Grundlagen und Prinzipien klinischer Studien

Planung und Organisation
Klinischer Studien
Dr. Steffen P. Luntz
Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS)
Heidelberg
Deutsches Ärzteblatt 2002;99:B2010
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Medizinprodukte
• Immer sicher?
• Alles bekannt?
Dtsch Arztebl 2008; 105(12): A-617
SP Luntz,
KKS Heidelberg,
FMPR 25.09.2008
Dtsch
Arztebl
2008; 105(30):
A-1592
Klinische Studien
Ziel:
• Anerkennung neuer Therapieoptionen
– Sicherheit, Wirksamkeit

Erstattungsfähigkeit
Voraussetzung:
• gute, aussagekräftige klinische Studien
– hohe Relevanz
– valide Daten
– (inter-)nationale Akzeptanz
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Evidence-Level der Therapien
Level
Therapy/Prevention, Aetiology/Harm
1a
Systematic Review (with homogeneity) of RCTs
1b
Individual RCT (with narrow Confidence Interval)
1c
All or none
2a
Systematic review (with homogeneity) of cohort studies
2b
Individual cohort study (incl. Low quality RCT; e.g. < 80% fol.up)
2c
„Outcomes“ Research; Ecological studies
3a
Systematic review (with homogeneity) of case-control studies
3b
Individual Case-Control-Study
4
Case –series (and poor quality cohort and case-control studies
5
Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology,
bench research or „first principles“
http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Evidence-Level der Therapien
Level
Therapy/Prevention, Aetiology/Harm
1a
Systematic Review (with homogeneity) of RCTs
1c
Evidence
Individual RCT (with narrow Confidence Interval)
based
All or none
2a
Systematic review (with homogeneity) of cohort studies
2b
Individual cohort study (incl. Low quality RCT; e.g. < 80% fol.up)
2c
„Outcomes“ Research; Ecological studies
3a
Systematic review (with homogeneity) of case-control studies
3b
Individual Case-Control-Study
4
Case –series (and poor quality cohort and case-control studies
1b
5
Eminence
Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology,
based
bench research or „first principles“
http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Ethik & Recht
Ethische Grundsätze
(z.B. Deklaration von Helsinki)
Gesetze & Verordnungen
AMG/MPG
Grundsätze zur ordnungsgemäßen Durchführung ...
Richt- & Leitlinien
EU-GCP
ICH-GCP
Berufsordnung
der Ärzte
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Qualitätssicherung
Norm DIN EN ISO 14155
Anleitungen zur Durchführung von klinischen Studien mit
Medizinprodukten am Menschen
Teil 1: Allgemeine Anforderungen
Teil 2: Klinische Prüfpläne
weitgehende Übereinstimmung mit ICH-GCP Guideline
FMPR 25.09.2008
Grundprinzipien
• Strukturgleichheit der zu vergleichenden
Gruppen
• Beobachtungsgleichheit
– Alter, Geschlecht, Rahmenbedingungen
• Behandlungsgleichheit
• Ausreichende Wiederholung
• Verallgemeinerungsfähigkeit der Ergebnisse
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Königsdisziplin
•
•
•
•
Prospektiv
Kontrolliert
Randomisiert
Doppelblind
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Prüfplan/ Studienprotokoll
Detailierte Beschreibung von
• Zielsetzung, Methodik, Parametern, Statistik und
Organisation einer klinischen Prüfung
• Grundvoraussetzung dafür, dass die Studie
– einheitlich
– systematisch
– für andere reproduzierbar durchgeführt werden kann.
nur so vergleichbare und auswertbare Ergebnisse
möglich
• Basis für Bewertung, Genehmigung, Monitoring und
Auditing
nach DIN EN ISO 14155
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Arbeitsaufwand
Studienorganisation: Zeitbedarf
Planung/
Vorbereitung
Initiierung
Auswertung/
Studienende
Durchführung
Vorlage/ Anzeige bei EK und
Behörden, Initiierung/
Training der Prüfzentren, DBPilotphase
Teamzusammenstellung (Sponsor,
Studientreffen, PatientenCRO), Protokollerstellung, CRFScreening u. Visits,
Design u. -Druck,
Datenerhebung/- übertragung,
Datenbankprogrammierung,
On-site Monitoring, QueryPrüfarztrekrutierung u.
Generierung/ -Beantwortung,
Zentrumsbeurteilung/
Close-out visits
Vorscreening, Investigator
Meetings
Biometrische Analyse,
Tabellen/ Grafiken/
Listings,
Abschlussbericht,
Meldung des
Studienendes an EK/
Regierungspräsidium
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Zeitplan
Studie zum Zahnersatz (MPG):
• Idee:
Juni 1999
• Prüfplan:
28.3.2000
• Sponsor:
März 2000
• Ethikkommission:
06.9.2000
• Amendment:
28.2.2001
• Erster Patient:
21.5.2001
• Ende Rekrutierung: 21.5.2004
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Kontroll- / Vergleichstherapie
Studientherapie
– zu untersuchendes, inovatives (?) Therapiekonzept
Plazebo
– als Vergleichstherapie, wohl wissend, dass das
Plazebo selbst weitestgehend „wirkungslos“ ist
Standardtherapie
– die alternative Gabe einer Standardtherapie ist dann
als Vergleichstherapie zu wählen, wenn eine solche
Therapie allgemein auch als Standard akzeptiert ist
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Parallelgruppen-Design
Jeder Patient erhält nur eine Behandlung
 die Behandlungen werden in separaten Gruppen
(Stichproben) untersucht
Gr I
Behandlung A
Gr II
Behandlung B
Randomisierung
Bsp. Stent: beschichtet versus unbeschichtet
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Cross over Design
Jeder Patient erhält in randomisierter Abfolge
jede Behandlung
 alle Behandlungen werden in der gleichen
Stichprobe untersucht
Periode I
Periode II
Periode III
Gr I
Behandlung A
Behandlung B
A
Gr II
Behandlung B
Behandlung A
B
Random
Wash out
Wash out
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Bsp. Schrittmacher: alternierend 2 Programmierungen
Klinischer Endpunkt
Überlegenheit?
Was?
Wann?
Wie?
Wer?
Relevanz?
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Eine gute Zielgröße ist ...
• reliabel:
gleiches Ergebnis trotz verschiedener
Untersucher und Wiederholungen
• valide:
kein systematischer Fehler
• relevant:
Änderung der Zielgröße bedeutet eine
bedeutsame Verbesserung/
Verschlechterung der Krankheit
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Abwägungen
relevant
Lebensqualität ... Blutwerte
reliabel
schnell erhoben
Tumorremission ... Überlebenszeit
relevant
Messwert
Knochendichte ... Fraktur
Ereignis
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Cave Surrogatparameter
Beispiel CAST-Studie:
• Encainid und Flecainid reduzierten ventrikuläre
Arrythmien,
aber
• 56 von 730 Patienten in Behandlungsgruppe
starben,
versus
22 von 725 in Placebogruppe
N Engl J Med. 1989 Aug 10;321(6):406-12
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Eingangskriterien erfüllt?
1. Alter ≥65 Jahre
2. Distale, geschlossene Radiusfraktur 23C1/2/3
3. Möglichkeit der operativen und nicht-operativen
Behandlung
4. Kein Anhalt für Demenz (MMST >25 Punkte)
5. Einwilligung zur Studienteilnahme
Ablaufplan
V1 Basisdokumentation
Ggf.: Überweisung von
der Praxis in die Klinik
Bsp. ORCHID Studie:
UA-#: Gips versus OP
R
Plattenosteosynthese
Reposition und Gipsverband
V2 Prozedurendokumentation
V2 Prozedurendokumentation
Komplikationen
Komplikationen
V3 1. Tag nach Intervention
V3 1. Tag nach Intervention
Repositionsergebnis +
Komplikationen
Repositionsergebnis +
Komplikationen
V4 2 Wo. nach Intervention
V4 2 Wo. nach Intervention
Repositionsergebnis +
Komplikationen
→ Revisionsbedarf?
Repositionsergebnis +
Komplikationen
→ Revisionsbedarf?
V5 3 Mon. nach Intervention
V5 3 Mon. nach Intervention
Komplikationen +
QoL + Funktion
Komplikationen +
QoL + Funktion
V6 1 Jahr nach Intervention
V6 1 Jahr nach Intervention
Konfirmatorische Analyse (ITT)
QoL + Funktion
Selbständigkeit
Konfirmatorische Analyse (ITT)
QoL + Funktion
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR
25.09.2008
Selbständigkeit
Visitenplan
Dokumentation
Baseline
Prozedur
Tag 1
2
Wochen
3
Monate
1 Jahr
V1
V2
V3
V4
V5
V6
X
X
X
X
X
X
Anamnese
X
Körperliche Untersuchung
X
Radiologische Diagnostik
X
MMST
X
X1)
X
X
Komplikationen
X
X
X
X
Short Form 36 (SF-36)
X
X2)
X3)
Euro-QoL (EQ-5D)
X
X
X
DASH
X
X
X
Änderungen
in
den
Lebensbedingungen
(z.B.
Pflegeheim-Aufnahme)
X
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Sicherheit
Aktivitäten zur Entdeckung,
Beurteilung, sowie zum
Verständnis und zur
Vorbeugung
von potentiellen Gefahren durch das Prüfprodukt
Ziel:
Verbesserung der Sicherheit durch
Erfassen, Analysieren und Abwehren von Risiken
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Verantwortlichkeiten
Prüfzentrum
• Detailkenntnis des Protokolls
– incl. aller Unterlagen
• Verfügbarkeit Personal bzw. Ressourcen
– interne Aufgabenzuteilung (Arzt, Study Nurse etc.)
– Organisation von Zeit, Raum, Logistik
• Einhaltung des Studienablaufs
– Information aller Schnittstellen
– zeitnahe Dokumentation (Patientenakte und CRF)
• laufendes Screening der Patienten
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Rekrutierungszahlen
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
DISPACT Trial
B
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zb
ur
g
Randomisierte Patienten
Rekrutierung der DISPACT-Studie (06/2008)
Gesamt: 267
Rekrutierungszahlen
96
100
90
80
70
60
50
36
40
24
30
18
16 14
20 12
9
9
4
4
3 7 1 6 3
2 2
10
1
0
Aktive Zentren
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Qualitätssicherung
vor
Resektion
Skalpell
nach
Resektion
Stapler
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
DISPACT Trial
Besondere Schwierigkeiten
• Mitführen einer Kontrollgruppe schwierig
• Plazebo-Kontrollen häufig nicht vertretbar
• Verblindung kaum möglich
• häufig sehr langwierig
• hohe Patientenzahl für kleine Therapie-Effekte
• lange Nachbeobachtung
• Meldungen auch der beinahe Vorkommnisse,
Gefährdung Dritter etc.
FMPR 25.09.2008
Zusammenfassung
Definitionsphase:
Planungsphase:
Projektidee, Synopse
Studienplanung
Prüfplan, Medikament,
Biometrie, Behörden
Realisierungsphase:
Klinische
Durchführung
mono- oder
multizentrisch
Studienmaterial
Projekt-Management,
Finanz-Management
Zentral-, Referenzlabor,
Probenlogistik
QS, Monitoring
SAE-Meldung
Abschlussphase:
Auswertung,
Bericht, Archivierung
Audits, Inspektionen
CRF, DM, Logistik
FMPR 25.09.2008
KKS - Fakultärer Auftrag
• Unterstützung aller Aspekte klinischer Forschung
– Tragfähige, qualitätsgesicherte Studienprojekte
• Optionales Dienstleistungsangebot
– Fakultätsintern und -extern
• Unabhängigkeit von Instituten und Kliniken
– keine eigene akademische Profilierung
FMPR 25.09.2008
KKS Heidelberg
Administration/ Finanzen/ PR
Pädiatrie-Modul
(gemeinsam mit Universitätskinderklinik)
Personal
Studienzentrum der Deutschen Gesellschaft
für Chirurgie (SDGC) (gemeinsam mit
Chirurgischer Universitätsklinik)
IT
Wissenschaftl./
methodischer
Studiensupport
Monitoring
Studienassistenz
Biometrie
Pharmakovigilanz
QA/
Auditing
Fortbildung
DM
FMPR 25.09.2008
Kontakt
KKS Heidelberg
Voßstr. 2/ Gebäude 4410
69115 Heidelberg
Tel.: 06221 / 56-34502
Fax: 06221 / 56-1331
www.kks-hd.de
FMPR 25.09.2008