Ziele der Leitlinie
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AWMF-Leitlinie 025/016 „Sichelzellkrankheit“ Leitlinienreport Begründung für die Leitlinienerstellung Der Bedarf einer Leitlinie für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit einer Sichelzellkrankheit ergibt sich schon aus Seltenheit der Erkrankung in Deutschland und ihrer Komplexität. Die meisten Ärzte betreuen nur einzelne oder sehr wenige Patienten. Für die Mehrheit der Kollegen besteht daher kaum die Möglichkeit, eigene Erfahrungen zu sammeln. Allerdings kann jeder Arzt jederzeit mit der Situation konfrontiert sein, einen Patienten mit einer Sichelzellkrankheit wegen einer Akutproblematik versorgen zu müssen. Konkrete Handlungsempfehlungen sind in solchen Momenten von großem Nutzen. Die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) hat im September 2012 einer Gruppe von fünf Universitätsklinika (sog. „GPOH-Konsortium Sichelzellkrankheit“) die Aufgabe übertragen, ein Behandlungskonzept für Kinder- und Jugendliche mit einer Sichelzellkrankheit in Deutschland zu entwickeln. Mit diesem Mandat war die Auflage verbunden, die bestehende und in einigen fundamentalen Punkten nicht mehr aktuelle S1-Leitlinie zu überarbeiten und gleichzeitig auf S2-Niveau anzuheben. Ziele der Leitlinie Das Hauptziel der vorliegenden Leitlinie ist die Verbesserung der medizinischen Versorgung und der Lebensqualität von Kindern und Jugendlichen mit einer Sichelzellkrankheit in Deutschland. Die Leitlinie soll helfen, internationale Behandlungsstandards auch in Deutschland theoretisch bekannt zu machen und praktisch umzusetzen. Dies beinhaltet: Vermittlung von Grundlagen für rationale und effiziente Diagnostik und Therapie der Sichelzellkrankheit Vereinheitlichung des diagnostischen und therapeutischen Vorgehens bei diesem in Deutschland seltenen Krankheitsbild auf der Basis des aktuellen klinischen und wissenschaftlichen Kenntnisstandes, insbesondere Reduktion von Komplikationen der Erkrankung durch eine zeitgemäße Behandlung (z.B. frühzeitiger Beginn einer Hydroxycarbamidtherapie, rechtzeitige Durchführung einer Stammzelltransplantation in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik und der Spendersituation) Patientenzielgruppe und Versorgungssektor Die Leitlinie wurde für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit einer Sichelzellkrankheit entwickelt. Viele Empfehlungen sind auch auf die Behandlung von erwachsenen Patienten anwendbar. Es müssen aber altersspezifische Unterschiede bedacht werden. Wir empfehlen daher, die Onkopedia-Leitlinie „Sichelzellkrankheit“ für erwachsene Patienten zu beachten. Leitlinienreport zur AWMF-Leitlinie 025/016 „Sichelzellkrankheit“ Die Dauerbehandlung von Kindern und Jugendlichen mit einer Sichelzellkrankheit ist regional unterschiedlich organisiert. Während in Ballungsgebieten viele Patienten überwiegend in hämatologischen Spezialambulanzen und nur sekundär von niedergelassenen Kinder- und Jugendärzten betreut werden, wird die Dauerbehandlung in kleinstädtischen und ländlichen Gebieten oft primär von niedergelassenen Kollegen oder von eher allgemeinpädiatrisch ausgerichteten Klinikambulanzen übernommen. Die meisten Patienten sind in diesen Fällen aber unterstützend an hämatologische Spezialambulanzen angebunden und stellen sich dort mindestens einmal im Jahr zu klinischen Kontrollen, Blutentnahmen und apparativen Untersuchungen (v.a. TCDS der Hirnarterien) vor. Die Behandlung akuter Komplikationen („Krisen“) erfolgt sowohl im ambulanten als auch im stationären Bereich. Mit ihr sind potentiell alle Ärzte konfrontiert, insbesondere die, die in Notfallambulanzen arbeiten. Anwenderzielgruppe Die Leitlinie hat zwei unterschiedliche Anwenderzielgruppen. Während die Dauerbehandlung von Patienten mit einer Sichelzellkrankheit überwiegend von KinderHämato-/Onkologen und Kinderärzten sowie internistischen Hämato-/Onkologen und Allgemeinärzten übernommen wird, sind zahlreiche Fachdisziplinen mit der Versorgung akuter Notfälle („Krisen“) konfrontiert. Hinzu kommen angrenzende Fachdisziplinen, die in die Diagnostik und Therapie spezifischer Komplikationen einbezogen werden (z.B. Kardiologen, Nephrologen). Entsprechend ihrer Rolle in der Versorgung des Patienten haben diese unterschiedlichen Ärzte auch einen unterschiedlichen Informationsbedarf. So benötigen die Akutversorger zum Beispiel vor allem praktische Handlungsanweisungen für den konkreten Notfall (z.B. Anleitung für die Durchführung einer Morphintherapie). Patienteneinbeziehung Aufgrund der sehr speziellen Fragestellungen der Leitlinie, der Komplexität des Inhaltes, der Seltenheit und Vielfalt der Erkrankung in der Patientenzielgruppe und der damit verbundenen Schwierigkeit, einen einzelnen oder mehrere repräsentative Patientenvertreter zu identifizieren, hielten die Autoren der Leitlinie eine Einbeziehung von Patientenvertretern für begrenzt sinnvoll und schlecht umsetzbar. Daher wurde auf eine Patienteneinbeziehung verzichtet. Diese Einschätzung der Autoren wurde von den Teilnehmern der Konsensuskonferenz geteilt. Verbreitung der Leitlinie Die Leitlinie ist als AWMF-S2k-Leitlinie konzipiert. Sie soll daher auf der AWMF-Homepage zur Einsicht und zum Download bereitgestellt werden. Zusätzlich wird sie über die Seiten www.kinderblutkrankheiten.de und www.sichelzellkrankheit.info verfügbar sein. Eine Vorstellung auf Kongressen der nationalen Fachgesellschaften sowie in einer wissenschaftlichen Zeitschrift wird angestrebt. Mittelfristig ist die Erstellung einer Kurzfassung vorgesehen, die dann auch direkt an Patienten (z.B. über Selbsthilfegruppen) verteilt werden soll. 2 Leitlinienreport zur AWMF-Leitlinie 025/016 „Sichelzellkrankheit“ Entwicklung der Leitlinie, Konsensbildung Autorengruppe (=GPOH-Konsortium Sichelzellkrankheit) Holger Cario (Ulm; GPOH*/DGKJ), Regine Grosse (Hamburg; GPOH*), Andrea Jarisch (Frankfurt/Main; GPOH*/DGKJ), Andreas Kulozik (Heidelberg; GPOH*/DGHO/SIOP), Joachim Kunz (Heidelberg; GPOH*/DGKJ), Stephan Lobitz (Berlin, korrespondierender Autor; GPOH*/DGKJ/SIOP) In die Leitliniendiskussion aktiv einbezogene Experten Holger Cario (Ulm; GPOH*/DGKJ), Stefan Eber (München; GPOH), Regine Grosse (Hamburg; GPOH*), Gisela Janßen (Düsseldorf; GPOH/DGKJ/DGP), Andrea Jarisch (Frankfurt/Main; GPOH*/DGKJ), Andreas Kulozik (Heidelberg; GPOH*/DKGJ/SIOP), Joachim Kunz (Heidelberg; GPOH*/DGKJ), Stephan Lobitz (Berlin; GPOH*/DGKJ/SIOP), Beate Mayer (Transfusionsmedizinerin, Berlin; DGTI), Milen Minkov (Wien; GPOH/ÖGKJ*/AGPHO*), Markus Schmugge (Zürich; GPOH/SPOG*), Bernhard Wörmann (Leitlinienkoordinator der DGHO, Berlin; DGHO*/DGIM) Teilnehmer der Konsensuskonferenz am 07.10.2014 in Frankfurt/Main Holger Cario (Ulm; GPOH*/DGKJ), Andrea Jarisch (Frankfurt/Main; GPOH*/DGKJ), Andreas Kulozik (Heidelberg; GPOH*/DGKJ/SIOP), Joachim Kunz (Heidelberg; GPOH*/DGKJ), Stephan Lobitz (Berlin; GPOH*/DGKJ/SIOP), Milen Minkov (Wien; GPOH/ÖGKJ*/AGPHO*), Markus Schmugge (Zürich; GPOH/SPOH*) Moderation: Stephan Lobitz (Berlin) Mit * gekennzeichnete Fachgesellschaften haben dem jeweiligen Experten ein offizielles Mandat für die Mitarbeit an dieser Leitlinie erteilt. Planung der Leitlinie Das Konzept für die Leitlinie wurde im Rahmen eines Treffens des GPOH-Konsortiums Sichelzellkrankheit am 18.01.2013 in Frankfurt/Main entwickelt. Die Mitglieder des Konsortiums sind identisch mit der Autorengruppe. Es wurden zunächst der Umfang und die Inhalte der Leitlinie festgelegt. Es bestand Einigkeit darüber, dass eine Kurzleitlinie nicht mehr adäquat ist, da die Zahl der Patienten mit einer Sichelzellkrankheit in Deutschland kontinuierlich zunimmt und daher der Bedarf besteht, mehr Ärzte mit Hintergrundinformationen zu versorgen und sie so in die Lage zu versetzen, eine zeitgemäße Behandlung anzubieten. Allerdings wurde von allen Mitgliedern des Konsortiums die Notwendigkeit gesehen, mittelfristig eine ergänzende Kurzversion der Leitlinie anzubieten. Die ausgewählten Leitlinienthemen wurden dann unter den Mitgliedern der Autorengruppe verteilt. Als korrespondierender Autor wurde Stephan Lobitz (Berlin) bestimmt. Erstellung des Leitlinienentwurfes Von den Autoren wurden die einzelnen Kapitel entsprechend der bei dem Treffen im Januar 2013 vereinbarten Aufteilung erarbeitet. Die Kapitel wurden per Rundmail zirkuliert und es bestand innerhalb einer Frist von jeweils einem Monat die Möglichkeit für jeden Ko-Autor, Kommentare und Änderungswünsche zu einem bestimmten Kapitel abzugeben. Auf der Grundlage der Anmerkungen überarbeitete der jeweilige Autor dann sein Kapitel. Die revidierten Kapitel wurden dann erneut per Rundmail zirkuliert und in einer anschließenden Telefonkonferenz bzw. im Rahmen eines persönlichen Treffens der Autorengruppe 3 Leitlinienreport zur AWMF-Leitlinie 025/016 „Sichelzellkrankheit“ diskutiert. Die Ergebnisse dieser Diskussionen wurden dann in eine weitere revidierte Version umgesetzt. Die Zusammenführung der einzelnen Kapitel sowie deren redaktionelle Bearbeitung erfolgten durch Herrn Lobitz. Der erste Entwurf der Gesamtleitlinie wurde dann noch einmal in der Autorengruppe zirkuliert und bestand erneut die Möglichkeit für jeden Autor jedes einzelne Kapitel (nun im Gesamtzusammenhang) zu kommentieren und Änderungswünsche anzubringen. Nach Diskussion und Einarbeitung der konsentierten Veränderungen wurde der Leitlinienentwurf schließlich an die Expertengruppe versendet. Diese rekrutierte sich aus einschlägigen Experten aus Deutschland, Österreich und der Schweiz, die von der Autorengruppe um ihre Mitarbeit gebeten worden waren und mit einer Ausnahme auch alle ihre Zusage erteilten. Außerdem wurde die DGHO ersucht, sich an der Entwicklung der Leitlinie zu beteiligen. Von der DGHO wurde B. Wörmann (Berlin) als Experte benannt. Frau B. Mayer (Berlin) wurde als Transfusionsmedizinerin und Expertin für die Transfusion von Patienten mit einer Sichelzellkrankheit ohne Mandat ihrer Fachgesellschaft um ihre Mitarbeit gebeten. Diskussion des Leitlinienentwurfes Der Leitlinienentwurf wurde am 08.07.2014 an die Mitglieder der Expertengruppe mit der Bitte versendet, ihn bis zum 15.09.2014 durchzuarbeiten und Kommentare und Änderungsvorschläge zentral beim korrespondierenden Autor einzureichen. Diese wurden dann gesammelt, in der Expertengruppe zirkuliert und – wenn unstrittig – sofort in eine revidierte Manuskriptversion eingearbeitet. Es zeichnete sich von frühzeitig ab, dass bei den meisten Themen Einigkeit unter den Experten herrschte und dass es nur wenige Diskussionspunkte geben würde. Strittige Fragen wurden vor der Konsensuskonferenz identifiziert und per email zur Vorbereitung auf die Konferenz zirkuliert (s. Anhang 1). Über alle strittigen Themen wurde dann im Rahmen der Konsensuskonferenz diskutiert. Konsensuskonferenz Der Termin für die Konsensuskonferenz wurde durch einen Mehrheitsentscheid der Mitglieder der Expertengruppe aus verschiedenen Alternativen ermittelt. 11 von 12 Experten stimmten für den 07.10.2014. Die Einladung zur Konsensuskonferenz wurde am 14.07.2014 versendet. Aus persönlichen oder beruflichen Gründen mussten einige Mitglieder der Expertengruppe kurzfristig absagen. Sie wurden aber trotzdem in den Entscheidungsprozess eingebunden, indem sie nach der Konsensuskonferenz schriftlich um ihre Meinung zu verschiedenen Diskussionspunkten gebeten wurden. Frau Prof. U. Creutzig (Hannover), die die neutrale Moderation übernehmen sollte, musste ihre Teilnahme leider ebenfalls absagen. Dies wurde aber von den Teilnehmern der Konferenz als unproblematisch erachtet, da es keine Differenzen gab, die notwendigerweise eine neutrale Moderation erfordert hätten. So fiel der Entschluss, die Konferenz trotz der Absagen abzuhalten. Die Konsensuskonferenz fand am 07.10.2014 von 10:30 bis 15:45 Uhr in Frankfurt/Main statt. Sie war in zwei Teile geteilt und wurde von Herrn Lobitz moderiert. Im ersten Teil wurden systematisch alle Fragen/Themen besprochen, die sich bei der schriftlichen Diskussion des Leitlinienentwurfs im Vorfeld der Konsensuskonferenz als kritisch/möglicherweise kritisch dargestellt hatten. Im Anschluss an die Diskussion wurde über jeden Punkt einzeln durch Handzeichen abgestimmt. Außerdem wurde über mehrere Fragen noch einmal ausdrücklich abgestimmt, die von der Autorengruppe als besonders relevant erachtet wurden (z.B. Anwendung von Hydroxycarbamid, Indikationen zur 4 Leitlinienreport zur AWMF-Leitlinie 025/016 „Sichelzellkrankheit“ Stammzelltransplantation). Die detaillierten Abstimmungsergebnisse finden sich im Anhang 1. Nach der Konsensuskonferenz wurden sämtliche Abstimmungspunkte noch einmal an die Gruppe der nicht auf der Konsensuskonferenz anwesenden Experten mit der Bitte verteilt, ein schriftliches Votum zu diesen Punkten abzugeben. Dieser Bitte kamen alle nicht in Frankfurt anwesenden Experten nach. Im zweiten Teil der Konsensuskonferenz wurde die gesamte Leitlinie noch einmal systematisch kapitelweise unter Beachtung der Anmerkungen der nicht anwesenden Experten durchgesprochen. Es ergaben sich dabei nur noch wenige, überwiegend unwesentliche Änderungswünsche, die nach Abstimmung unter den Teilnehmern der Konsensuskonferenz sofort in den Leitlinientext eingearbeitet oder aber verworfen wurden. Um sicherzustellen, dass die abwesenden Experten auch noch einmal Gelegenheit zu letzten Kommentaren und Änderungswünschen hatten, wurde der Leitlinienentwurf nach Einarbeitung sämtlicher Beschlüsse der Leitlinienkonferenz noch einmal zirkuliert. Zeitgleich wurde in den USA die Mitteilung veröffentlicht, dass die TWITCH-Studie vorzeitig beendet worden sei, weil sich gezeigt habe, dass eine Behandlung mit Hydroxycarbamid zur primären Schlaganfallprävention einer Behandlung mit einem chronischen Transfusionsprogramm ebenbürtig sei. Diese hochrelevante Erkenntnis zwang uns dazu, noch einmal eine Anpassung der entsprechenden Leitlinienkapitel vorzunehmen, so dass erneut eine schriftliche Zirkulation des Manuskriptentwurfes notwendig wurde. Es bestanden aber keinerlei Einwände der Experten gegen die durchgeführten Änderungen. Verabschiedung der Leitlinie Die Leitlinie wurde auf der Konsensuskonferenz am 07.10.2014 vorbehaltlich der beschlossenen Änderungen und Ergänzungen, die noch einzuarbeiten waren, einstimmig von den Teilnehmern der Konsensuskonferenz angenommen. Ein weiterer Vorbehalt ergab sich hinsichtlich der Zustimmung der abwesenden Mitglieder der Expertengruppe. Diese wurden um ihre Voten zu den Abstimmungsinhalten der Konsensuskonferenz bis zum 22.10.2014 gebeten. Auch von den abwesenden Experten gab es überwiegend Zustimmung zu den Beschlüssen. Lediglich Herr Eber war mit den Empfehlungen zur Stammzelltransplantation nicht einverstanden. Frau Mayer hatte Vorbehalte gegen ein Detail des erweiterten Blutgruppenmatchings im Transfusionsfall (s. Anhang 1). Die fertige Leitlinie wurde am 01.12.2014 von allen Mitgliedern der Expertengruppe bestätigt und damit verabschiedet. Bestätigung durch die Fachgesellschaften Die fertige Leitlinie wird mit dem Leitlinienreport, dem Protokoll der Konsensuskonferenz, und der Anwesenheitsliste der Konferenzteilnehmer der Leitlinienkoordinatorin der GPOH, Frau Prof. Dr. U. Creutzig, vorgelegt und anschließend bei der AWMF eingereicht. Für die anderen beteiligten Fachgesellschaften (ÖGKJ, AGPHO, SPOG und DGHO) waren die teilnehmenden Experten mandatiert, die Leitlinie zu bestätigen. Offenlegung möglicher Interessenskonflikte der Autoren Die Interessenkonflikte wurden bereits bei der Anmeldung der Leitlinie offengelegt. Es bestanden keine relevanten Interessenkonflikte, da es keinen gravierenden Dissens gab. 5 Leitlinienreport zur AWMF-Leitlinie 025/016 „Sichelzellkrankheit“ Aktualisierung der Leitlinie Eine Aktualisierung der Leitlinie ist zum 31.12.2017 vorgesehen. Ansprechpartner für die Aktualisierung ist Herr Lobitz (Berlin). Sollten sich bis dahin Evidenz-basierte Erkenntnisse ergeben, die eine Änderung einzelner Empfehlungen notwendig machen, so werden diese auf der Homepage des GPOH-Konsortiums Sichelzellkrankheit www.sichelzellkrankheit.info bereitgestellt. Dr. med. Stephan Lobitz, MSc Korrespondierender Autor Berlin, den 10. März 2015 6 Leitlinienreport zur AWMF-Leitlinie 025/016 „Sichelzellkrankheit“ Anhang 1: Protokoll der Leitlinienkonferenz am 07.10.2014 in Frankfurt Anwesend waren: Prof. Dr. med. Holger Cario, Ulm Dr. med. Andrea Jarisch, Frankfurt/Main Prof. Dr. med. Andreas Kulozik, Heidelberg Dr. med. Joachim Kunz, Heidelberg Dr. med. Stephan Lobitz, MSc, Berlin Prof. Dr. med. Milen Minkov, Wien PD Dr. med. Markus Schmugge, Zürich Entschuldigt fehlten: Prof. Dr. med. Stefan Eber, München Prof. Dr. med. Ursula Creutzig, Hannover (LL-Koordinatorin GPOH) Regine Grosse, Hamburg Dr. med. Gisela Janßen, Düsseldorf Dr. med. Beate Mayer, Berlin (Transfusionsmedizinerin) Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann, Berlin (DGHO-Vertreter) Beginn: 10.30 Uhr Teil 1: Diskussion der im Vorfeld der Konferenz strittig erscheinenden Punkte sowie aller Empfehlungen, die von der Autorengruppe als besonders relevant erachtet wurden. Ziel der Abstimmung war, eine aktive Zustimmung der Experten zu dokumentieren und nicht eine passive durch Nicht-Widersprechen. 1. Frage: Empfehlen wir die routinemäßige kardiologische Untersuchung aller Patienten mittels Echokardiografie und EKG im Rahmen der Jahreskontrolle? Konsens (einstimmig): Alle Patienten sollen ab dem 10. Lebensjahr alle zwei Jahre mittels Echo/EKG kardiologisch untersucht werden. Begründung: Die Evidenz für diese Empfehlung ist gering. Konsequenzen leiten sich auch aus pathologischen Untersuchungsbefunden in der Regel nicht ab. Da die Untersuchungen aber kostengünstig und nicht-invasiv sind, besteht die Möglichkeit, die Entwicklung kardialer Pathologien zu entdecken, ihre Entwicklung über die Zeit zu dokumentieren und dem Patienten auf der Grundlage dieser Informationen vielleicht eines Tages doch helfen zu können. Die wenigen behandelbaren kardialen Probleme werden außerdem frühzeitig erkannt und nicht erst dann, wenn die Patienten klinisch auffällig werden und dann Indikationsuntersuchungen erhalten. 2. Frage: Welche Patienten erhalten TCDS-Untersuchungen? Konsens (einstimmig): Alle Patienten mit den Genotypen SCD-S/S und SCD-S/β0Thalassämie erhalten ab dem 2. Lebensjahr jährlich TCDS-Untersuchungen. Alle anderen Patienten mit compound heterozygoten Genotypen müssen nicht untersucht werden. Entsprechende Kurse werden in Frankreich angeboten (Prof. Verlhac, Kurssprache: Englisch) Begründung: Sämtliche Studiendaten – sowohl diagnostische, als auch therapeutische – sind an SCD-S/S und SCD-S/β0-Thalassämie-Patienten generiert worden. Für alle anderen Genotypen existiert keine Evidenz. Nach Ansicht der Expertengruppe besteht für die anderen Genotypen nur ein geringes Risiko für makroangiopathische zerebrovaskuläre Komplikationen. Diese Einschätzung deckt 7 Leitlinienreport zur AWMF-Leitlinie 025/016 „Sichelzellkrankheit“ sich mit der Einschätzung internationaler Leitlinien-Kommissionen. Auch in den USA werden compound heterozygote Patienten nicht mehr per TCDS gescreent. 3. Frage: Welche Patienten erhalten Hydroxycarbamid und ab wann? Konsens (einstimmig): Alle Patienten mit Sichelzellkrankheit, die jemals Schmerzkrisen (auch milde) oder ein akutes Thoraxsyndrom hatten, sollten mit Hydroxycarbamid behandelt werden. Die Behandlung sollte zum frühestmöglichen Zeitpunkt begonnen werden (derzeit aufgrund der Zulassung erst nach Vollendung des 2. Lebensjahres). Die Hydroxycarbamid-Therapie sollte mit den Eltern, bei entsprechendem Alter auch mit dem Patienten, besprochen werden. Patienten mit compound heterozygoten Genotypen sollten darauf hingewiesen werden, dass auch ein abwartende Haltung möglich ist, da die Empfehlung vor allem auf Daten beruht, die an SCD-S/S-Patienten gewonnen wurden. Begründung: Die Zulassung in Europa lässt erst eine Behandlung ab dem 3. Lebensjahr zu. Die Daten der Baby-HUG-Studie zeigen jedoch, dass eine Behandlung ab dem 9. Lebensmonat sicher und sinnvoll ist. Die europäische Zulassung fordert außerdem eine symptomatische Erkrankung und definiert diese über Schmerzkrisen und akute Thoraxsyndrome. Allein aus diesem Grund empfehlen wir nicht die uneingeschränkte Behandlung aller Patienten unabhängig von der Klinik. 4. Frage: Ist eine Hydroxycarbamid-Therapie als primäre oder sekundäre SchlaganfallProphylaxe eine Alternative zu einem chronischen Transfusionsprogramm? Konsens (einstimmig): Nein. Allerdings sollte diese Option in Ausnahmefällen (!) angeboten werden, wenn ein chronisches Transfusionsprogramm aus irgend welchen Gründen nicht realisierbar ist. Begründung: Nach aktueller Datenlage ist Hydroxycarbamid keine Alternative zu chronischen Transfusionen in der Schlaganfallprophylaxe. Die Expertengruppe ist sich aber einig, dass individuell Umstände vorstellbar sind, in denen ein Transfusionsprogramm nicht umgesetzt wird/werden kann und dass in solchen Ausnahmefällen eine Hydroxycarbamid-Therapie initiiert werden sollte. Nachtrag 1.12.2014: Nachdem die TWITCH-Studie vorzeitig beendet wurde, weil Hydroxycarbamid sich zur primären Schlaganfallprophylaxe als der Transfusion ebenbürtig erwiesen hat, wird empfohlen, Kinder mit einer pathologischen TCDSUntersuchung mit Hydroxycarbamid oder regelmäßigen Transfusionen zu behandeln! (Einstimmig!) 5. Frage: Kann ein chronisches Transfusionsprogramm nach einer bestimmten Zeit durch eine medikamentöse Schlaganfallprophylaxe (Hydroxycarbamid) umgestellt werden. Konsens (einstimmig): Nein. Für eine allgemeine Empfehlung gibt es keine Evidenz. Es sind aber besondere Umstände vorstellbar, die das ausnahmsweise doch rechtfertigen. Voraussetzung ist eine vollständige Rückbildung der neurologischen und radiologischen Zeichen sowie eine unauffällige TCD-Untersuchung. Begründung: Die aktuelle Datenlage (STOP II) zeigt, dass ein chronisches Transfusionsprogramm derzeit kein definiertes Ende hat. Bestimmte Patienten sind aber durch ein lebenslanges Transfusionsprogramm wahrscheinlich überbehandelt. Bei diesen Patienten erscheint es gerechtfertigt, nach einigen Jahren, einen Auslassversuch zu machen. Es sollte dann aber in jedem Fall eine Hydroxycarbamid8 Leitlinienreport zur AWMF-Leitlinie 025/016 „Sichelzellkrankheit“ Therapie begonnen werden. Voraussetzung für einen Auslassversuch ist außerdem die vollständige Normalisierung aller neurologischen und radiologischen Untersuchungsbefunde. Nachtrag 1.12.: Ein chronisches Transfusionsprogramm kann zum Zwecke der primären Schlaganfallprophylaxe beendet und durch Hydroxycarbamid ersetzt werden (einstimmig). 6. Frage: Schließen wir uns mit unseren Impfempfehlungen den Empfehlungen von asplenie-net.org an? Konsens (einstimmig): Ja. Begründung: Die Datenlage ist recht eindeutig, die existierenden Leitlinien unterscheiden sich nicht wesentlich. Ein wesentlicher Vorteil bei dem Verweis auf asplenie-net.org ist die Aktualität, da die Empfehlungen jährlich überarbeitet werden. 7. Frage: Wie lange sollte die Penicillin-Prophylaxe durchgeführt werden? Konsens (einstimmig): Die bestehende, etwas vage Formulierung wird belassen. Begründung: Es gibt keine Daten, auf die man klare Anweisungen gründen könnte. Insbesondere angesichts der veränderten Impfmöglichkeiten sind OPSIs noch unwahrscheinlicher geworden. Einzelfälle werden aber auch von älteren Patienten immer wieder berichtet. 8. Frage: Wer Genotypen sollten eine Penicillin-Prophylaxe erhalten? Konsens (einstimmig): Alle Patienten. Begründung: International gibt es Bestrebungen, Patienten mit mutmaßlich milden Genotypen nicht mehr prophylaktisch antibiotisch zu behandeln. Angesichts der günstigen, einfachen Therapie gegenüber den schweren, lebensbedrohlichen Komplikationen durch ein OPSI besteht aber Konsens, dass hier nichts riskiert werden sollte, solange keine Studiendaten zur Verfügung stehen, die das zweifelsfrei rechtfertigen. 9. Frage: Wann sollte mit der Penicillin-Prophylaxe begonnen werden? Konsens (einstimmig): Ab dem dritten Lebensmonat. Begründung: Der Einwand, die Therapie solle mit der Diagnose begonnen werden, wird einstimmig zurückgewiesen, weil vor dem 3.-6. Lebensmonat aufgrund der Pathophysiologie keine Komplikationen zu erwarten sind. Die Verabreichung oraler Antibiotika an Säuglinge ist aber häufig für die Eltern nicht ganz trivial, so dass hier eine unnötige Belastung bei früherem Beginn verursacht würde. Der Beginn ab dem dritten Lebensmonat wird allgemein noch als „sehr früh“ eingeschätzt. 9 Leitlinienreport zur AWMF-Leitlinie 025/016 „Sichelzellkrankheit“ 10. Frage: Soll eine erweiterte Blutgruppenbestimmung auch die Lewis-Antigene umfassen. Konsens (eine Nein-Stimme, sonst allgemeine Zustimmung): Ja, aber bei einer etwaigen Transfusion soll ihnen die geringste Priorität eingeräumt werden. Schriftlicher Einwand Mayer: Bzgl. Lewis bin ich anderer Meinung. Man sollte hier bedenken, dass Aufwand / Nutzen in keinem positiven Verhältnis stehen; Antikörper gegen Lewis (insbesondere AntiLe(b) sind klinisch nicht relevant; würde man sie aber beim Matching berücksichtigen, so würde dies die Wahrscheinlichkeit eine kompatible Konserve zu finden, deutlich reduzieren; typisches Beispiel: Pat. benötigt 0 ccD.ee, K-, Fy(a-), Jk(b-), S- EK; bedeutet gemäß der üblichen kaukasisichen AG-Verteilung (0,15*0,9*0,34*0,26*0,45) ungefähr 1 von 200 EK der Blutgruppe 0 passen würde. Wenn Sie jetzt zusätzlich noch die Lewis-Antigene berücksichtigen (klassischerweise Leb- ca. 50% der Schwarzafrikaner Leb- sind, aber nur 28% der Kaukasier) so wäre nur noch jeder 500 – 1000-ste Spender der BG 0 kompatibel. Das können wohl die meisten Blutspendedienste in Deutschland nicht oder nur unter großem Aufwand realisieren. Auch wenn die Leitlinie nicht verbindlich ist, ich hätte Sorge, dass hier Bluttransfusionen unnötig verzögert werden. Begründung: Es soll allgemein empfohlen werden, in so vielen Blutgruppen-Systemen wie möglich zu matchen. Dabei soll ein Kompromiss aus Aufwand, Nutzen und Umsetzbarkeit erzielt werden. International wird das Lewis-Matching oft empfohlen. Die Relevanz dieses BG-Merkmals ist aber scheinbar eher gering. Daher soll es beachtet werden, einem Mismatch sollte aber nicht zu viel Bedeutung beigemessen werden. 11. Frage: Soll Paracetamol noch zur Schmerztherapie empfohlen werden? Konsens (einstimmig): Ja (max. Dosis 4 x 20 mg/kgKG*d). Begründung: Der Hepatotoxizität von Paracetamol steht die Nephrotoxizität der NSAID entgegen. Da interindividuell große Unterschiede im Hinblick auf die Wirksamkeit und die Präferenz „leichter“ Schmerzmittel bestehen, sollte hier von uns keine Einschränkung vorgegeben werden. 12. Frage: Ist eine jährliche Pulsoxymetrie nötig? Konsens (einstimmig): Nein. Begründung: Hierfür gibt es keinerlei Evidenz. Selbst bei einer verminderten O2Sättigung gibt es in der Regel keine therapeutischen Konsequenzen. 13. Frage: Sollten praktische Handlungsanweisungen ergänzt werden? Konsens (einstimmig): Es haben sich mehrere Kapitel herauskristallisiert, in denen praktische Handlungsanweisungen zur Benutzung am Krankenbett nützlich wären (z.B. Titration von Opiaten, Vorgehen bei Austauschtransfusion etc.). Inhaltlich bestehen hier keine Differenzen. Die entsprechenden Formulare sollten daher einfach ergänzt werden. Begründung: Wird allgemein als sinnvoll erachtet. 14. Frage: Ist bei einer stationären Aufnahme eine Einfuhr-/Ausfuhr-Bilanz notwendig? Konsens (einstimmig): Zur Vermeidung eines akuten Thoraxsyndroms sollten alle Patienten, die Infusionen erhalten bilanziert werden. Bei einem bereits bestehenden Thoraxsyndrom gilt diese Empfehlung ebenfalls. Begründung: Eine Überwässerung ist ein Risikofaktor für ein akutes Thoraxsyndrom. 10 Leitlinienreport zur AWMF-Leitlinie 025/016 „Sichelzellkrankheit“ 15. Frage: Wie hoch sollte die Flüssigkeitszufuhr bei einem Patienten mit einer vasookklusiven Krise oder einem Thoraxsyndrom sein, Konsens (einstimmig): Die Flüssigkeitszufuhr sollte (inkl. Trinkmenge) im niedrignormalen Bereich des Tagesbedarfs (1,2-1,6 l/qm) liegen. Begründung: Eine Überwässerung ist ein Risikofaktor für ein akutes Thoraxsyndrom bzw. eine respiratorische Verschlechterung. 16. Frage: Sollten MCV und HbF-Wert eine Rolle bei der Steuerung einer Hydroxycarbamid-Therapie spielen? Konsens (einstimmig): Nein. Begründung: Es gibt Wirkungen von Hydroxycarbamid, die mit MCV und HbF-Wert nicht erfasst werden. Außerdem beobachtet man immer wieder ein gutes biochemisches Ansprechen bei schlechtem klinischen Ansprechen und umgekehrt. Die Therapiesteuerung sollte daher ausschließlich klinisch erfolgen und behält damit zwangsweise eine sehr subjektive Komponente. 17. Frage: Sollte ein Patient, der sich mutmaßlich in der Inkubationszeit nach einer Parvovirus-B19-Infektion befindet, subkutane oder intravenöse Immunglobuline erhalten? Konsens (einstimmig): Nein. Begründung: Liegt der glückliche Fall vor, dass die mutmaßliche Infektion eines Patienten bemerkt wurde, so sollte dieser kontrolliert seine Erkrankung durchleben und so zu einer natürlichen, lebenslangen Immunität kommen. Ggf. muss Blut transfundiert werden. 18. Frage: Ist eine Routine MR-Diagnostik zur Detektion von stillen Infarkten indiziert? Konsens (einstimmig): Nein. Die unlängst publizierten Daten der SIT-Studie sollen aber im Text kommentiert werden. Begründung: In Ermangelung von Konsequenzen, die sich auch aus der SIT-Studie nicht als generelle Empfehlung ableiten lassen, kann hierfür aktuell keine Empfehlung ausgesprochen werden. 19. Frage: Stellt die Diagnose Sichelzellkrankheit unabhängig von der klinischen Ausprägung der Erkrankung eine Indikation zur Stammzelltransplantation dar? Konsens (eine Nein-Stimme, sonst allgemeine Zustimmung): Ja. Schriftliche Einwände Eber: 1.) Nicht einverstanden bin ich, dass die Diagnose Sichelzellkrankheit in jedem Fall eine Indikation für die SZT darstellt. Sicherlich kann diese Therapie in jedem Fall diskutiert werden, aber Patienten z.B arabischer Herkunft mit mildem Verlauf brauchen derzeit nicht transplantiert werden. Selbstverständlich ist in jedem Fall eine individuelle Absprache mit den Eltern erforderlich. 2.) In der beigefügten Arbeit (Anm.: Angelucci, Haematologica (2014)) wird empfohlen, alle (sprich alle HbSS, HbSD, HbSß°Thal) Patienten, die einen HLA-ident. Familienspender haben, so früh wie möglich zu transplantieren. Fremdspender-SCT sind indiziert bei allen Patienten auf chron. Transfusionsregime oder einer anderen schweren Komplikation (renal, pulmonal) und sie dürfen nur im Rahmen von Studien durchgeführt werden. Ich würde es sehr begrüßen, wenn wir in der Leitlinie zumindest darauf hinweisen, dass die Fremdspender SZT im Rahmen einer Studie gemacht werden sollte. Besonders risikoreich erscheint mir das Vorgehen [...] mit der haplo-SCT. Dies sollte nur im Rahmen einer Studie erfolgen. 3.) Die haploidente SZT kommt zu gut weg. 50 % EFS ist keine allgemein akzeptable Alternative; im Einzelfall mag dies gerechtfertigt sein. 11 Leitlinienreport zur AWMF-Leitlinie 025/016 „Sichelzellkrankheit“ Begründung: Wir schließen uns damit der aktuellen internationalen Entwicklung an. Die Transplantationsergebnisse sind so gut, dass eine MSD-HSCT als standard of care angesehen werden sollte und dass auch ein gut gematchter Fremdspender (9/10) „niedrigschwellig“ für eine HSCT in Anspruch genommen werden kann. Es ergibt sich aber auf keinen Fall eine Verpflichtung zur Transplantation. Dies ist IMMER eine individuelle Entscheidung! Teil 2: Im zweiten Teil der Konsensuskonferenz wurde die gesamte Leitlinie noch einmal Seite für Seite (unter Beachtung der Kommentare der nicht anwesenden Mitglieder der Expertengruppe) durchgesehen. Die wenigen aufkommenden Punkte wurden noch einmal kurz besprochen. Es ergaben sich hierbei keine nennenswerten Differenzen. Veränderungswünsche am Text wurden daher sofort vorgenommen oder verworfen. Ende: 15.45 Uhr 12
