Simeprevir

Simeprevir
NUB-Antrag für 2014
Haben Sie externe Hilfestellungen in Anspruch genommen? Wenn ja, bitte geben Sie an,
welche Hilfestellung Sie in Anspruch genommen haben?
Dieser Antrag wurde durch die
Stoffwechselkrankheiten vorformuliert.
Deutsche
Gesellschaft
für
Verdauungs-
und
1.1 Angefragte Untersuchungs- und Behandlungsmethode (Kurzbezeichnung)
Simeprevir.
1.2 Alternative Bezeichnung(en) der Methode
Olysio®
1.3. Beschreibung der neuen Methode
Simeprevir ist bei erwachsenen Patienten in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur
Behandlung der chronischen Hepatitis C mit den Genotypen 1 und 4 indiziert. Bei Simeprevir
handelt es sich um einen spezifischen Inhibitor der HCV-NS3/4A-Serinprotease der zweiten
Generation; diese Protease ist für die virale Replikation essenziell. Die empfohlene Dosis liegt
bei Simeprevir 150 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 12 Wochen. Die
Behandlungsdauer ist abhängig vom Erkrankungs- und Therapiestatus sowie von den
gewählten Kombinationspräparaten (siehe Tabelle).
Patientengruppe
Therapienaive (unvorbehandelte)
Patienten und Patienten mit
einem Rückfall auf eine
Vortherapie (Relapse) mit HCVGenotyp 1 oder 4
Behandlung
Simeprevir + Peginterferon alfa +
Ribavirin
Vorherige Non-Responder
(einschließlich partieller und NullResponder) vom HCV-Genotyp 1
oder 4
Simeprevir + Peginterferon alfa +
Ribavirin
Patienten mit HCV-Genotyp 1
oder 4, unabhängig von
vorheriger Behandlung
Simeprevir + Sofosbuvir +/Ribavirin
Dauer
24 Wochen
Die Behandlung mit Simeprevir
muss in Kombination mit
Peginterferon alfa und Ribavirin
begonnen und über einen
Zeitraum von 12 Wochen
fortgeführt werden, gefolgt
von einer weiteren 12-wöchigen
Behandlung mit Peginterferon
alfa und Ribavirin.
48 Wochen
Die Behandlung mit Simeprevir
muss in Kombination mit
Peginterferon alfa und Ribavirin
begonnen und über einen
Zeitraum von 12 Wochen
fortgeführt werden, gefolgt
von einer weiteren 36-wöchigen
Behandlung mit Peginterferon
alfa und Ribavirin.
12 Wochen
Genotyp 1 (Leitlinie der DGVS):
Simeprevir, PEG-Interferon und Ribavirin
Ersttherapie oder Relapse auf PEG-Interferon/Ribavirin
Die konventionelle Triple-Therapie aus dem Protease-Inhibitor Simeprevir, PEG-Interferon und
Ribavirin wurde sowohl als Ersttherapie als auch zur Behandlung von Patienten mit
Therapieversagen auf die vorherige Gabe von PEG-Interferon und Ribavirin untersucht.
Bei der Ersttherapie und bei Zustand nach Relapse konnte bei 85-93% der Patienten auf der
Grundlage eines raschen Abfalls der HCV-RNA-Konzentration (<25 IU/ml zu Woche 4 und nicht
nachweisbar zu Woche 12) die Therapiedauer von 48 auf 24 Wochen verkürzt werden.
Patienten mit einer Viruslast ≥ 25 IU/ml zu Woche 4 sollen die Therapie aufgrund
eingeschränkter SVR-Chancen (SVR = Sustained Virological Response, anhaltendes
virologisches Ansprechen, 32%) bei gleichzeitig langer Therapiedauer von 48 Wochen beenden
und alternativen Therapieoptionen angeboten bekommen. Die SVR-Raten bei der auf 24
Wochen verkürzten Therapie lagen bei 83-91%. Allerdings fand sich ein Unterschied bei
Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA zu Woche 4 und solchen mit residualer Virämie <
25 IU/ml mit SVR-Raten von 93% bzw. 69%, so dass nur bei nicht nachweisbarer HCV-RNA
SVR-Raten von >90% erreicht werden. Eine nicht nachweisbare HCV-RNA zu Woche 4 der
Therapie wurde bei 73% der Patienten erreicht. Diese Daten beziehen sich auf den Cobas
TaqManTM Assay mit manueller RNA-Extraktion. Bei anderen HCV-RNA Assays können
andere HCV-RNA Grenzbereiche für die Steuerung der Therapie zu Woche 4 resultieren.
Weiterhin fand sich bei Patienten mit einer Q80K-Variante im Bereich der NS3-Protease, die im
Wesentlichen nur bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion vorkommt (in Deutschland
beim HCV Subtyp 1a ca. 30%), eine verminderte Effektivität der Simeprevir-basierten Therapie.
Bei HCV-Genotyp-1a-infizierten Patienten mit Nachweis der Q80K-Variante vor Therapiebeginn
zeigte sich kein signifikanter Vorteil für die Simeprevir-Triple Therapie gegenüber der Kontrolle
mit PEG-Interferon und Ribavirin (58% versus 52% SVR). Dagegen lagen die SVR-Raten bei
Genotyp 1a Patienten ohne Q80K-Variante sowie bei Genotyp-1b-Patienten mit der Simeprevirbasierten Triple-Therapie signifikant höher als in der Kontrollgruppe mit der dualen Therapie (8485% versus 43-53%). Daher wird der Einsatz der Simeprevir, PEG-IFN/Ribavirin Tripletherapie
nur bei fehlender Q80K-Variante empfohlen.
Zusammenfassend kann aufgrund der oben beschriebenen Einschränkungen sowie fehlender
relevanter Kostenersparnis die konventionelle Triple-Therapie aus Simeprevir plus PEGInterferon und Ribavirin nicht als Standardtherapie empfohlen werden.
Re-Therapie nach partiellem oder Null-Response auf PEG-Interferon/Ribavirin
Bei Patienten mit Null-Response oder partiellem Non-Response auf eine PEG- Interferon /
Ribavirin Vortherapie konnten mit einer erneuten Behandlung mit der Simeprevir-basierten
Triple-Therapie über 48 Wochen in einer Phase-3-Studie nur unbefriedigende SVR-Raten (43,669,7%) erreicht werden, so dass diese Behandlung bei langer Dauer, hohem
Nebenwirkungspotential und geringer Effektivität nicht empfohlen wird.
Re-Therapie nach Boceprevir / Telaprevir Triple-Therapie
Der Einsatz der Simeprevir Triple-Therapie nach Versagen einer 1. Generation ProteaseInhibitor-Triple-Therapie (Boceprevir / Telaprevir) ist primär nicht zu empfehlen, da zwischen
allen NS3-Proteaseinhibitoren Kreuzresistenzen vorliegen können und sich die Wirksamkeit der
unterschiedlichen Protease-Inhibitor-basierten Tripleregime nicht wesentlich voneinander
unterscheidet. Entsprechende Studien wurden bislang aufgrund dieser grundsätzlichen
Erwägungen auch nicht durchgeführt.
Sofosbuvir und Simeprevir +/- Ribavirin
Ersttherapie oder Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin
Die Zulassung der Interferon-freien Kombinationstherapie aus dem nukleotidischen PolymeraseInhibitor Sofosbuvir und dem NS3 Protease-Inhibitor Simeprevir, mit oder ohne die Gabe von
Ribavirin, basiert auf Daten einer Phase-2-Studie. Diese Kombination ist per Zulassung auf den
Einsatz bei Patienten mit Kontraindikationen oder Unverträglichkeit von Interferon alfa und
gleichzeitiger dringender Therapieindikation beschränkt.
Die Therapie aus Sofosbuvir und Simeprevir wurde mit und ohne die zusätzliche Gabe von
Ribavirin für 12 oder 24 Wochen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- Infektion mit und ohne
Leberzirrhose als Erst- oder Re-Therapie (Null-Responder) untersucht. Dabei wurden SVRRaten von über 90% unabhängig von der Therapiedauer bzw. der Gabe von Ribavirin erreicht.
Vier von sechs Patienten mit virologischem Rückfall wiesen bereits vor Therapiebeginn eine
resistente Variante (Q80K) für den Protease-Inhibitor Simeprevir auf. Allerdings erreichten die
meisten Patienten mit einer Q80K-Variante ein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen
(92%). Bis zum Vorliegen der Ergebnisse von laufenden größeren Phase-3-Studien wird bei
bestehenden Voraussetzungen für die Therapie die Gabe von Sofosbuvir und Simeprevir über
12 Wochen als Erst- oder Re-Therapie bei Genotyp-1-Patienten empfohlen. Bei entsprechender
Verträglichkeit kann die zusätzliche Gabe von Ribavirin erwogen werden. Eine
Therapieverlängerung auf 24 Wochen wird bei fehlender Evidenz einer höheren Wirksamkeit
auch für Subgruppen mit möglichen negativen Prädiktoren für das Therapieansprechen (z.B.
kompensierte Leberzirrhose) nicht generell empfohlen. Ausnahmen können Patienten mit
fortgeschrittener Zirrhose (Child B, Thrombopenie, portale Hypertension, Hypalbuminämie)
darstellen.
Genotyp 4 (Leitlinie der DGVS):
Simeprevir, PEG-Interferon und Ribavirin
Ersttherapie oder Relapse auf PEG-Interferon/Ribavirin
Die konventionelle Triple-Therapie aus dem Protease-Inhibitor Simeprevir, PEG- Interferon und
Ribavirin wurde in einer Phase-3-Studie sowohl als Ersttherapie als auch zur Behandlung von
Patienten mit Therapieversagen auf die vorherige Gabe von PEG-Interferon und Ribavirin
untersucht (n=107).
Bei der Ersttherapie und bei Relapsern war eine Therapieverkürzung auf 24 Wochen auf der
Grundlage eines raschen Abfalls der HCV-RNA-Konzentration unter der Behandlung (<25 IU/ml
zu Woche 4 und nicht nachweisbar zu Woche 12) möglich. Dies wurde in 89% der Fälle erreicht,
und die mittlere SVR-Rate bei der verkürzten Therapie lag bei 94%. Da keiner der Patienten mit
einer Viruslast ≥ 25 IU/ml zu Woche 4 einen SVR erreichte, sollte die Therapie in diesem Fall
abgebrochen und alternative Therapieoptionen gesucht werden. Eine Leberzirrhose war mit
niedrigeren SVR-Raten assoziiert. Die mögliche Bedeutung einer residualen Virämie zu Woche
4 (<25 IU/ml nachweisbar) für einen späteren virologischen Rückfall ist nicht ausreichend
untersucht. Ebenso sind die Bedeutung und Häufigkeit der Genotyp-4-Subtypen bzw. von
viralen Varianten im Bereich der NS3-Protease (V36, T54, S122, F169) für ein eventuelles
Therapieversagen nicht hinreichend untersucht.
Insgesamt kann die Simeprevir-basierte Triple-Therapie aufgrund der robusteren
Patientenzahlen (n=107) als Alternative zur Sofosbuvir-basierten Triple-Therapie (n=28) trotz
der längeren Therapiedauer durchgeführt werden.
Re-Therapie nach partiellem oder Null-Response auf PEG-Interferon/Ribavirin
Bei Patienten mit Null-Response oder partiellem Non-Response auf eine PEG- Interferon /
Ribavirin-Vortherapie konnten in einer kleinen Studie mit einer erneuten Behandlung mit der
Simeprevir-basierten Triple-Therapie über 48 Wochen SVR- Raten von 40% (16/40) bzw. 60%
(6/10) erreicht werden. Das Vorliegen einer Leberzirrhose war ein zusätzlicher negativer
Prädiktor. Aufgrund der langen Therapiedauer, den damit assoziierten zahlreichen
Nebenwirkungen und der beschränkten Wirksamkeit wird diese Therapie nicht empfohlen.
Sofosbuvir und Simeprevir +/- Ribavirin
Ersttherapie oder Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin
Die Zulassung der Interferon-freien Kombinationstherapie mit dem nukleotidischen PolymeraseInhibitor Sofosbuvir und dem NS3-Protease-Inhibitor Simeprevir mit oder ohne die Gabe von
Ribavirin basieren auf den Daten beim HCV-Genotyp 1 (siehe oben) und der grundsätzlichen
hohen Wirksamkeit von Simeprevir beim HCV-Genotyp 4 in Phase-1-Studien bzw. in Phase-3Studien in Kombination mit PEG- Interferon/Ribavirin. Ergebnisse entsprechender Studien mit
Simeprevir und Sofosbuvir beim Genotyp 4 liegen bisher nicht vor. Eine Therapie von HCVGenotyp 4-Patienten kann daher bei Kontraindikationen bzw. Unverträglichkeit von Interferonalfa sowie hoher Dringlichkeit der antiviralen Therapie entsprechend den Erläuterungen beim
Genotyp 1 durchgeführt werden. Die Bedeutung und Häufigkeit der Genotyp-4-Subtypen bzw.
von viralen Varianten im Bereich der NS3-Protease (V36, T54, S122, F169) für ein eventuelles
Therapieversagen sind nicht hinreichend untersucht.
Nebenwirkungsprofil
Der NS3 Protease-Inhibitor Simeprevir besitzt ein wesentlich günstigeres Nebenwirkungsprofil
als die Erstgenerationssubstanzen Boceprevir und Telaprevir. Simeprevir führt typischerweise
nicht zu einer Anämie. Hautveränderungen aufgrund einer Photosensitivität wurden mit
entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen wie dem Meiden von Sonnenexposition und
Sonnenschutzcremes nur relativ selten beobachtet. Weiterhin ist eine leichte Erhöhung des
indirekten Bilirubins bekannt, die transient ist und sich bei allen Patienten nach Ende der
Therapie zurückbildete durch die gleichzeitige Gabe von Ribavirin aber verstärkt werden kann.
Aufgrund einer Interaktion mit dem Cytochrom P450 System sind unter der Gabe von Simeprevir
Medikamenteninteraktionen sorgfältig zu berücksichtigen.
1.4 Mit welchem OPS wird die Methode verschlüsselt?
Ein spezifischer Code wurde noch nicht etabliert.
2.1 Bei welchen Patienten wird die Methode angewandt (Indikation)?
Der Proteasehemmer Simeprevir ist für die Behandlung der Hepatitis C zugelassen. Die
Zulassung gilt für die Hepatitis-C-Genotypen 1 und 4. Simeprevir wird hauptsächlich als 24- bis
48-wöchige Dreifachtherapie mit Peg-Interferon und Ribavirin eingesetzt, wobei Simeprevir nur
in den ersten zwölf Wochen hinzugegeben wird.
In Ausnahmefällen darf man Simeprevir auch mit dem Polymerasehemmer Sofosbuvir (mit oder
ohne Ribavirin) als 12-wöchige Interferon-freie Therapie einsetzen. Solche Ausnahmen gelten
bei dringend behandlungsbedürftigen Patienten, die Interferon nicht einnehmen dürfen oder
nicht vertragen.
2.2 Welche bestehende Methode wird durch die neue Methode abgelöst oder ergänzt?
Während die Dual-Therapie aus Peginterferon alfa und Ribavirin zwar antiviral, aber nicht virusspezifisch wirkt, ist Simeprevir ein spezifischer Inhibitor der NS3-4A-Serin-Protease. Simeprevir
hemmt die virale Replikation und wirkt in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin
synergistisch gegen die chronische HCV-Infektion.
Simeprevir ermöglicht durch seine virusspezifische Wirkung eine Steigerung der Heilungsraten
bei Patienten mit Genotyp 1-Infektion, unabhängig vom Subtyp 1a oder 1b sowie vom Genotyp
IL28b. Durch den schnellen Wirkeintritt kann die Therapiezeit auf 24 Wochen verkürzt werden,
was eine Senkung der Belastung durch die Peginterferon alfa und Ribavirin-Therapie bedeutet.
Simeprevir weist gegenüber den Protease-Inhibitoren der ersten Generation (Boceprevir und
Telaprevir) eine verbesserte Pharmakokinetik sowie ein wesentlich günstigeres
Nebenwirkungsprofil auf. Eine Therapie mit Telaprevir oder Boceprevir ist mit einer hohen
Inzidenz von UE und Therapieabbrüchen assoziiert.
Unter Dual-Therapie aus Peg-Interferon und Ribavirin erreichen nur etwa 40-54% der
therapienaiven Patienten mit Genotyp 1-Infektion eine SVR. Besonders für Patienten mit
Genotyp 1-Infektion, für die es nach Therapieversagen keine Alternativen mit hohen
Heilungsraten gibt, für schwierig zu behandelnde Patientengruppen wie Patienten mit HIVKoinfektion oder mit Genotyp 4-Infektion, die bisher keine weitere Therapieoption hatten, besteht
ein hoher Bedarf an einer effizienten und sicheren Behandlung. Darüber hinaus ist die bisherige
Standardtherapie mit umfangreichen Nebenwirkungen assoziiert. Unter Dual-Therapie gehören
Fatigue, Depression, Hautbeschwerden und Blutbildveränderungen zu den häufigsten
behandlungsbedingten Belastungen.
2.3 Ist die Methode vollständig oder in Teilen neu und warum handelt es sich um eine
neue Untersuchungs- und Behandlungsmethode?
Bei Simeprevir handelt es sich um einen spezifischen Protease-Inhibitor der zweiten Generation
zur Behandlung der chronischen Hepatitis C, der im Mai 2014 zugelassen wurde.
2.4 Welche Auswirkungen hat die Methode auf die Verweildauer im Krankenhaus?
Zu dieser Frage liegen bisher keine publizierten Daten vor.
3.1 Wann wurde diese Methode in Deutschland eingeführt?
Zulassung Indikation chronische Hepatitis C: 14. Mai 2014
Markteinführung: 21. Mai 2014
3.2 Bei Medikamenten: Wann wurde dieses Medikament zugelassen?
Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat die Zulassung für Simeprevir zur Behandlung
von chronischer Hepatitis C am 14. Mai 2014 erteilt.
3.3 Wann wurde die Methode in Ihrem Krankenhaus eingeführt?
Noch zu ergänzen.
3.4 In wie vielen Kliniken wird diese Methode derzeit eingesetzt (Schätzung)?
Die Methode wurde vor Zulassung im Rahmen von Compassionate Use und klinischen Studien
eingesetzt. Am Compassionate Use Programm haben ca. 20 Kliniken in Deutschland
teilgenommen. Über die Anzahl an Kliniken, die Simeprevir derzeit einsetzen, gibt es keine
Informationen.
3.5 Wie viele Patienten wurden krankenhausspezifisch in 2012 oder in 2013 mit dieser
Methode behandelt?
In 2012: Noch zu ergänzen.
In 2013: Noch zu ergänzen.
3.6 Wie viele Patienten planen Sie im Jahr 2014 mit dieser Methode zu behandeln?
Noch zu ergänzen.
4.1 Entstehen durch die neue Methode Mehrkosten gegenüber dem bisher üblichen
Verfahren? Wenn ja, wodurch? In welcher Höhe (möglichst aufgetrennt nach Personalund Sachkosten)?
Personalkosten:
Gesonderte Personalkosten fallen nicht an.
Sachkosten:
Die Tagestherapiekosten liegen je nach Packungsgröße bei 586,35 €
bzw. 580,21 €. Zu beachten ist, dass Simeprevir darf nicht als Monotherapie zugelassen ist,
sondern in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die zur Behandlung der CHC vorgesehen
sind, angewendet werden muss. Die entstehenden Mehrkosten können daher keinesfalls durch
die DRG gedeckt werden.
4.2 Welche DRG(s) ist/sind am häufigsten von dieser Methode betroffen?
H63C, H63B, H60Z
4.3 Warum ist diese Methode aus Ihrer Sicht derzeit im G-DRG-System nicht sachgerecht
abgebildet?
Simeprevir ist seit Mai 2014 zur Behandlung der chronischen Hepatitis C zugelassen.
Kostendaten konnten bisher nicht erhoben werden. Somit sind im aktuellen G-DRGFallpauschalenkatalog die Kosten einer Therapie mit Simeprevir weder in den entsprechenden
DRGs, noch in Zusatzentgelten berücksichtigt. Dies ist jedoch nötig, da die Arzneimittelkosten
für Simeprevir den Erlös aus den DRGs deutlich übersteigen.