NUB_PEMBROLIZUMAB_2015

Haben Sie externe Hilfestellungen in Anspruch genommen ? Wenn ja, bitte geben Sie
an, welche Hilfestellung Sie in Anspruch genommen haben ?
Der Antrag beruht auf einer Vorlage der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie
(ADO) in der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft
basierend auf dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis sowie Angaben des Herstellers.
1.1 Angefragte Untersuchungs- und Behandlungsmethode (Kurzbezeichnung max.
200 Z.)
Pembrolizumab bei fortgeschrittenem Melanom
1.2 Alternative Bezeichnung(en) der Methode
Keytruda®, Anti-PD-1 Antikörpertherapie
1.3 Beschreibung der neuen Methode
Pembrolizumab (Früherer, heute obsolete Bezeichnung "Lambrolizumab") ist ein voll
humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch an den "Programmed-Death-1"Rezeptor (PD-1) auf aktivierten T-Lymphozyten (T-Zellen) bindet und dessen Aktivierung
hemmt.
PD-1 wird physiologisch von spezifischen Liganden (PD-L1 und PD-L2) aktiviert, die unter
anderem auch von Tumorzellen exprimiert werden. Die Bindung der Liganden an den PD-1Rezeptor führt zu einer Hemmung der aktivierten T-Zellen und wirkt dadurch einer
Immunantwort entgegen.
Pembrolizumab bewirkt über eine Blockierung der PD-1-Aktivierung eine fortgesetzte und
gesteigerte Immunantwort aktivierter T-Zellen gegenüber Tumorzellen.
Im Einsatz beim fortgeschrittenen Melanom zeigt Pembrolizumab einen indirekten
Wirkmechanismus im Rahmen einer T-Zell-vermittelten Immunreaktion. Indem es eine
anhaltende T-Zell-Aktivierung, T-Zell-Proliferation und Infiltration durch tumorspezifische TZellen bewirkt, führt die Behandlung zu einem verstärkten immunvermittelten Tumorzelltod.
Die PD-1-Blockade stellt damit einen vergleichbaren Mechanismus dar wie die Behandlung mit
CTLA-4-Antikörpern. Die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit dem
CTLA-4-Antikörper Ipilimumab war im Jahre 2011 die erste zugelassene Therapie mit
nachgewiesener Überlebensverlängerung in dieser Indikation.
In einer Kohorte von 411 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom führte die Behandlung mit
Pembrolizumab zu einem objektiven Ansprechen in 40% verbunden mit einer 69% 1-JahresÜberlebensrate. Für Patienten, bei denen eine Therapie mit Ipilimumab bereits versagt hatte,
betrug die Ansprechrate 28% und das 1-Jahresüberleben 65%.
Im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie (KEYNOTE-002) wurden 540 Patienten mit
fortgeschrittenem Melanom und Therapieversagen nach einer Behandlung mit dem CTLA4Antikörper Ipilimumab und ggf. einer Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor untersucht.
Es wurde die Behandlung mit Pembrolizumab in zwei unterschiedlichen Dosen gegenüber
einer konventionellen Chemotherapie ("investigator's choice") verglichen. Hier ergab sich eine
objektive Ansprechrate (ORR) unter Pembrolizumab von 31,7% gegenüber 10,6% im
Vergleichsarm. Beide untersuchten Dosisstufen von Pembrolizumab erbrachten ein signifikant
längeres progressionsfreies Überleben (Hazard-Ratio 0,50 bzw. 0,57; p<0,0001) gegenüber
Chemotherapie.
Eine weitere randomisierte Phase-III-Studie untersuchte erneut zwei Dosisstufen von
Pembrolizumab im Vergleich mit einer anti-CTLA4-Therapie (Ipilimumab) an 845 Patienten.
Hierbei zeigten sich wiederum beide Dosisschemata gleichermaßen einer Behandlung mit
Ipilimumab überlegen. Das Gesamtüberleben war mit einer Hazard-Ratio von 0,63 (p<0,001)
bzw. 0,69 (p<0,004) in beiden Pembrolizumab-Armen signifikant gegenüber einer Ipilimumabtherapie verbessert.
Dosierung und Therapiedauer:
Pembrolizumab wird in einer Dosierung von 2 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen als 30minütige intravenöse Infusion gegeben
Literatur
Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1)
in melanoma. N Engl J Med. 2013; 369(2): 134.
Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with
pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison
cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014; 384(9948): 1109.
Ribas A, Puzanov I, Dummer R et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy
for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial.
The Lancet. Oncology 2015; 16: 908-918.
1.4 Mit welchem OPS wird die Methode verschlüsselt?
Ein spezifischer OPS Code für Pembrolizumab existiert bislang nicht. Die Therapie mit
monoklonalen Antikörpern wird mit der Schlüsselnummer 8-547.0 dokumentiert.
2.1 Bei welchen Patienten wird die Methode angewandt (Indikation)?
Pembrolizumab wird eingesetzt zur Behandlung von fortgeschrittenen (nicht resezierbaren
oder metastasierten) Melanomen.
2.2 Welche bestehende Methode wird durch die neue Methode abgelöst oder ergänzt?
Mit der Zulassung von Ipilimumab im Jahre 2012 wurde erstmals eine Immuntherapie mit einer
signifikanten Überlebensverlängerung für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom verfügbar.
Mit den PD1-Antikörpern Nivolumab und Pembrolizumab steht nunmehr eine weitere
zugelassene Therapieform in dieser Patientengruppe zur Verfügung.
Insbesondere die gezeigte Überlegenheit gegenüber einer Immuntherapie mit anti-CTLA4
(Ipilimumab) führt gegenwärtig in den meisten Zentren dazu, dass die Behandlung mit
Ipilimumab weitgehend durch eine Therapie mit PD1-Antikörpern abgelöst wird.
2.3 Ist die Methode vollständig oder in Teilen neu und warum handelt es sich um eine
neue Untersuchungs- und Behandlungsmethode ?
Bei Pembrolizumab handelt es sich um einen neuen Wirkmechanismus. Eine Tumortherapie
durch Aktivierung des Immunsystems wurde mit verschiedenen Methoden verfolgt (z.B.
Aktivierung durch Zytokine oder tumorspezifische Vakzinierung), bislang war jedoch nur die
Verstärkung der T-Zell-vermittelten anti-tumoralen Immunantwort durch Blockade von CTLA-4
(Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4) von signifikantem Erfolg bei Patienten mit nichtresektablem metastasierten Melanom.
Pembrolizumab blockiert ebenfalls inhibitorische Signale auf T-Zellen, jedoch über einen
anderen Machanismus, und ist im klinischen Einsatz auch bei solchen Patienten wirksam,
deren Erkrankung nicht oder nicht mehr auf Ipilimumab anspricht.
2.4 Welche Auswirkungen hat die Methode auf die Verweildauer im Krankenhaus?
Zu dieser Frage liegen bisher keine publizierten Daten vor. Die Infusionen erfolgen alle drei
Wochen. Falls die Infusionen stationär verabreicht werden sollten, ist die Verweildauer im
Krankenhaus wahrscheinlich kürzer als beispielsweise bei Applikation einer Polychemo-
therapie, deren Akutverträglichkeit schlechter ist als die von Pembrolizumab.
Sollte eine stationäre Applikation bei Patienten erfolgen, deren stationäre Behandlung aus
anderen Gründen notwendig ist (z.B. Behandlung tumorbedingter Symptome oder
Komplikationen), so wird die Verweildauer durch die Applikation von Pembrolizumab
voraussichtlich nicht verlängert werden.
3.1 Wann wurde diese Methode in Deutschland eingeführt?
Pembrolizumab wurde seit 20134 in klinischen Studien, ab 15.5.2014 im Rahmen eines
Härtefallprogramms des Paul-Ehrlich-Instituts in Deutschland eingeführt.
3.2 Bei Medikamenten: Wann wurde dieses Medikament zugelassen?
Pembrolizumab wurde im Juli 2015 für das fortgeschrittene, nicht-resezierbare Melanom
zugelassen.
3.3 Wann wurde bzw. wird die Methode in Ihrem Krankenhaus eingeführt?
XXXX
3.4 In wie vielen Kliniken wird diese Methode derzeit eingesetzt (Schätzung)?
Es wird in der Mehrzahl der 87 Onkologischen Zentren in Deutschland eingesetzt, in den 46
zertifizierten Hautkrebszentren sowie weiteren der 163 Kliniken, die für 2015 einen NUB-Antrag
für Pembrolizumab gestellt haben.
3.5 Wie viele Patienten wurden in Ihrem Krankenhaus in 2014 oder in 2015 mit dieser
Methode behandelt?
In 2014
XXXX Patienten
In 2015
XXXX Patienten
3.6 Wieviele Patienten planen Sie im Jahr 2016 mit dieser Methode zu behandeln?
ca. XXXX Patienten
4.1 Entstehen durch die neue Methode Mehrkosten gegenüber dem bisher üblichen
Verfahren? Wenn ja, wodurch? In welcher Höhe (möglichst aufgetrennt nach Personalund Sachkosten)?
Sachkosten:
Der Preis von Pembrolizumab beträgt 2124,15 € incl. MwSt. für eine 50mg Flasche. Bei der
empfohlenen Dosierung von 2mg/kg Körpergewicht betragen die Therapiekosten für einen 75
Kilo Patient pro Zyklus 6372,45 €.
Personal:
Die Personalkosten bewegen sich im Bereich des üblichen Personalkostenanteils für eine
medikamentöse Tumortherapie (ca. 10 Minuten Apotheke, 10 Minuten Pflege, 10 Minuten
Arzt), ohne dass spezifische Mehrkosten anfallen.
4.2 Welche DRG(s) ist/sind am häufigsten von dieser Methode betroffen?
Bei einer Aufnahme mit der Hauptdiagnose malignes Melanom (C43.-) und konservativer
Therapie sind dies in der Regel die DRG J68A oder J61C. Daneben sind auch stationäre
Behandlungen unter anderen DRGs mit begleitender Therapie mit Pembrolizumab denkbar.
4.3 Warum ist diese Methode aus Ihrer Sicht derzeit im G-DRG-System nicht
sachgerecht abgebildet?
Die zusätzlichen Kosten dieser Methode können durch den derzeitigen Fallpauschalenkatalog
allein nicht ausreichend abgebildet werden, da sich die Methode in den Kostenerhebungen
bisher nicht abbilden konnte.
Die zu erwartenden Kosten pro Fall für dieses Medikament überschreiten grundsätzlich den
Kalkulationsrahmen der betroffenen DRGs (z.B. Bewertungsrelation für J68A: 0,243; J61C:
0,69) um ein Mehrfaches, so dass eine zukünftige sachgerechte Abbildung in der Systematik
erst durch eine spezifische DRG bzw. ein entsprechendes Zusatzentgelt realisierbar werden
wird.
4.4 Wurde für diese Methode bereits eine Anfrage gemäß § 6 Abs. 2 KHEntgG beim InEK
gestellt?
Für das Jahr 2015 wurde eine NUB-Anfrage von 160 Krankenhäusern gestellt (Status 4)