtet. Daher war es besonderes wichtig Informationen über diejenigen Variablen zusammeln, die als Interaktionen vermutet wurden. Diese Variablen umfassn Eigenschaften der Städte, d.h. ein Wert pro Stadt, der eine bestimmte Situation charakterisiert, wie z.B. Klima und Luftverschmutzungsquellen. Die potentiellen Interaktionen für die Informationen aufgezeichnet wurden sind in folgende vier Kategorien unterteilt: 1. Luftverschmutzungsgrad und Zusammensetzung: Beinhaltet Durchschnittslevel an PM (PM10 und BS) und anderen Schadstoffen für die gesamte Studienperiode, sowie das Verhältnis von PM10 und BS zu NO2. Früher galt die Frage der Größe des Effekts und ob diese entweder vom Expositionsgrad durch NO2 abhängt oder vom Expositionsgrad durch andere Schadstoffe. Das Verhältnis von PM zu NO2 kennzeichnet den Umfang inwieweit PM verkehrsbedingt ist, da NO2 hauptsächlich durch Verkehr verursacht wird. Demnach reflektiert eine niedrige PM/NO2-Ratio ein höheres Verhältnis von verkehrsverursachten PM. 2. Klimatische Variablen: Es wurde meist davon ausgegangen, dass geschätzte Effekte durch Luftverschmutzung durch das Klima modifiziert werden. Diese Theorie wird durch saisonale und geographische Unterschiede, welche vorausgehend beobachtet wurden, unterstützt. Um ein Stadtklima zu charakterisieren wurde die mittlere Temperatur und relative Feuchtigkeit über die gesamte Studiendauer aufgezeichnet. Die mittlere jährliche Tagestemperatur betrug demnach zwischen 5.9 o C in Helsinki und 17.8 o C in Athen. Die mittlere relative Feuchtigkeit schwankte zwischen 48.9% in Marseille und 82.3% in Dublin. APHEA 2 – DIE STUDIE 10 3. Gesundheitsstatus der Bevölkerung: Die Luftverschmutzung beeinträchtigt gewisse Subgruppen der Bevölkerung in größerem Maße. Dazu gehören ältere Personen, die unter chronischen kardiorespiratorischen Krankheiten leiden. Indikatoren für die Größe dieser Gruppe sind die altersadjustierte Sterblichkeitsrate und die Lungenkrebssterblichkeitsrate beide für Einwohner/Stadt, sowie der Prozentsatz der Personen die älter als 65 Jahre sind und die Rauchprävalenz. Die direkt standardisierte jährliche Gesamtzahl der Sterbefälle pro 100.000 rangiert in den Städten von 579 in Lyon bis 1231 in Lodz. Insgesamt lag die Zahl in 15 Städten unter 800, in 9 Städten zwischen 800 und 1000 und in 5 Städten über 1000. Die jährliche Lungenkrebssterblichkeitsziffer schwankt zwischen 28 bis 92 Tote/100.000 Personenjahre. 921% der Bevölkerung sind älter als 65 Jahre und die Rauchprävalenz schwankt zwischen 22 und 55%. 4. Geographisches Gebiet: Im Vorfeld wurde schon beobachtet (auf Basis einiger Städte), dass die Größe dieses Effekts sich in geographischen Gebieten unterscheidet. Die geographischen Gebiete wurden in drei Klassen unterteilt: a. Zentraler-Osten: alle Städte der ehemaligen kommunistischen Länder (Budapest, Krakau, Erfurt, Ljubljana, Lodz, Posen, Prag, Teplice, Wroclaw) b. Südstaaten: Breitengrad < 45o (Athen, Barcelona, Bilbao, Madrid, Marseille, Rom, Tel Aviv, Valenzia) c. Nord-Westen: alle anderen Länder Alternativ wurde auch eine Unterteilung durch Benutzung von Längen- und Breitengraden benutzt. Dies beeinflusste aber die Ergebnisse nicht. Eine mögliche Erklärung für diesen Umstand stellt folgende Tatsache dar: in wärmeren Ländern repräsentieren die außen angebrachten Messanlagen eher die Durchschnittsexposition der Bevölkerung, da Menschen dazu tendieren Fenster zu öffnen und mehr Zeit draußen zu verbringen als in kälteren Gebieten. AUSWERTUNG DER DATEN 11 Kapitel 2 Auswertung der Daten Die Auswertung der Daten erfolgte durch die Benutzung eines hierarchisches Annäherungsmodells. Diese Vorgehensweise besteht aus zwei Stufen. Die erste Stufe basiert auf der Analyse der Daten jeder einzelnen Stadt. Die zweite Stufe umfasst die Zusammenführung der Einzelauswertungen in ein Modell. 2.1 Einzelauswertung Es wurde eine separate Auswertung der Daten der einzelnen Städte nach vordefinierten Methoden durchgeführt. Das Ziel war ein stadtspezifisches Regressionsmodell zu entwickeln. Die Auswertung erfolgte unter der Verwendung von generalisierten adaptiven Modellen mit Erweiterung auf ein loglineares Poissonmodell um nichtlineare Effekte der Kovariablen zu modellieren. Benutzt wurden ebenfalls nicht-parametrische Loess-Glätter um saisonale Muster und langfristige Trends, sowie die Overdispersion der Daten zu kontrollieren. Overdispersion bezeichnet „Elemente aus Stichproben von Poisson- oder Multinomialverteilungen die eine größere Varianz aufweisen als die aus der Verteilung gegebene. Dies kann infolge einer Verletzung der Unabhängigkeit geschehen sein, wie z.B. bei einer positiven Korrelation unter den Elementen der Stichprobe. Häufige Ursache für diesen Umstand ist eine Cluster-Struktur der Stichprobe.3“ Wenn eine größere Varianz in der Stichprobe existiert als im Modell, nennt man dies Overdispersion, welche „durch das Multiplizieren der Varianz mit einer Konstanten >1 modelliert wird, wobei entweder als bekannt vorausgesetzt wird oder aus der Stichprobe geschätzt werden muss.3“ Eine weite Spanne der Smoothing Parameter über den Gesamtzeitraum entfernte die grundlegenden Saisonabhängigkeiten aus den Daten. Für diese Auswahl wurden diagnostische Instrumente inklusive partieller Korrelationplots benutzt. Ebenso fanden Plots : Toutenburg, H., (2002). Lineare Modelle – Theorie und Anwendung-. (Zweite Auflage). Heidelberg: PhysicaVerlag 3 AUSWERTUNG DER DATEN 12 von Residuen über den Zeitraum Anwendung, um die Glättungsparameter festzulegen. Im Vorfeld wurde sich dafür entschieden, dass Smoothing Fenster nicht unter 2 Monate zu wählen, da die Beseitigung kurzfristiger Muster aufgrund der Exposition in der Studie vermieden werden sollte. Das Grundmodell bestand aus einem generalisierten additiven Regressionsmodell, welches die Einzelauswertung der Städte umfasst E( Yi ) expfi1xi1 fi2 xi2 .... wobei fi1,...,fip unspezifische, unbekannte Funktionen sind, welche geschätzt werden. Xi1,...,xip stellt den Vektor der Kovariablen der Stadt i dar. Dieses können originale Kovariablen, Interaktionen oder Confounder sein. Dieses Grundmodell wurde aufgrund der vorliegenden Zähldaten auf ein loglineares Poissonmodell erweitert: E( Y) exp0 1x1 ... k xk Exp bewirkt in diesen Modellen das der Erwartungswert E(Y)>0 und dient der Interpretierbarkeit in multiplikativer Form. Nach der Kontrolle von saisonalen und langfristigen Trends wurde das Modell um meteorologische Variablen erweitert. Beobachtet wurden glättende Funktionen des gleichen Tages und dem Unterschied zu zwei Tagen bzw. dem Durchschnitt über 0 und 2 Tage der Tagesdurchschnittstemperatur und relativen Feuchtigkeit. Ebenfalls wurden Werte des gleichen Tages mit einbezogen. Die Wahl der Einbeziehung unterschiedlicher Wettervariablen und der Smoothing Parameter für diese Variablen wurde nach Kriterien der Minimierung des AIC (=Akaike´s Information Criterion) durchgeführt. Zusätzlich wurden Dummy Variablen ins Modell aufgenommen. Diese wurden für Wochentage, Ferien oder ungewöhnliche Ereignisse erstellt und dienten der Kontrolle des jeweiligen Einflusses. Beispielsweise waren Informationen über die tägliche Zahl der Grippefälle nicht in jeder Stadt vorhanden. Es wurde sich für die Kontrolle der Grippefälle durch Dummy Variablen entschieden, wobei folgende Kodierung vorgenommen wurde: 1 = 7-Tagesdurchschnitt der täglichen respiratorischen Todesfälle > 90. Percentil seiner Verteilung 0 = sonst AUSWERTUNG DER DATEN 13 Schließlich wurden auch die Variablen der Luftverschmutzung SO2, NO2 und O3 ins Modell aufgenommen. Andere Studien zu der hier zugrunde gelegten Problematik belegen, dass in Gebieten mit hoher Partikelkonzentration log-tranformierte Messungen am Besten das Verhältnis von Partikeln zur Sterblichkeit repräsentieren. Um den zweiten Teil der Analyse zu erleichtern entschied man sich nur für lineare Terme. Folglich war die Auswertung auf Tage mit einer PM10 bzw. BS – Konzentration von weniger als 150 g/m3 begrenzt. Im Vorfeld fiel die Entscheidung für die Benutzung des Durchschnittslag von 0 und 1 für BS- und PM10-Messungen. Es vermeidet zudem potentielle Verzerrungen, die aus der selektiven Auswahl solcher Lags entstehen, die mit den Effektschätzern verbunden sind. Außerdem wurden Modelle mit zwei Schadstoffen gefittet und nach den Confoundingeffekten von SO2, O3 und NO2 adjustiert. Kohlenstoffmonoxid-Messungen wurden nicht benutzt, da viele Städte lückenhafte oder keine CO2-Messungen aufwiesen. Serielle Korrelationen wurden berücksichtigt, und die Autoregressionsterme dem Schlussmodell hinzugefügt. 2.2 Zweite Stufe der Auswertung Diese zweite Stufe wurde durchgeführt um eine quantitative Zusammenfassung aller einzelnen Städteergebnisse zu erzielen und, wenn vorhanden, eine Erklärung für die Heterogenität zwischen den Städten zu finden. Vorausgesetzt wurde, dass der stadtspezifische Schätzer bi normalverteilt über die Gesamtschätzer ist, wenn man Heterogenität annimmt. Das verwendete Modell beinhaltet die Modelle der Einzelstadtauswertung: bi 0 1z1 2 z2 .... wobei 0 das Mittel der stadtspezifischen Schätzer der Stadt i, zi der Vektor der Effektmodifikationen der Stadt i, der Vektor der Regressionskoeffizienten der Interaktionen und die Kovarianz darstellt. AUSWERTUNG DER DATEN 14 Die Kovarianz beinhaltet die geschätzten Varianzen der Einzelauswertungen.Des weiteren wurden Fixed-Effekte und Zufallseffekte-Modelle erstellt. Diese Modelle werden für die uniund multivariate Auswertung benötigt. Bei den fixed-Effekte Modell werden Schätzung von gepoolten fixed-Effekte Regressionskoeffizienten über die gewichtete Regression der stadtspezifischen Schätzer mit den gewichteten potentiellen Interaktionen benutzt. Gewichtete Interaktionen bedeutet, die Gewichtung der Interaktionen besteht aus den Varianzen der Einzelstadtanalyse. Damit soll die Reduzierung der Heterogenität unter den Städten erreicht werden. Die Interaktion aus einer Stadt mit hoher Varianz bei der Einzelauswertung erhält niedrigere Gewichtung und die Interaktion aus einer Stadt mit geringer Varianz geht mit einer hohen Gewichtung ein. Das Modell mit Zufallseffekten findet Anwendung, wenn Heterogenität zwischen den Städteergebnissen verbleibt. Es wird davon ausgegangen, dass die individuellen Koeffizienten ein Sample von unabhängigen Beobachtungen der Normalverteilung sind, d.h der Mittelwert entspricht den Schätzung der gepoolten Zufallseffekte und die Varianz ist gleich Varianz zwischen den Städten. Solche hierarchischen Modelle werden in der Epidemiologie immer wichtiger, können aber auch in einem Modell dargestellt und berechnet werden. Um die Rolle potenieller Interaktionen zu beobachten wurden univariate (für das Modell mit einem Schadstoff) und multvariate (für das Modell mit zwei Schadstoffen) Regressionsmodelle verwendet. Geschätzt wurde die Varianz zwischen den Schätzern durch die Daten, mit Hilfe einer Methode, die bei Berkey et al4 beschrieben wird. 4 A random-effects regression model for meta-analysis, Stat Med 1995; 14: 395-411 AUSWERTUNG DER DATEN 15 Kapitel 3 Ergebnisse 3.1 Zweistufiges Modell 3.1.1 Zweistufiges Modell für PM10 Abbildung 1 zeigt die anteilige Zunahme der täglichen Anzahl der Todesfälle in Verbindung mit einer Zunahme um 10 g/m3 der PM10-Messungen für jede Stadt als gepoolter Schätzer. Weil hier Heterogenität in den Ergebnissen der einzelnen Städte vorliegt, wurden die gepoolten Schätzer der Modelle mit Zufalls- und Fixed-Effekten ebenfalls aufgenommen. Abbildung 1 ERGEBNISSE 16 Die geschätzte Zunahme pro 10 g/m3 Zunahme von PM10 der einzelnen Städte schwankt zwischen -0.6% - 1,5%. Die Zunahme der Gesamttodesfälle in Verbindung mit einer 10 g/m3-Erhöhung der täglichen PM10-Konzentration betrug 0.7% [95% KI: 0.6-0.8%] unter den Modellen mit fixierten Effekten und unter dem Modell mit Zufallseffekten 0.6% [95% KI:0.4-0.8%]. Die Erhöhung der Todesfälle unter den älteren Probanden (>65 Jahre) bei entsprechender Zunahme von PM10 um 10 Einheiten betrug im Modell mit fixierten Effekten 0.8% [95% KI: 0.7-0.9%] und im Modell mit Zufallseffekten 0.7% [95% KI: 0.5-1.0%]. Für den Test auf Sensitivität der obigen Ergebnisse der Schätzer der PM10-Serie fand ein Ausschluss von 10 Städten mit unvollständigen Daten statt, wobei die Zunahme der kombinierten Schätzer gleich bleibt, d.h. 0.7% Zunahme der Todesfälle war verbunden mit einer Erhöhung von PM10 um 10 g/m3. Dies gilt für beide Modelle. 3.1.2 Zweistufiges Modell für BS Abbildung 2 zeigt die Einzelstädte mit der gepoolte Zunahme der täglichen Sterbefälle verbunden mit einer BS Erhöhung von 10 g/m3.. Die Werte für jede Stadt schwanken von –0.2 % bis 1.6%. Die Schätzer für die gleiche Zunahme unter dem Modell mit fixierten Effekten betrug 0.5% [95% KI: 0.4-0.6%] und für das Modell mit Zufallseffekten 0.6% [95% KI: 0.3-0.8%]. Wenn nur die Todesfälle unter den älteren Personen (>65 Jahre) betrachtet wurden, betrugen die Schätzer für eine Todesfallerhöhung bei einer BS Zunahme um 10 g/m3 im Fixed-Effekte Modell 0.6 [95% KI: 0.5-0.8%] und für das Modell mit Zufallseffekten 0.7 [95% KI: 0.40.9%]. ERGEBNISSE 17 Abbildung 2 3.2 2-Schadstoffmodell Hier werden die Ergebnisse des Modells für zwei Schadstoffe kombiniert mit der zweistufigen Regression dargestellt. Adjustiert wurde in der Reihenfolge der Einflusseffekte von SO2, O3 und NO2. Im zweistufigen Modell zeigten die Effektparameter der Todesfälle bei den älteren Teilnehmern fast identische Muster für BS- und PM10-Effekte. NO2 war ein Confounder bei der Wirkung von PM10 auf die Sterblichkeit, daher versuchten die Autoren ein multivariates zweistufiges Regressionsmodell zu entwickeln, mit geschätzten Effektparametern für PM und NO2 für jede Stadt als abhängige Variable und die durchschnittliche langfristige NO2– Konzentration als potentieller Effekt-Modifizierer. ERGEBNISSE 18 Diese Annäherung brachte Ergebnisse für die Anpassung der Effektparameter der PMExpositionsindikatoren (PM10 und BS) durch NO2., dies kam allerdings nach einer Adjustierung nach den Einflusseffekt von NO2 zustande. Die NO2-Höhe blieb als EffektModifizierer nach der Adjustierung nach dem Einfluss der täglichen Schwankungen auf die Parameter der PM-Effekte in jeder Stadt im Modell erhalten. Eine Stadt mit niedriger NO2Konzentration wies eine geschätzte adjustierte Zunahme der Sterblichkeit verbunden mit einer 10 g/m3 Zunahme des PM10 von 0.11% auf. In einer Stadt mit hoher NO2-Konzentration betrug die Zunahme 0.51%. Für BS galt 0.11% und 0.38%. 3.2.1 2-Schadstoffmodell für PM10 mit Interaktionen Tabelle 3 ERGEBNISSE 19 Tabelle 3 zeigt die Veränderung der PM10 Regressionskoeffizienten und seiner 95% KIs, wenn die Interaktionen im zweistufigen Modell hinzugenommen werden. Es zeigt auch die resultierende Schätzer für die PM10-Effekte (d.h. Zunahme der täglichen Gesamttodesfälle per 10 g/m3 Erhöhung der täglichen PM10-Konzentration) einer Stadt, die durch einen Wert der Effekt-Modifizierer charakterisiert werden. Wenn man die Schadstoffe betrachtete, konnte NO2 als wichtigste Interaktion erkannt werden. In einer Stadt mit niedriger, längerfristigen, durchschnittlichen NO2-Konzentration betrug die geschätzte Zunahme für die tägliche Sterbezahl, verbunden mit einer Zunahme von 10 g/m3 des PM10, 0.19%. Hingegen war festzustellen, dass in einer Stadt mit hoher NO2-Konzentration die Zunahme bei 0.8% lag. Die untersuchten anderen Schadstoffe spielten keine Rolle. Das Verhältnis von PM10 zu NO2 ist ebenfalls von Bedeutung. Eine niedrige Ratio ist verbunden mit einem höheren PM10-Effekt. Dies folgte auch für Temperatur, Feuchtigkeit, altersstandardisierte Sterblichkeitsrate, die Größe der Gruppe der Älteren und dem geographischen Gebiet. Die Lungenkrebssterblichkeit und die Rauchprävalenz hatte jedoch keinen Einfluss. Die besten Interaktionen jeder Kategorie (NO2-Level, Temperatur, standardisierte Sterblichkeitsrate) wurden mit den anderen Variablen in ein zweistufiges Modell mit drei Interaktionen genommen. Dadurch konnte die meiste Heterogenität unter den Städten erklärt und die verbleibende wesentlich reduziert werden. Abbildung 3 stellt die Scatter-Plots einzelner Parameter der Städteeffekte für PM10 nach Höhe der wichtigsten Interaktionen dar. Es lässt sich feststellen, dass zwischen der 24-Stunden-NO2-Konzentration bzw. der Temperatur verbunden mit einer Zunahme von PM10 um 10g/m3 ein positiver linearer Zusammenhang besteht. Zwischen dieser PM10 Zunahme und der relativen Feuchtigkeit scheint ein negativ linearer Zusammenhang zu existieren. ERGEBNISSE Abbildung 3 20 ERGEBNISSE 21 3.2.2 2-Schadstoffmodell für BS mit Interaktionen In Tabelle 4 sind die Ergebnisse der zweistufigen Regression für die Schätzer der BS-Effekte dargestellt. Das geographische Gebiet, die NO2-Konzentration und Temperatur waren die wichtigsten Interaktionen in diesem Modell. Im zweistufigen Modell mit 4 EffektModifizierern (wie oben für PM10 beschrieben, plus dem geographischen Gebiet) erklärt es die meiste Heterogenität. Tabelle 4 ERGEBNISSE 22 Abbildung 4 zeigt die Scatter-Plots der Effektparameter für BS in Höhe der wichtigsten Effekt-Modifizierer. Abbildung 4 ERGEBNISSE 23 3.2.3 2-Schadstoffmodell für PM10 und BS Tabelle 2 Tabelle 2 zeigt die gepoolten Schätzer für die Zunahme der Todesfälle für eine Erhöhung von PM10 und BS um je 10g/m3 . Es zeigt sich, dass die Verbindung von PM10 mit der Gesamtsterblichkeit nicht wesentlich durch die SO2- oder O3- Konzentration beeinflusst wird. Im Gegenteil zeigte eine Adjustierung nach NO2, dass die geschätzte kombinierte Zunahme der Sterblichkeit für eine Erhöhung von PM10 um 10 g/m3 um 48% reduziert wurde. Verbindungen von BS mit der Sterblichkeitszahl zeigen eine Beeinflussung durch die Höhe des SO2 und im wesentlichen auch durch die Konzentrationen von NO2 und O3. Wenn eine Adjustierung nach NO2 vorgenommen wurde reduzierte sich die geschätzte Zunahme der Gesamtsterblichkeit in Verbindung mit einer Erhöhung der BS-Konzentration von 10 g/m3 von 0.68% auf 0.35%. Bei einer Adjustierung nach O3 steigt die Gesamtsterblichkeit bei gleicher Zunahme der BS-Konzentration von 0.68% auf 0.74%. Daraus lässt sich schließen, dass in allen zweistufigen Modellen eine wesentliche Heterogenität zwischen den nach anderen Schadstoffen adjustierten Koeffizienten für PM10 und BS verbleibt. Eine Untersuchung der beobachteten Heterogenität in den Effektschätzern für PM10 und BS wäre für die Autoren sinnvoll, um sie für potentielle Effektmodifikation in der zweiten Stufe der Auswertung in Betracht zu ziehen. ZUSAMMENFASSUNG UND DISKUSSION 24 Kapitel 4 Zusammenfassung und Diskussion Die Ergebnisse bestärken die kurzfristigen Effekte von Immissionspartikelkonzentration auf die tägliche Todeszahl in früheren Studien. Es wurden neue Ergebnisse zu Einflüssen und Interaktionen einer Vielzahl von Variablen gefunden. Es wurden auch andere Schadstoffe gefunden, die potentielle Confounder und Interaktionen für die Verbindung von PM10 auf die Sterblichkeit darstellen. Des weiteren gibt es Indizien auf einen komplexen Prozess von Emissionen, Zweitreaktionen, Ort der Aufstellung der Messgeräte und Messfehler, die in Beziehung zu ihrer Repräsentativität für die Bevölkerung stehen. PM10 und BS sind Prediktoren für die täglichen Sterbefälle in Europa. Seit den ersten Berichten über Verbindungen zwischen Immissionspartikel und den tägliche Sterbefälle gab es die Frage über das Potential dieser Effekt, die durch andere Luftschadstoffe beeinflusst werden. In diesem Modell wurde diese Idee eingearbeitet und Modelle mit zwei Schadstoffen benutzt. Es ergab keinen Hinweis für den Einfluss von SO2 und O3 auf PM10. SO2 war kein Confounder bei den BS-Effekten, allerdings stellte sich die O3- Konzentration als Confounder bei simultaner Kontrolle von O3 auf BS-Effekten dar. Diese Ergebnisse werden durch ähnliche Erkenntnisse von Schwartz5, bei denen eine Multistädteauswertung von 10 amerikanischen Städten durchgeführt wurde, bestärkt. Unterschiede in Auswertungen aus den USA und Europa gründen auf Unterschiede in den relativen Schadstoffquellen in Europa und US-Städten. In den USA sind wenig Dieselfahrzeuge vorhanden, hingegen stellen sie in Europa 50% aller Fahrzeuge. Motorfahrzeuge sind in Europa die größte Quelle für diese Partikel, da sie überwiegend durch NO2 entstehen. Die Heterogenität der einzelnen Schätzer der Stadteffekte unterstützt die Vermutung, dass die Zusammensetzung der Partikel sich von Ort zu Ort in einer relevanten Art in bezug auf ihren gesundheitlichen Einfluss unterscheidet. Ein direkter Weg um die Giftigkeit von Partikeln, sowie dem spezifischen Aspekt ihrer besonderen Eigenschaften zu untersuchen, liegt darin, 5 Schwartz,J. Assesing confounding, effect modification, and thresholds in the association between ambient particles and daily deaths. Envirn Health Perspect 2000; 108:563-1383 ZUSAMMENFASSUNG UND DISKUSSION 25 die potentiellen Effekt-Modifizierer der Einflussfaktoren in ihrer Komposition in einer Vielzahl von Umgebungen zu betrachten. Der umfangreiche Datensatz zu dieser Studie erlaubt diese Möglichkeit. Die NO2-Konzentration ist ein wichtiger Effekt-Modifizieren unter den potentiellen EffektModifizierern, die identifiziert wurden. NO2 gilt als Indikator von verkehrsbedingter Verschmutzung. Je höher die NO2-Konzentration (absolut oder relativ zu PM10), desto höher der beobachtete Effekt auf die Sterblichkeit. Daraus lässt sich schließen, dass von Verkehr bzw. Kraftfahrzeugen erzeugte Partikel giftiger sind als Partikel aus anderen Quellen. Unter anderem fanden die Autoren heraus, dass je höher die altersstandardisierte Sterblichkeitsrate (d.h. je kürzer die Lebenserwartung) ist , desto kleiner sind die Schätzer des PM10-Effekts. Eine hohe standardisierte Sterblichkeitsrate bezieht sich auf eine kleine Gruppe von älteren Personen in dieser Studie und wahrscheinlich auf die Präsenz konkurrierender Risiken für die gleichen Krankheitsbilder. Hier war dieser Effekt verbunden mit einer kleinen Gruppe von Personen, die alle zur gleichen anfälligen Population zählen (z.B. solche mit chronisch respiratorischen Krankheiten), die anfällig für Einflüsse durch PM sind. AUSWIRKUNGEN DER ERGEBNISSE 26 Kapitel 5 Auswirkungen der Ergebnisse Diese Ergebnisse verlangen weitere Beobachtungen von BS. Dies wäre für zukünftigen Studien von bedeutendem Interesse und Wichtigkeit, auch für die Verbindung mit potentiellen Gesundheitsrisiken. Die Ergebnisse bestätigen die schon früher berichteten Ergebnisse in Europa und den USA über die Größe des Einflusses der Immissionspartikel auf die Gesamtzahl der täglichen Sterbefälle. Sie zeigen auch die Heterogenität in den PM Effektparametern von unterschiedlichen Städten und reflektieren die reale Interaktion, welche vielleicht durch charakterisierende Faktoren erklärt werden können, wie z.B. den Luftverschmutzungsmix, Klima und Gesundheit der Population. Diese Ergebnisse können wichtige Konsequenzen für die Schätzungen des Effekts der Luftverschmutzungen auf die Gesundheit in einer spezifischen Population nach sich ziehen und könnte politische Entscheidungen und Entscheidungen des Umweltmanagements beeinflussen. Literaturverzeichnis [1] Katsouyanni, K., et al. (2000). Confounding and Effect Modification in the Short-Term effects of Ambient Particles on Total Mortality: Results from 29 European Cities within the APHEA 2 Project. Epidemiology September 2001; Vol. 12 No. 5 [2] Toutenburg, H., (2002). Lineare Modelle – Theorie und Anwendung-. (Zweite Auflage). Heidelberg: Physica-Verlag [3] Fahrmeir, L., Tutz, G., (1997). Multivariate Statistical Modelling Based on Generalized Linear Models. (Second Edition). Springer Series in Statistics. Springer Verlag
