Versuche von Gentherapie bei genetisch bedingten Erkrankungen
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Versuche von Gentherapie bei genetisch bedingten Erkrankungen E.Schwinger,Lübeck 12.09.2007 Somatische Gentherapie - Definition • Behandlung oder Vermeidung einer Erkrankung durch Modifikationen auf molekularer Ebene in Körperzellen Somatische Gentherapie – grundsätzliches Vorgehen Gentherapie - generelle Strategien • • • • Genverstärkung (Cystische Fibrose) Gezielte Apoptose spezifischer Zellen (Krebs) Gezielte Korrektur einer Mutation (M. Duchenne) Gezielte Steigerung der Genexpression Mögliche Einsatzgebiete einer Gentherapie • Die Gentherapie könnte neue Therapieansätze bei zahlreichen Erkrankungen bieten • Krebserkrankungen • Monogenetische Erkrankungen • Infektionskrankheiten • Störungen des Immunsystems Krebserkrankungen Monogenetische Erkrankungen Infektionskrankheiten Andere Erkrankungen Quelle: http://www.wiley.co.uk/genetherapy/clinical/a Vektoren • Meist säugetierspezifische virale Vektoren: – Retroviren (infizieren nur aktiv teilende Zellen) – Herper-Simplex-Virus (Tropismus für das ZNS) – Adenoviren (infizieren breites Spektrum von Zellen, aber integriert sich nicht gut nut kurzzeitige Expression des Gens; lösen Entzündingsreaktionen aus) – Adenoassoziierte Viren (benötigt Helfervirus; ermöglichen annähernd ohne Gefahr langdauernde Genexpression, können aber nur kleine Fragmente aufnehmen) • Direkte Injektion/Elektroporation • Rezeptorvermittelte Endozytose • Liposomen (geringe Effizienz) Gentherapie bei Tumoren Breitere Anwendung als bei monogenen Erkrankungen Mechanismen • Entwicklung von Tumorvakzinen, d.h. Schutzimpfstoffen gegen den Krebs • Apoptose unerwünschter Zellen • Verpflanzen schützender Gene Gentherapie bei SCID • Mangel an Adenosindesaminase; rezessiver Erbgang; schwerwiegender kombinierter Immundefekt • Erster weltweiter Versuch einer Gentherapie 1990 • Vorteil: ADA-Gen ist klein, Zielzellen (T-Zellen leicht isolierbar) • Gute Erfolge, aber möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für Lymphoproliferative Erkrankungen assoziiert http://gslc.genetics.utah.edu/units/genetherapy/gtchallenges/ Gentherapie bei cystischer Fibrose • Mutationen im CFTR-Gen; autosomal rezessiver Erbgang • Erste Versuche einer Gentherapie 1993; bislang 29 Studien • Gen-Transfer in die Epithelzellen ist ineffizient. • Fortschritte in der Präklinischen Forschung (Entwicklung neuer Vektorensysteme) • Größere klinische Studie in Planung Gesund: CF: Dystrophinopathien • BMD • Häufigkeit: 1:20.000 • Keine Verschiebung des Leserasters • Milderer klinischer Verlauf • DMD • Häufigkeit: 1:3.500 • Verschiebung des Leserasters • Schwerer klinischer Verlauf Gentherapie bei Dystrophinopathien Lysosomale Speicherkrankheiten • • • • Genetisch bedingte Stoffwechselstörungen Meist autosomal-rezessive Vererbung Oft nur symptomatische Therapie möglich In einigen Fällen Enzymersatztherapie möglich (z. B. M. Gaucher, M. Fabry) • Erste klinische Studien zur Enzymersatztherapie bei M. Pompe (Glykogenose Typ 2) und Mukopolysacharidose M. Gaucher (Lipidose) • Fehlen des Enzyms Glucocerebrosidase • Enymersatztherapie verfügbar: • 1028 Patienten für 2-5 Jahre behandelt Quelle: history.nih.gov/exhibits/ genetics/sect3b.htm (Am J Med. 2002) • extrakorporale Transfektion von Stammzellen eine stabile Produktion menschlicher Glukocerebrosidase in Mausmakrophagen zu erreichen (Yu, 1994) • Erste Versuche einer Gentherapie (Phase I) bei Gaucher-Patienten sind in den USA begonnen worden M. Pompe (Glykogenose Typ 2) • Fehlen des Enzyms αlpha -1,4-Glukosidase • Glykogenakkumulation führt zu Funktionsstörungen in der Muskulatur und im Herzen • Noch keine Enzymersatztherapie zugelassen, aber klinische Studien • Tierexperimentelle Erfolge bei der Gentherapie (Maus-Modell) M. Fabry (Lipidose) • • • • Alpha-Galaktosidase-A-Mangel X-chromosomal Enymersatztherapie verfügbar Gentherapeutische Ansätze im Tiermodell (Maus-Modell) Gentherapeutische Ansätze bei monogenen Erkrankungen • Zahlreiche Tierexperimentelle Ansätze • Insgesamt 95 klinische Studien zur Gentherapie monogener Erkrankungen (Schwerpunkt SCID und CF) • Phase 1- Studie zur Gentherapie bei M. Fabry • 3 klinische Studien zur Gentherapie bei M. Gaucher • Keine klinische Studie zur Gentherapie bei M. Pompe Quelle: http://www.wiley.co.uk/genetherapy/clinical/)
