Hemmung der Zellteilung
Werbung
Patho Innere Dr. Schmidt Onkologische Chemotherapie (= die wichtigste Tumoartherapie) = Zerstörung von Tumorzellen durch die Gabe von Substanzen, die die Zellteilungsmechanismen hemmen. selten kurativ, hauptsächlich palliativ meistens Kombinationstherapie! (um Resistenzen zu umgehen) Chemotherapie erreicht nahezu alle Gewebe (Metastasen-Therapie) und erlaubt die Behandlung minimaler Resterkrankungen. Zellteilungsrate ist ausschlaggebend für die Zytostatikadosierung Hemmung der Zellteilung Wikipedia: Zytostatika stören die Stoffwechselvorgänge, die im Zusammenhang mit Zellwachstum oder Zellteilung stehen. Daher schädigen sie vor allem schnell wachsende Zellen wie Epithelzellen (unter anderem Haarwurzelzellen, Schleimhautepithel von Mund und Magen-Darm-Trakt). Da Tumorzellen eine erhöhte Zellteilungsrate und eine eingeschränkte Reparaturkapazität haben, sind sie etwas empfindlicher gegenüber Zytostatika als gesunde Zellen. Dieser Unterschied ermöglicht erst die Therapie mit diesen häufig hochtoxischen Substanzen Intervallprinzip in der Chemotherapie =Aufbau einer Chemotherapie aus sich wiederholenden Zyklen. Die Dauer des Intervalls erlaubt den gesunden Zellen sich zu erholen, ist aber zu kurz für die Erholung der Tumorzelle. Bei Tumorzellen, die schneller wachsen als die gesunden Zellen macht eine Intervalltherapie keinen Sinn. Eine Chemotherapie kann nicht unterscheiden ob eine Zelle gut oder böse ist - sie hemmt alle Zellen im Wachstum. Toxizität Akut: Übelkeit Erbrechen Fieber Blutdruckabfall Allergische Reaktion Gewebsschäden Verzögert/transiert: 2013 Knochenmarksdepression (Myelosuppression) Haarausfall (Alopenzie) Hautveränderungen Schleimhautschäden (Mukositis), Diarrhoe vorübergehende Lungen-, Nieren-, Leberfunktionsstörungen, 1 Patho Innere Dr. Schmidt Gerinnungsstörungen Amenorrhö (ausbleiben der Menstruation) , Azoospermie Chronisch: Lungenfibrosierung (bis tödliches Ausmaß) Herzinsuffizienz Nierenversagen Lähmungen, Gefühlsstörungen, Taubheit Fruchtschäden Zweit Tumore Patienten können in allen 3 Stadien der Nebenwirkungen versterben, weil jede NW in Kombination mit einer anderen zum Tode führen kann!!! Zeitpunkt der Nebenwirkungen treten verschieden auf Kombinationstherapie Verschiedene Chemotherapien treffen die Zelle in einer bestimmten Teilungsphase und hemmen diese, um möglichst alle Zellen in den unterschiedlichen Teilungsphasen zu treffen mischt mal mehrere Chemotheraoien. In der G0 Phase kann man die Zelle mit keiner Chemo erreichen, weil sie sich nicht teilt. Supportive Therapie = Beimedikation zur Chemo Therapiemaßnahmen, die die Nebenwirkungen der Chemotherapie (sowie indirekte Tumoreffekte) lindern und die Durchführbarkeit der Chemotherapie verbessern sollen. 2013 Antiemese Behandlung von Anämie, Thrombopenie und Leukopenie Behandlung von Mucositis und Diarrhoe Behandlung von Neuropathie Schmerztherapie Behandlung von Kachexie Chemo belastet am meisten: Schleimhaut, Blut, Haare Fieber während CTx= NOTFALL Leukopenie: Infektanfälligkeit!! Auf Symptome achten, Isolation o Febrile Leukopenie= Notfall Hochematogene CTx: 3er Kombi (Emend, Navoban, Dexamethasone) Antiemese kann im Prinzip immer gesteigert werden/individuell anpassbar Diarrhoe: CTx (-Enterobene) oder Infekt (-kein Enterobene, stopft) Mucositis: Mundspülung, Opiatperfusor Haarausfall: abhängig von CTx, sehr variabel, oft mit den Zyklen zunehmend, Stigmatisierungsängste -> Perücken 2 Patho Innere Dr. Schmidt Behandlung der Leukopenie II Die FEBRILE NEUTROPENIE ist ein Notfall ! Erste Aufgabe ist eine Fokussuche und der Beginn einer empirischen Antibiose. Klinischer Status: Mundhöhle, Rachen, Haut, Lunge, Herz, Punktions- und Katheterstellen Proben: Blut, Harn, Stuhl, Abstriche, Liquor Labor: BB, Diff, Elyte, LFP, Amylase, Lipase, Niere Thorax-Rö, NNH-Rö Behandlung: Isolation bei Fieber, Antibiose bei Infekt, Wachstumsfaktorgabe (G- CSF = Neupogen, Neulasta, Ratiograstim) Man kann keine Leukozyten Konzentrate geben -> Graft vs. Host Reaktion!!! Antiemese: wichtige Therapie, weil man bei den Patienten viel Leid lindern kann Neurokinin1-Rezept. Antagon Emend, 5-HT3-Antagonisten: Navoban, Zofran, Kytril, Aloxi Dopamin-Rezept. Antagonisten: Paspertin, Motilium, Psyquil, Steroide: Dexamethason Benzodiazepine Cannabinoide Hochemetogene CTx 3er Kombi: Emend, Navoban, Dexamethasone (+ /-Benzo Benzos oft wegen psychischer Belastung) Trotz Antiemese immer noch Übelkeit: Dihydrobenzpyridon, D2-Antagonist hochdosiert Paravasat-Risiken I Gewebeschaden: Schmerzen, Schwellung, evtl. Rötung, Hautveränderungen am Infusionsort abhängig von der Substanz (kein Schaden – Reizung- schwerer Schaden) Risiko abhängig von Arzt und Patient Venenstatus (Alter, Zn Chemotherapie) Gefäßerkrankungen Sicherheit des Zuganges (ungeeigneter Punktionsort, Punktion distal einer alten Leitung, Nutzung einer länger liegenden Leitung) Sichere Zugänge: NICHT in Beugen oder Handrücken ! Anlage von ZVK, Port-a-Cath Ctx sollte über „sicheren“ Zugang laufen (keine Beugen, Handrücken) 2013 3 Patho Innere Dr. Schmidt Paravasat=Nekrose o Infusion stoppen o Extremität hochlagern o Arzt! o Paravasat-Set o KEINE: Spülung, feuchte Umschläge, Okklusionsverbände Vorraussetzungen für eine RTx Biologische Effekte der Strahlentherapie I Die durch Strahlung entstehen zunächst Radikale und Ionen, ihre Interaktion mit den umliegenden Molekülen führt zu den biologischen Effekten der Strahlentherapie. Radio-chemische Effekte: Ionen / Radikale Radio-Biochemische Effekte: Schäden an DNA oder Zellmembran !! Biologische Folgen: Fehlfunktion in Zellen oder Geweben, Zelltod, Erbgutschäden -> Mißbildungen 2013 Wasserstoffbrückenbruch Einzelstrangbruch Doppelstrangbruch DNA-Vernetzung Multiple lesions 4 Patho Innere Dr. Schmidt Strahlentherapie: Erfolge der RTx: nach Therapie nur noch Narbe Abhängig von Strahlenempfindlichkeit, Strahlenzugänglichkeit, Anatomie Stereotaktische Bestrahlung (aus verschiedenen Winkeln) ATM, tP53 „Wächter der Gene“ Formen: neoadjuvant, adjuvant, konolidierend, palliativ, stabilisierend, Schmerz Fraktionierungen= wieviel (Gy) wie oft Sensitivität des Tumors abhängig von Hypoxie/Zellzyklus Allgemeine Nebenwirkungen: o Akute: (schwere) Mucositis, Geschmacksstörungen, Mundtrockenheit, Dermatitis o Späte: Xerostomie, Zahnverlust, Geschmacksstörungen, Osteonekrose Schäden nur wo ich bestrahle! Abhängig von Grading, Staging & anderen Therapiemodalitäten Zielrahmen: makroskopische Tumoren, perfokales Ödem, + 2cm Sicherheitsabstand Mikrometastasierungen! Strahlentherapie ist abhängig von der Strahlenempfindlichkeit der Tumors Lage der Tumors Strahlenzugänglichkeit Hypoxie und Sensitivität 2013 5 Patho Innere Dr. Schmidt Zellzyklus und Senitivität Fraktionierung Wikipedia: Tumorzellen haben eine schlechtere Reparaturfähigkeit für DNA-Schäden als gesunde Zellen, deswegen kann man die vom Gewebe maximal tolerierte Dosis um ein Vielfaches gesteigert werden und mehr Tumorzellen gehen zu Grunde. Aktive Immuntherapie Ziel ist die Zerstörung maligner Zellen durch die Beeinflussung des spezifischen und unspezifischen Immunsystems. Nicht- antigen-spezifische Aktivierung des Immunssystems durch Botenstoffe wie Interleukin – 2, Interferone oder Immunstimulanzien Lipopolysaccharide… z.B. Malignes Melanom, Nierenzellkarzinom spezifische Aktivierung des Immunssystems durch die Gabe von TU-Antigenen z.B. bestrahlte TUZellen, Tumorzellantigene (Peptide), TU-DNA … z.B. Kolonkarzinom, Melanom v.a. im Rahmen von klinischen Studien Passive Immuntherapie Gabe monoklonaler Antikörper, ohne Aktivierung des Immunsystems : Die Antikörper führen zur Zerstörung der TU-Zellen durch: 2013 AK-vermittelte zelluläre Zytotoxizität ADCC 6 Patho Innere Dr. Schmidt Komplement vermittelte Lyse CDC, AK vermittelte Apoptose, AK-gebundene Zytotoxische Substanzen Beispiele: CD-20 (Rituximab, Ofatumumab), CD-52 (Alemtuzumab), Her2-neu (Trastuzumab), EGFR (Bevacizumab) Adoptive Immuntherapie = letzte Wahl Zerstörung von Tumorzellen durch Effektorzellen: z.B. Gabe von Spenderlymphozyten bei allogener Stammzelltransplantation: Graft versus Leukemia effect Gabe von Antigen- bzw. Peptid-spez. T-Lypmphozyten Gabe von aktivierten NK-Zellen Gabe von Antigen präsentierenden Zellen Häufig / Standard Maßnahme: Spenderlymphozyten Experimentell / selten: Gabe von Antigen präsentierenden Zellen / Antigen-spez. Lypmphozyten Targeted Therapy – small molecules Gezielte Beeinflussung (zumeist Blockade) von Stoffwechselwegen, die für einen bestimmten Tumor charakteristisch und besonders wichtig sind. Stoffwechselweg muss gefunden werden (schwierig) damit Zelle stirbt. Wikipedia: Der Begriff gezielte Krebstherapie (engl. targeted therapy) ist ein Schlagwort, unter dem die Behandlung mit verschiedenen neuartigen Arzneistoffen gegen Krebs zusammengefasst wird, die auf biologische und zytologische Eigenarten des Krebsgewebes gerichtet sind. FACS Immunphänotypisierung 2013 7 Patho Innere Dr. Schmidt FACS ist eine wichtige Säule in der Therapie Methode zur Analyse der Expression verschiedener Antigene auf der Oberfläche von Zellen Es lassen sich Rückschlüsse ziehen auf: o Zugehörigkeit zu einer bestimmten Zellreihe o Differenzierungsgrad der Zelle o Bestimmter Zell Typ Große Bedeutung bei der Klassifikation von Läukämien, besonders bei der ALL, CLL und den Non-Hodgkin-Lymphomen Mit Hilfe markierter monoklonaler AK wird das Antigenprofil der endsprechenden Zelle bestimmt Das am häufigsten Verwendete Verfahren zum Nachweis der einzelnen Antigene ist die Durchflusszytometrie (FACS-Analyse) Zytogenetik – Chromosomenanalyse Anzüchten von Zellen in Kulturen zur Analyse auf typische erworbene Chromosomenveränderungen bei sich teilenden Zellen Leukämie: 2013 Chronische und akute Leukämie - beide Formen können myelonisch oder lymphatisch sein Eine Chronische Leukämie kann in eine akute wechseln schlechte Prognose!! 8 Patho Innere 2013 Dr. Schmidt 9 Patho Innere Dr. Schmidt CML (=Chronisch myelonische Leukämie) Maligne Erkrankung Entartung einer pluripotenten Stammzelle Tumorzellen sind funktionsfähig und differenziert 3-Phasiger Krankheitsverlauf (siehe oben – Bild) Durch 1 Gen verursacht (z.B. Phiadelphia –Chromosom) Proliferation der Granulopoese mit Linksverschiebung ABER Auftreten von Zwischenstufen und ausreifen der Zellen. Diagnose oft Zufall Blutbildveränderungen Leukozytose Leukämie mit der höchsten Leukozytenzahl Alle Reifungsstufen vorhanden Myelozyten vermehrt Häufig auch Esinophile und Basinophile vermehrt Im Knochenmark vermehrt Vorläufer Zellen Hier wird die unspezifische Abwehr betroffen. Symptome der CML Asymptomatisch in ca. 50% Typische Symptome o Fatigue o Gewichtsverlust o Völlegefühl, abdominales Drückgefühl o Tastbare Milz-/Lebervergrößerung CLL (=Chronische lymphatische Leukämie) =häufigste Leukämie des Erwachsenen, ist auf mehrere Gene zurückzuführen Symptome: 2013 50% Asymptomatisch, Leukozytose als Zufallsbefund Lymphadenopathie Splenomegalie Hepatomegalie Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Müdigkeit, selten Fieber Anämie, Thrombopenie, Neutropenie Pruritus, Ekzem, Blutungen, Hautinfektionen Infektneigung Tonsillen vergrößert, Schluckbeschwerden 10 Patho Innere Dr. Schmidt Vergrößerte LK o Cervical o Axillär o Inguinal Terapie: Ca. 50% der Patienten mit frühen Stadien zeigen keine Progression (smoldering Patienten haben dieselbe Lebenserwartung wie Gesunde Kurative Therapie gibt es nur SCT Wann? o CLL- bedingte Symptome o KM Versagen (Anämie, Thrombopenie) o Autoimun-Zytopenie o Prog. Spenomegalie o Prog. Lymphadeopathie o Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monate Junge Patienten mit gutem AZ eher aggressiv und mit Option einer allogenen SCT Möglichkeit von wait & watch SCT in CML Graft vs Leukemia Effekt wesentliche Säule des Therapie-Erfolgs In akzelerierter oder Blasten-Phase ist eine Kontrolle der Erkrankung auch mit Imatinib nicht langfristig möglich. Die einzige Heilungschance liegt in einer Knochenmarkstransplantation. Erfordert guten AZ (keine ältere Patienten) KM-Spender erforderlich ! Erhebliche Nebenwirkungen (GvHD, chron. Infekte) und hohe Mortalitätsrate. Kolorektal – Carzinom =häufigster maligner TU des Colons, von Drüsen oder Zylinderepithel ausgehend Ursachen: 2013 Genetische Faktoren o FAP (familiäre adenomatöse Polyposis Ernährungsfaktoren o Ballaststoffarme, fettreiche und fleischreiche Ernährung, Übergewicht Risikoerkrankungen o Kolorektale Adenome, langjährige chronisch-entzündliche Darmerkrankungen o Karzinome von Mamma, Ovar und Corpus uteri Andere Risikofaktoren 11 Patho Innere o o Dr. Schmidt Alter über 40 Rauchen, Alkohol !!!Protektive Faktoren: Fett- und fleischarme, gemüse-/salatreiche Kost, Getreideballaststoffe, schnelle Stuhlpassage, ASS (senkt das Risiko) und NSAR, 5-ASA ( bei Colitis ulcerosa), Vitamin C und Folsäure, kalziumreiche Ernährung, regelmäßige körperliche Aktivität Metastasierung Lymphogene Ausbreitung Hämatogene Metastasierung o Leber und Lunge o Bei 25% der Pat. Zum Diagnosezeitpunkt Lebermetas Symptomatik Sehr charakteristisch Keine zuverlässigen Frühsymptome Blutbeimischung im Stuhl (häufig bei Rektum CA, selten bei rechtsseitigen Kolon CA) Jede plötzliche Änderung der Stuhlgewohnheit im Alter o Symptom der „falschen Freundes“ (=Flatus mit Stuhlabgang infolge schlaffen Sphinktertonus), konstant üble Windgerüche Leistungsminderung, Müdigkeit, ev. Gewichtsverlust, ev. Fieber Ileuserscheinungen beim Sigma- und Rektum CA Chronische Blutungsanämie, Schmerzsensationen Tumormarker CEA ist nicht Tumorspezifisch Bedeutend in der Nachsorge bei Rezidiv steigt das CEA Nachweis der mRNa des tumorassoziierten Antigens HL-6 (=sensitiver als CEA) 2013 12
