Grundlagen und Prinzipien klinischer Studien
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Planung und Organisation Klinischer Studien Dr. Steffen P. Luntz Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg Deutsches Ärzteblatt 2002;99:B2010 SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Medizinprodukte • Immer sicher? • Alles bekannt? Dtsch Arztebl 2008; 105(12): A-617 SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Dtsch Arztebl 2008; 105(30): A-1592 Klinische Studien Ziel: • Anerkennung neuer Therapieoptionen – Sicherheit, Wirksamkeit Erstattungsfähigkeit Voraussetzung: • gute, aussagekräftige klinische Studien – hohe Relevanz – valide Daten – (inter-)nationale Akzeptanz SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Evidence-Level der Therapien Level Therapy/Prevention, Aetiology/Harm 1a Systematic Review (with homogeneity) of RCTs 1b Individual RCT (with narrow Confidence Interval) 1c All or none 2a Systematic review (with homogeneity) of cohort studies 2b Individual cohort study (incl. Low quality RCT; e.g. < 80% fol.up) 2c „Outcomes“ Research; Ecological studies 3a Systematic review (with homogeneity) of case-control studies 3b Individual Case-Control-Study 4 Case –series (and poor quality cohort and case-control studies 5 Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or „first principles“ http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Evidence-Level der Therapien Level Therapy/Prevention, Aetiology/Harm 1a Systematic Review (with homogeneity) of RCTs 1c Evidence Individual RCT (with narrow Confidence Interval) based All or none 2a Systematic review (with homogeneity) of cohort studies 2b Individual cohort study (incl. Low quality RCT; e.g. < 80% fol.up) 2c „Outcomes“ Research; Ecological studies 3a Systematic review (with homogeneity) of case-control studies 3b Individual Case-Control-Study 4 Case –series (and poor quality cohort and case-control studies 1b 5 Eminence Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, based bench research or „first principles“ http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Ethik & Recht Ethische Grundsätze (z.B. Deklaration von Helsinki) Gesetze & Verordnungen AMG/MPG Grundsätze zur ordnungsgemäßen Durchführung ... Richt- & Leitlinien EU-GCP ICH-GCP Berufsordnung der Ärzte SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Qualitätssicherung Norm DIN EN ISO 14155 Anleitungen zur Durchführung von klinischen Studien mit Medizinprodukten am Menschen Teil 1: Allgemeine Anforderungen Teil 2: Klinische Prüfpläne weitgehende Übereinstimmung mit ICH-GCP Guideline FMPR 25.09.2008 Grundprinzipien • Strukturgleichheit der zu vergleichenden Gruppen • Beobachtungsgleichheit – Alter, Geschlecht, Rahmenbedingungen • Behandlungsgleichheit • Ausreichende Wiederholung • Verallgemeinerungsfähigkeit der Ergebnisse SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Königsdisziplin • • • • Prospektiv Kontrolliert Randomisiert Doppelblind SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Prüfplan/ Studienprotokoll Detailierte Beschreibung von • Zielsetzung, Methodik, Parametern, Statistik und Organisation einer klinischen Prüfung • Grundvoraussetzung dafür, dass die Studie – einheitlich – systematisch – für andere reproduzierbar durchgeführt werden kann. nur so vergleichbare und auswertbare Ergebnisse möglich • Basis für Bewertung, Genehmigung, Monitoring und Auditing nach DIN EN ISO 14155 SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Arbeitsaufwand Studienorganisation: Zeitbedarf Planung/ Vorbereitung Initiierung Auswertung/ Studienende Durchführung Vorlage/ Anzeige bei EK und Behörden, Initiierung/ Training der Prüfzentren, DBPilotphase Teamzusammenstellung (Sponsor, Studientreffen, PatientenCRO), Protokollerstellung, CRFScreening u. Visits, Design u. -Druck, Datenerhebung/- übertragung, Datenbankprogrammierung, On-site Monitoring, QueryPrüfarztrekrutierung u. Generierung/ -Beantwortung, Zentrumsbeurteilung/ Close-out visits Vorscreening, Investigator Meetings Biometrische Analyse, Tabellen/ Grafiken/ Listings, Abschlussbericht, Meldung des Studienendes an EK/ Regierungspräsidium SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Zeitplan Studie zum Zahnersatz (MPG): • Idee: Juni 1999 • Prüfplan: 28.3.2000 • Sponsor: März 2000 • Ethikkommission: 06.9.2000 • Amendment: 28.2.2001 • Erster Patient: 21.5.2001 • Ende Rekrutierung: 21.5.2004 SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Kontroll- / Vergleichstherapie Studientherapie – zu untersuchendes, inovatives (?) Therapiekonzept Plazebo – als Vergleichstherapie, wohl wissend, dass das Plazebo selbst weitestgehend „wirkungslos“ ist Standardtherapie – die alternative Gabe einer Standardtherapie ist dann als Vergleichstherapie zu wählen, wenn eine solche Therapie allgemein auch als Standard akzeptiert ist SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Parallelgruppen-Design Jeder Patient erhält nur eine Behandlung die Behandlungen werden in separaten Gruppen (Stichproben) untersucht Gr I Behandlung A Gr II Behandlung B Randomisierung Bsp. Stent: beschichtet versus unbeschichtet SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Cross over Design Jeder Patient erhält in randomisierter Abfolge jede Behandlung alle Behandlungen werden in der gleichen Stichprobe untersucht Periode I Periode II Periode III Gr I Behandlung A Behandlung B A Gr II Behandlung B Behandlung A B Random Wash out Wash out SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Bsp. Schrittmacher: alternierend 2 Programmierungen Klinischer Endpunkt Überlegenheit? Was? Wann? Wie? Wer? Relevanz? SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Eine gute Zielgröße ist ... • reliabel: gleiches Ergebnis trotz verschiedener Untersucher und Wiederholungen • valide: kein systematischer Fehler • relevant: Änderung der Zielgröße bedeutet eine bedeutsame Verbesserung/ Verschlechterung der Krankheit SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Abwägungen relevant Lebensqualität ... Blutwerte reliabel schnell erhoben Tumorremission ... Überlebenszeit relevant Messwert Knochendichte ... Fraktur Ereignis SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Cave Surrogatparameter Beispiel CAST-Studie: • Encainid und Flecainid reduzierten ventrikuläre Arrythmien, aber • 56 von 730 Patienten in Behandlungsgruppe starben, versus 22 von 725 in Placebogruppe N Engl J Med. 1989 Aug 10;321(6):406-12 SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Eingangskriterien erfüllt? 1. Alter ≥65 Jahre 2. Distale, geschlossene Radiusfraktur 23C1/2/3 3. Möglichkeit der operativen und nicht-operativen Behandlung 4. Kein Anhalt für Demenz (MMST >25 Punkte) 5. Einwilligung zur Studienteilnahme Ablaufplan V1 Basisdokumentation Ggf.: Überweisung von der Praxis in die Klinik Bsp. ORCHID Studie: UA-#: Gips versus OP R Plattenosteosynthese Reposition und Gipsverband V2 Prozedurendokumentation V2 Prozedurendokumentation Komplikationen Komplikationen V3 1. Tag nach Intervention V3 1. Tag nach Intervention Repositionsergebnis + Komplikationen Repositionsergebnis + Komplikationen V4 2 Wo. nach Intervention V4 2 Wo. nach Intervention Repositionsergebnis + Komplikationen → Revisionsbedarf? Repositionsergebnis + Komplikationen → Revisionsbedarf? V5 3 Mon. nach Intervention V5 3 Mon. nach Intervention Komplikationen + QoL + Funktion Komplikationen + QoL + Funktion V6 1 Jahr nach Intervention V6 1 Jahr nach Intervention Konfirmatorische Analyse (ITT) QoL + Funktion Selbständigkeit Konfirmatorische Analyse (ITT) QoL + Funktion SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Selbständigkeit Visitenplan Dokumentation Baseline Prozedur Tag 1 2 Wochen 3 Monate 1 Jahr V1 V2 V3 V4 V5 V6 X X X X X X Anamnese X Körperliche Untersuchung X Radiologische Diagnostik X MMST X X1) X X Komplikationen X X X X Short Form 36 (SF-36) X X2) X3) Euro-QoL (EQ-5D) X X X DASH X X X Änderungen in den Lebensbedingungen (z.B. Pflegeheim-Aufnahme) X SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Sicherheit Aktivitäten zur Entdeckung, Beurteilung, sowie zum Verständnis und zur Vorbeugung von potentiellen Gefahren durch das Prüfprodukt Ziel: Verbesserung der Sicherheit durch Erfassen, Analysieren und Abwehren von Risiken SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Verantwortlichkeiten Prüfzentrum • Detailkenntnis des Protokolls – incl. aller Unterlagen • Verfügbarkeit Personal bzw. Ressourcen – interne Aufgabenzuteilung (Arzt, Study Nurse etc.) – Organisation von Zeit, Raum, Logistik • Einhaltung des Studienablaufs – Information aller Schnittstellen – zeitnahe Dokumentation (Patientenakte und CRF) • laufendes Screening der Patienten SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Rekrutierungszahlen SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 DISPACT Trial B Be erli Am rli n C s n t Ch h a erd Be ar rite a m rli ite Mi n- V tte Dr Li irc ch ho es te w de n nFr Bo berg ie c dr h u ic m hs Fr tad ei t bu rg Ho He i Ge m del n t Kö b ur ber ln g S g -M a er ar Lj hei u m M M b lja ün an n ch nh a en e G M a im r o rb Re ßha urg g d TU en ern s M bu ün r g ch Ve en W ro ü r na zb ur g Randomisierte Patienten Rekrutierung der DISPACT-Studie (06/2008) Gesamt: 267 Rekrutierungszahlen 96 100 90 80 70 60 50 36 40 24 30 18 16 14 20 12 9 9 4 4 3 7 1 6 3 2 2 10 1 0 Aktive Zentren SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 Qualitätssicherung vor Resektion Skalpell nach Resektion Stapler SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008 DISPACT Trial Besondere Schwierigkeiten • Mitführen einer Kontrollgruppe schwierig • Plazebo-Kontrollen häufig nicht vertretbar • Verblindung kaum möglich • häufig sehr langwierig • hohe Patientenzahl für kleine Therapie-Effekte • lange Nachbeobachtung • Meldungen auch der beinahe Vorkommnisse, Gefährdung Dritter etc. FMPR 25.09.2008 Zusammenfassung Definitionsphase: Planungsphase: Projektidee, Synopse Studienplanung Prüfplan, Medikament, Biometrie, Behörden Realisierungsphase: Klinische Durchführung mono- oder multizentrisch Studienmaterial Projekt-Management, Finanz-Management Zentral-, Referenzlabor, Probenlogistik QS, Monitoring SAE-Meldung Abschlussphase: Auswertung, Bericht, Archivierung Audits, Inspektionen CRF, DM, Logistik FMPR 25.09.2008 KKS - Fakultärer Auftrag • Unterstützung aller Aspekte klinischer Forschung – Tragfähige, qualitätsgesicherte Studienprojekte • Optionales Dienstleistungsangebot – Fakultätsintern und -extern • Unabhängigkeit von Instituten und Kliniken – keine eigene akademische Profilierung FMPR 25.09.2008 KKS Heidelberg Administration/ Finanzen/ PR Pädiatrie-Modul (gemeinsam mit Universitätskinderklinik) Personal Studienzentrum der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie (SDGC) (gemeinsam mit Chirurgischer Universitätsklinik) IT Wissenschaftl./ methodischer Studiensupport Monitoring Studienassistenz Biometrie Pharmakovigilanz QA/ Auditing Fortbildung DM FMPR 25.09.2008 Kontakt KKS Heidelberg Voßstr. 2/ Gebäude 4410 69115 Heidelberg Tel.: 06221 / 56-34502 Fax: 06221 / 56-1331 www.kks-hd.de FMPR 25.09.2008
