Asthma und allergische Rhinitis Ein Atemweg, eine Erkrankung, ein

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Asthma und allergische Rhinitis
Ein Atemweg, eine Erkrankung,
ein Therapieansatz
1
Prävalenz von Asthma und allergischer Rhinitis
• 20 - 50% aller Rhinitispatienten leiden auch an Asthma
• allergische Rhinitispatienten haben ein 3x höheres Risiko,
ein Asthma zu entwickeln
• 80 % aller Asthmapatienten leiden auch an allergischer
Rhinitis
2
Asthma und allergische Rhinitis haben viel gemeinsam
• Häufig gemeinsame Auslöser
• Beteiligung der gleichen Gewebe
• Gleich ablaufende Entzündungsprozesse
– Gemeinsame Entzündungszellen
– Gemeinsame Entzündungsmediatoren
– Gleicher Verlauf der Früh- und Spätreaktion
• Klinische Zusammenhänge
3
Gemeinsame Auslöser von Asthma und Rhinitis
• Inhalationsallergene
–
–
–
–
Pollen
Schimmelpilze
Hausstaubmilben
Tierhaare
• Nichtinhalationsallergene
– Nichtsteroidale Antiphlogistika
Azetylsalizylsäure
4
Asthma und AR* basieren auf einer Entzündungsreaktion
Asthma basiert auf einer bronchialen Entzündungsreaktion
• Die Entzündung der unteren Atemwege führt zu Bronchokonstriktion und bronchialer Hyperreaktivität.
Allergische Rhinitis basiert auf einer IgE**-vermittelten Entzündungsreaktion der Nasenschleimhaut
• Die Entzündung der Nasenschleimhaut als Reaktion auf
eine Allergenexposition löst nasale Symptome aus.
**IgE = Immunglobulin E
*AR = Allergische Rhinitis
5
Gleiche Entzündungszellen und –mediatoren
Membrangebundenes
IgE
Histamine
Leukotriene
Prostaglandine
Plättchen-aktivierender
Faktor (PAF)
Mast
zelle
Frühreaktion
Allergen
Eosinophile
TZellen
Zytokine
Entzündungsmediatoren
Spätreaktion
6
Gleiche Entzündungsprozesse der Schleimhaut
Einwanderung von Eosinophilen
Allergische Rhinitis
Asthma
Nasenschleimhaut
Bronchialschleimhaut
Eos = Eosinophile; Neut = Neutrophile; MC = Mastzellen; Ly = Lymphozyten; MP = Makrophagen
7
Korrelierende Symptome der Früh- und Spätreaktion
Obere
Atemwege
Nasaler
Symptomenscore
Allergische
Rhinitis
Schnupfen,
Nasenjucken,
-verstopfung,
Rhinorrhoe
Untere
Atemwege
Asthma
FEV1**
Änderung in
%
Spätreaktion
Frühreaktion
Allergenprovokation
1
3–4
8–12
24
Zeit nach Provokation (h)
100
50
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
24
Zeit (h)
** FEV1: Forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde
8
Allergische Rhinitis und bronchiale Hyperreagibilität
Erhöhte bronchiale Hyperreagibilität¹ bei AR während der
Pollensaison
60
p<0,02
(n=27)
50
% der
Patienten
48
40
30
20
10
11
0
Außerhalb der
Pollensaison
während der
Pollensaison
¹PD20 <1 mg nach Carbachol-Provokation (PD=Provokationsdosis)
Untersuchung der bronchialen Hyperreagibilität bei Patienten (mittleres Alter 20 Jahre) mit Heuschnupfen.
Provokationen erfolgten im Herbst und ca. 6 Monate später
9
Asthmapatienten mit AR: Erhöhter Bedarf an Notfallspray
Notfallspray = kurzwirksame ß2-Agonisten ABAs)
Verordnungen
pro Patient
und Jahr
3,3
3,2
3,1
3,0
2,9
2,8
2,7
2,6
2,5
2,4
p<0,0001
3,2
2,7
0
Patienten mit Asthma
n=22 692
Patienten mit Asthma
+ allergischer Rhinitis
n=4 611
Inanspruchnahme medizin. Dienste durch Erwachsene im Alter von 16 bis 55 Jahren mit Asthma und AR in einer
allgemeinärztlichen Praxis in Großbritannien (Retrospektive Kohortenstudie (Price D et al. Clin Exp Allergy 2005)
10
Asthmapatienten mit AR: Verdopplung der Notfallaufnahmen
4,0
p=0,029
3,5
3,6
3,0
2,5
Patienten
(in %)
2,0
1,5
1,7
1,0
0,5
0
Patienten
mit Asthma
n=597
Patienten mit Asthma
und allergischer Rhinitis
n=893
Notfallaufnahmen bei Asthmapatienten mit und ohne begleitender allergischer Rhinitis über 52 Wochen
11
Ein Atemweg, eine Erkrankung
Empfehlungen der internationalen ARIA*-Leitlinie
*ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma
12
Auszug aus der internationalen ARIA*-Leitlinie
Allergische Rhinitis ist eine bedeutende Atemwegserkrankung
- häufig
- beeinfluß die Lebensqualität der Patienten
die Leistungsfähigkeit im Beruf und Alltag
- aufgrund ihrer sozioökonomischen Folgen
- enge Verbindung mit Asthma
- und Begleiterkrankungen wie z. B. Konjunktivitis, Sinusitis…
Allergische Rhinitis ist Risikofaktor für das Entstehen eines Asthma
bronchiale
*ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma
13
ARIA*-Leitlinie: Empfehlungen zur Diagnostik
• Bei persistierender allergischer Rhinitis wird eine Asthma
Abklärung empfohlen:
• Anamnese, klinische Untersuchung, Lungenfunktion
• Bei Asthma nach Symptomen einer Rhinitis fragen, eine
klinische Untersuchung der Nase durchführen
*ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma
14
Wer behandelt das Asthma?
Pneumologen
13%
Internisten
17%
Marktforschungsdaten 2004
Pädiater
9%
Sonstige
1%
Allgemeinärzte
60%
15
Basisuntersuchungen bei Verdacht auf Asthma
1. Anamnese mit Schwerpunkt Dyspnoe
2. Klinische Untersuchung
3. Spirometrie (eventuell mit Bronchospasmolysetest)
4. Serielle Lungenfunktionsmessung (z.B. PEF)
5. Allergieanamnse und -diagnostik zur Ursachenklärung
(Haut-, Provokations- und eventuell in vitro Tests)
16
Weiterführende Untersuchungen
5. Bodyplethysmographie mit Bronchospasmolysetest
oder bronchialer Provokation zur Prüfung der Hyperreagibilität (z. B. Carbachol, Acetylcholin, Metacholin,
Histamin)
6. Blutgasanalyse
7. Spiroergometrie
8. Diffusionskapazitätsmessung
9. Evtl. weiterführende Maßnahmen wie Röntgen, CT,
Bronchoskopie, etc.
17
Grundlagen der Allergiediagnostik
• Anamnese
• Hauttests
– Pricktest
– Intrakutantests
• Labortests (In-vitro-Diagnostik)
• Provokationstests
18
Drei Fragen zur Diagnostik der allergischen Rhinitis
1) Leiden Sie unabhängig von einer Erkältung unter Niesreiz,
wässrigem Nasensekret, Post Nasal Drip,
Nasenverstopfung?
2) Leiden Sie häufig oder dauernd unter Kopfschmerzen,
Gesichtsschmerzen, verfärbtem Nasensekret?
3) Leiden Sie dauernd unter Geschmacks- und Geruchsverlust, Nasenverstopfung ?
19
Indikationen für den RAST-Test in der Praxis
• Hauttestung nicht durchführbar (Ekzem etc.)
• Vor dem Hauttest mit stark sensibilisierenden
Allergenen wie Penizillin, Insektengiften )
• Unterbrechung antiallergischer Therapie
(Kortikosteroide, Antihistaminika) ungünstig
• Diskrepanz zwischen Anamnese, Haut- und
Provokationstest
• Erfolgskontrollen der Hyposensibilisierung
20
Indikationen für den nasalen Provokationstest
•
•
•
•
•
•
Unklarer Prick- und / oder RAST-Test
Diskrepanz zwischen Anamnese, Hauttest und RAST
Gutachterliche Fragestellung (s. Berufsstoffe)
Geplante Hyposensibilisierung
Überprüfung der Wirksamkeit einer Hyposensibilisierung
Therapiekontrolle während / nach Immuntherapie
21
Ein Atemweg, eine Erkrankung
Leukotriene - wesentliche Entzündungsmediatoren
bei Asthma und allergischer Rhinitis
22
Leukotriene: Entzündungsmediatoren bei Asthma
Gesteigerte
Sekretbildung
Verminderter
Sekrettransport
Kationische Proteine
(Epithelzellschädigung)
Bronchialepithel
Freisetzung von
Tachykininen
Sensorische
C-Fasern
Blutgefäße
Leukotriene
Glatte Musklatur
Ödem
Entzündungszellen
(z.B. Mastzellen,
Eosinophile)
Kontraktion und Proliferation
Leukotriene: Wichtige Mediatoren der nasalen Obstruktion
150
125
NAR¹Veränderung
(%)
*
*
100
Provokation
(n=7)
Stunden
1/2 1
3
5
7
9
11
LTD4 war ca. 5000 mal wirksamer als Histamin bei
Auslösung nasaler Symptome
¹NAR = Nasaler Atemwegswiderstand *p<0,05 vs. Ausgangswert
Studie zur klinischen Bedeutung von LTD4 im Vergleich zu einem Antigen und Histamin bei erwachsenen Patienten
(Durchschnittsalter 25,0-26,4 Jahre in allen Gruppen). Die nasale Provokation erfolgte durch seriell gesteigerte Dosen von
LTD4, Histamin oder einem Antigen
24
Leukotrien-Freisetzung bei allergischen Rhinitis
Allergische Frühreaktion
(innerhalb Minuten)
Allergische Spätreaktion
(innerhalb  4 Stunden)
Vorherrschende
Mediatoren
Leukotriene
Histamin
Leukotriene
Cytokine
Häufigste
Allergiesymptome
Niesen
Nasenjucken
Rhinorrhö
Verstopfte Nase
Anhaltend
verstopfte Nase
25
Leukotrienkonzentration bei zunehmender Provokation
p=0,01**
600
500
Leukotrienkonzentration
(pg/0,1mll)
p=0,02**
400
300
200
p=0,004**
p=0,03*
100
(n=17)
0
Ausgangs Laktose als
10
-wert “Provokations- Pollen
lösung”
100
Pollen
1000
Pollen
5000
Pollen
Provokation mit Beifußpollen
Creticos PS et al. N Engl J Med 1984;31:1626-1630
26
Leukotrienkonzentration bei zunehmender Symptomatik
Symptomatik (n=16
beifußallergische Kinder)
LTC4 Konzentration
(n=16)
p<0,05
12
12
10
10
Mittlere
8
LTC4 -Konzentration (ng/ml)
Mittlerer
8
SymptomenScore
p<0,001
6
5,52
0,7
4
2
1,87
0,43
0
vor
6
4,45
1,04
10,6
1,5
7,8
2,1
6,8
1,6
4
2
während
nach
Beifuß-Saison
Volovitz B et al. J Allergy Clin Immunol 1988;82:414-418
0
vor
während
nach
Beifuß-Saison
27
Ein Atemweg, eine Erkrankung, ein Therapieansatz
Montelukast 10 mg bei Asthmapatienten
mit saisonaler allergischer Rhinitis
28
Effekt auf die Rhinitissymptome bei Asthmatikern
Studiendesign
Phase I
Einfachblinde
Einschlußphase
Phase II
Doppelblinde
Behandlungsphase
Montelukast 10 mg/tgl. (n=415)
Plazebo
Plazebo/tgl. (n=416)
3 bis 5 Tage
0
2 Wochen
Asthmapatienten mit saisonaler allergischer Rhinitis
Multizentrische Studie zum Effekt von Montelukast 10 mg auf die Symptome der allergischen Rhinitis bei Asthmapatienten
im Alter von 15 bis 85 Jahren mit saisonaler allergischer Rhinitis. In beiden Gruppen wurden kurzwirksame Beta2Agonisten bei Bedarf eingesetzt Philip G et al. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558: 1549–1558:
29
Effekt auf die Rhinitissymptome bei Asthmatikern
0
Rhinitissymptome Rhinitissymptome
gesamt/24h
tagsüber
Nächtliche
Symptome
–0,1
Mittlere
Veränderung* –0,2
zum Ausgangs–0,3
wert
–0,4
–11,8%
–11%
–18,2%
–10,5%
–18%
p0,001
–18,7%
p0,001
p0,001
–0,5
Plazebo/tgl. (n=416)
Montelukast 10 mg/tgl. (n=415)
Asthmapatienten mit saisonaler allergischer Rhinitis
*Score gemessen auf einer 4-Punkte-Skala (von 0-3)
Philip G et al Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.
30
Effekt auf Asthmasymptome bei Rhinitispatienten
Allgemeine Einschätzung der Asthmaerkrankung*
Plazebo (n=416)
Montelukast 10 mg/tgl. (n=415)
2,8
Behandlungs- 2,6
score
(Mittelwert)
2,4
p<0,01
p<0,05
2,52
2,52
2,34
2,28
2,2
0
Patienteneinschätzung
Arzteinschätzung
Montelukast reduzierte den Verbrauch von Beta2-Agonisten
signifikant (p0.005 vs. Plazebo)
Asthmapatienten mit saisonaler allergischer Rhinitis
Philip G et al Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.
*bewertet auf einer 6-Punkte-Skala
31
Effekt von Montelukast 10 mg auf die Asthmakontrolle
Studiendesign COMPACT:
Behandlungsphase (12 Wochen)
Doppelblind
Einschlußphase
Einfachblind
Montelukast 10 mg (1xtgl.)
+
Budesonid 800 µg (2 x 400 µg tgl.)
Budesonid 800 µg/tgl
(2 x 400 µg/tgl)
Plazebo
(1 x 1)
0
1
Budesonid 1600 µg (2 x 800 µg tgl.)
+
Montelukast Plazebo (1xtgl.)
4
16
Wochen
Price DB et al. Thorax 2003; 58: 211-16
32
Effekt auf den morgendl. Peakflow der Gesamtpopulation
( l/min, adjustierter Mittelwert)
Morgendlicher PEF* [l/min]
Änderung gegenüber Ausgangswert
50,0
40,0
30,0
p=0,36
20,0
10,0
Budesonid 800 µg/tgl + Montelukast 10 mg/tgl
(n=448)
Budesonid 1600 µg/tgl + Plazebo 1xtgl
(n=441)
0,0
0
4
8
Wochen
12
*PEF: Expiratorischer Peakflow
Price DB et al.
33
Effekt auf den morgendl. Peakflow: Patienten mit A+AR
Morgendlicher PEF** [l/min]
Änderung gegenüber Ausgangswert
(l/min, adjustierter Mittelwert)
70,0
60,0
50,0
40,0
p<0,02
30,0
20,0
10,0
0,0
0
-10,0
-20,0
4
8
Budesonid 800 µg/tgl + Montelukast 10mg/tgl (n=33)
12
Wochen
Budesonid 1600 µg/tgl + Plazebo (n=23)
Asthmapatienten mit saisonaler allergischer Rhinitis
Price DB et al.
34
Ein Atemweg, ein Therapieansatz
Schlussfolgerung zu Montelukast 10 mg
• In der Subgruppe der Asthmapatienten mit begleitender
saisonaler allergischer Rhinitis führte die zusätzliche
Gabe von Montelukast 10 mg zu Budesonid zu einer
signifikant stärkeren Verbesserung der morgendlichen
Peak-flow-Werte als die Verdoppelung der BudesonidDosis.
Price DB et al.
35
Schlussfolgerungen zum Ein-Atemweg-Konzept
• Allergische Rhinitis und Asthma haben viel gemeinsam:
• Die allergische Rhinitis erhöht die Morbidität und den
therapeutischen Aufwand bei Asthmapatienten.
• Bei Vorliegen von Asthma und AR empfiehlt ARIA einen
kombinierten Therapieansatz der oberen und unteren Atemwege.
• Leukotriene sind wesentlliche Entzündungsmediatoren bei
Asthma und bei allergischer Rhinitis.
• Bei Asthmapatienten mit allergischer Rhinitis verbesserte der
Leukotrien-Antagonist Montelukast 10 mg sowohl die Asthmaals auch die Symptome der allergischen Rhinitis signifikant.
36
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