Myasthenie - evidentia

Werbung
ADDITIONAL SLIDE KIT
NEUROMUSKULÄRE
ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
Autoren: Dr. med. Lara Chilver-Stainer, Bern
Supervision: Prof. Dr. med. Matthias Sturzenegger, Bern
Zur Verfügung gestellt durch:*
CSL Behring AG
Letzte Aktualisierung: 11. Juli 2012
* Dieses Additional Slide Kit wurde von einem unabhängigen Team von
Neurologen erstellt und dient ausschliesslich Informationszwecken.
Vorwort
Noch ist eine Vielzahl von Aspekten in der Funktion der motorischen Endplatte, dem Ort wo die
elektrischen Nervenimpulse in mechanische muskuläre Antwort umgewandelt werden,
ungeklärt. Dennoch hat die Forschung insbesondere im Bereich der Neurophysiologie,
Molekulargenetik und und Immunologie der letzten wenigen Jahre zu einer dramatischen
Verbesserung der diagnostischen und, glücklicherweise auch der therapeutischen
Möglichkeiten dieser mittlerweile klar definierten Krankheiten geführt. Das Flaggschiff der
neuromuskulären Übertragungsstörungen, die Myasthenia gravis, gilt mittlerweile als die am
besten definierte und erforschte Autoimmunkrankheit des Menschen überhaupt. Dennoch
dauert es im Mittel mehr als 2 Jahre bis die korrekte Diagnose gestellt wird und die effiziente
Behandlung eingeleitet werden kann. Dies liegt im wesentlichen an der sehr facettenreichen
klinischen Symptomatik, hinter der sich die Myasthenie verstecken kann. Daran denken ist die
halbe Miete. Aber wann? Drei Kernsymptome sollten stets erinnert bleiben: rein motorische
Symptome; Fluktuation im tageszeitlichen und auch im Langzeitverlauf; belastungsabhängige
Symptomintensivierung. Die therapeutischen Optionen nehmen laufend zu und beschränken
sich nicht mehr auf die Kortikosteroide - auch wenn diese in vielen Fällen immer noch
unverzichtbar sind. Oft muss eine lebenslange Immunsuppression erfolgen, deren Gestaltung
vom Arzt viel Fingerspitzengefühl, aber auch Detailkenntnisse verlangt.
Prof. Dr. med. Matthias Sturzenegger, Inselspital Bern
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
2
Inhalt
1. Definition
Seite 06
2. Klassifikation
08
3. Pathophysiologie
11
4. Myasthenia gravis : Epidemiologie, Klassifikation, Pathophysiologie
15
5. Myasthenie: Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
20
6. Myasthenie: Diagnose und Differentialdiagnose
35
7. Myasthenie: Therapie
38
8. Myasthenie: Prognose
48
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen - Seltene Formen
50
10. Referenzen
67
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
3
Gebrauchshinweise
Ansichtsoptionen des Slide Kits
Folien
Bildschirmansicht: Klicken Sie im Menü ‚Ansicht‘ auf ‚Normalansicht‘.
Folien und Notizenseiten mit Hintergrundinformationen
Bildschirmansicht: Klicken Sie im Menü ‚Ansicht‘ auf ‚Notizenseite‘.
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
4
Inhalt
1. Definition
Seite 06
2. Klassifikation
08
3. Pathophysiologie
11
4. Myasthenia gravis : Epidemiologie, Klassifikation, Pathophysiologie
15
5. Myasthenie: Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
20
6. Myasthenie: Diagnose und Differentialdiagnose
35
7. Myasthenie: Therapie
38
8. Myasthenie: Prognose
48
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen - Seltene Formen
50
10. Referenzen
67
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
5
1. Definition
Neuromuskuläre Übertragungsstörungen
Die neuromuskuläre Übertragungsstelle (motorische Endplatte) ist eine sehr komplex
aufgebaute Synapse, welche eine hocheffiziente Transmission von Signalen zwischen Nerv
und Muskel erlaubt (Nervenaktionspotential  Muskelkontraktion).
 Neuromuskuläre Übertragungsstörungen sind Erkrankungen, die über verschiedene
Mechanismen die Informationsübertragung vom Nerven auf den Muskel beeinträchtigen.
Das Fehlen einer Blut-Nervenschranke in diesem Bereich macht die neuromuskuläre
Endplatte für autoimmune und toxische Attacken anfällig.
Die neuromuskuläre
Übertragungsstelle
[angelehnt an Farrugia, 2010]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
6
Inhalt
1. Definition
Seite 06
2. Klassifikation
08
3. Pathophysiologie
11
4. Myasthenia gravis : Epidemiologie, Klassifikation, Pathophysiologie
15
5. Myasthenie: Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
20
6. Myasthenie: Diagnose und Differentialdiagnose
35
7. Myasthenie: Therapie
38
8. Myasthenie: Prognose
48
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen - Seltene Formen
50
10. Referenzen
67
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
7
2. Klassifikation
Neuromuskuläre Übertragungsstörungen (Beispiele)
Präsynaptische Störung
Postsynaptische Störung
• Lambert Eaton Myasthenes Syndrom,
(LEMS)
• Myasthenia gravis
• (rein) okuläre Myasthenie
• Kongenitale Myasthenie
• generalisierte Myasthenie
leichter/mittlerer/schwerer Ausprägung
• Botulismus
• Schlangengifte
• „paraneoplastische“ Myasthenie beim
Vorhandensein eines Thymoms
• Kongenitale Myasthenie
Synaptische Störung
• Muskelrelaxantien
• Organophosphate (irreversible
Cholinesteraseinhibitoren)
• Mutationen der Acetylcholinesterase
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
8
2. Klassifikation
Neuromuskuläre Übertragungsstörungen (Beispiele)
Myasthenia gravis
Lambert-Eaton Syndrom
Autoantikörper gegen den postsynaptischen
Acetylcholin-Rezeptor (AchR)
Autoantikörper gegen den präsynaptischen
spannungsabhängigen Calcium-Kanal
(VGCC=Voltage Gated Calcium Channel)
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
9
Inhalt
1. Definition
Seite 06
2. Klassifikation
08
3. Pathophysiologie
11
4. Myasthenia gravis : Epidemiologie, Klassifikation, Pathophysiologie
15
5. Myasthenie: Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
20
6. Myasthenie: Diagnose und Differentialdiagnose
35
7. Myasthenie: Therapie
38
8. Myasthenie: Prognose
48
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen - Seltene Formen
50
10. Referenzen
67
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
10
3. Pathophysiologie
Physiologische Grundlagen der neuromuskulären Impulsübertragung
1. Nervenaktionspotential
 Aktivierung spannungsabhängiger Ca-Kanäle
 Erhöhung der präsynaptischen Ca-Konzentration
 Freisetzung von Acetylcholin (Ach)-Quanten
Die neuromuskuläre
Übertragungsstelle
2. Interaktion Ach - AchR an der postsynaptischen
Membran
3. Lokale Depolarisation = Miniaturendplattenpotential
(MEPP) – wird nicht fortgeleitet
4. Fortgeleitete Erregung (MuskelfasermembranAktionspotential): zeitliche Synchronisation der MEPP,
bei Willkürinnervation, oder Imitation (elektrisch
evozierte Depolarisation)
5. Ach-Esterase, Dissoziation, spannungsabhängige CaKanäle schliessen
[colorado.edu]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
11
3. Pathophysiologie
Pathophysiologie Neuromuskuläre Übertragungsstörungen, Beispiele
Präsynaptische Störung
Lambert-Eaton
Myasthenes Syndrom
(LEMS)
Antikörper gegen präsynaptische spannungsabhängige Ca-Kanäle
(VGCC)
Kongenitale
Myasthenie
z.B. kleinere Acetylcholinvesikel, reduzierte Freisetzung von AchQuanten
Botulismus,
Botulinumtoxin
Hemmung der Acetylcholinausschüttung
Schlangengifte
z.B. Hemmung der Acetylcholinfreisetzung
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
12
3. Pathophysiologie
Pathophysiologie Neuromuskuläre Übertragungsstörungen, Beispiele
Synaptische Störung
Organophosphate
irreversible Cholinesteraseinhibitoren
Postsynaptische Störung
Myasthenia gravis
Antikörper (AK) gegen den Ach-Rezeptor, Anti-MuSK-AK, weitere
(unbekannte) AK ?
Kongenitale
Myasthenie
u.a. Ach-Rezeptormangel, Veränderung der kinetischen
Eigenschaften des AChR-Ionenkanals
Muskelrelaxantien
z.B. Curare: Blockade des Ach-Rezeptors
Schlangengifte
 z.B. Bungarusarten (Giftnattern): Blockade des AchRezeptors
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
13
Inhalt
1. Definition
Seite 06
2. Klassifikation
08
3. Pathophysiologie
11
4. Myasthenia gravis : Epidemiologie, Klassifikation, Pathophysiologie
15
5. Myasthenie: Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
20
6. Myasthenie: Diagnose und Differentialdiagnose
35
7. Myasthenie: Therapie
38
8. Myasthenie: Prognose
48
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen - Seltene Formen
50
10. Referenzen
67
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
14
4. Myasthenia gravis: Epidemiologie, Klassifikation, Pathophysiologie
Epidemiologie Myasthenia gravis
Anti-Ach-Rez. pos. Myasthenia gravis
•
Prävalenz: 20/100‘000 (bis 50/100`000), 15-25% davon rein okuläre Myasthenia gravis
•
Inzidenz: 1.7-10.4/Mio., abhängig von Lokalisation/Breitengrad
•
Häufigkeitsverteilung zweigipflig :
•
20-30 Jahre: Männer : Frauen = 1:3
•
60-70 Jahre: Männer : Frauen = 3:2
•
Beginn im Kindesalter <10-15%
[Matthew 2009, DGN 2008]
MuSK-AK-positive MG (MuSK = postsynapt. muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase)
•
Prävalenz höher in Nähe des Äquators, Prävalenz ca. 5% der Myasthenia gravis =
1/100`000
•
Symptombeginn meist Mitte 30, vorwiegend Frauen
[Jeffrey 2010]
Seronegative MG
•
Prävalenz bis zu 5% d. MG = 1/100`000
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
[Jeffrey 2010; Zohar 2011]
15
4. Myasthenia gravis: Epidemiologie, Klassifikation, Pathophysiologie
Immunpathogenese der Myasthenia gravis
Erfüllt alle Kriterien einer autoimmunen Erkrankung
•
AK-Nachweis am Ort der vermuteten Pathologie, AK-Transfer im Tiermodell, Immunisierung
mit Target-AG, Entfernung der AK (Plasmapherese) wirkt
Verlust funktionaler Acetylcholinrezeptoren
•
Komplementvermittelte Destruktion der Muskelendplatte mit Verlust spannungsabhängiger
Na-Kanäle
•
Beschleunigter Abbau von AchR (AchR-Cross-linking durch bivalente AchR-AK
Internalisierung und Degradation der AchR)
•
Direkte Rezeptor-Blockade (selten)
Thymus
Initierung der Autoimmunpathogenese
•
Myoide Zellen  AchR, Störung der Toleranzinduktion
•
50-70% lymphofollikuläre Hyperplasie (Thymitis)
•
In 10-15% Thymom (paraneoplast. Syndrom), fast immer pos. AchR-Ak und andere AutoAK (anti-Titin, anti-quergestreifte Muskulatur)
[Matthew 2008; Bufler 2007]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
16
4. Myasthenia gravis: Epidemiologie, Klassifikation, Pathophysiologie
Immunpathogenese der Myasthenia gravis
Anti-Ach-Rezeptor AK
•
In ca. 70 % der generalisierten und ca. 50 % der okulären MG Patienten nachweisbar
Anti-MuSK-AK
•
In ca. 40-60% der Anti-AchR-AK negativen Patienten nachweisbar
•
Postsynaptische muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase  Agrin-abhängiges Protein,
das eine wichtige Rolle im Clustering von Ach-Rezeptoren spielt
•
Rolle des Thymus in der Pathogenese noch unklar, meist normaler Thymus oder minimale
follikuläre Hyperplasie, selten Thymom
[Jeffrey 2010; Matthew 2009]
Seronegative MG
•
In ca. 40-60% der Anti-Ach-Rez-AK neg. Patienten keine AK nachweisbar
•
heisst nicht, dass keine AK vorhanden, sondern
• Antigen (Ag) (noch) nicht bekannt
• „Low affinity“ AchR-AK
• Nur geringe AK-Menge oder alle am Ag gebunden
[Zohar 2011; Matthew 2009]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
17
4. Myasthenia gravis: Epidemiologie, Klassifikation, Pathophysiologie
Immunologische Einteilung Myasthenia gravis
[Matthew, 2009]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
18
Inhalt
1. Definition
Seite 06
2. Klassifikation
08
3. Pathophysiologie
11
4. Myasthenia gravis : Epidemiologie, Klassifikation, Pathophysiologie
15
5. Myasthenie: Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
20
6. Myasthenie: Diagnose und Differentialdiagnose
35
7. Myasthenie: Therapie
38
8. Myasthenie: Prognose
48
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen - Seltene Formen
50
10. Referenzen
67
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
19
5. Myasthenie, Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
Klinik : Myasthenia Gravis, Anti-Acetylcholinrezeptor pos.
Leitsymptom
Belastungsabhängige, schmerzlose, abnorme Ermüdbarkeit der Muskulatur mit spontanen
Remissionen und krisenhaften Verschlechterungen  sämtliche quer gestreiften
Muskelgruppen können betroffen sein.
Häufige Erstsymptome
•
85% okuläre Symptome (Doppelbilder, Ptosis)
•
15% bulbäre Symptome (Schluck-, Kauschwäche, näselnde Sprache)
•
14-27% Extremitätenschwäche, proximal > distal
Verschlechterung oder Auslösung myasthener Symptome durch
•
Infektionserkrankungen
•
Metabolische Erkrankungen (Schilddrüse)
•
Traumata, Operationen
•
Nach Narkose und Einnahme bestimmter Medikamente (u.a. Aminoglykoside,
Muskelrelaxantien)(siehe „Verschiedenes“, Folie 69)
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
20
5. Myasthenie, Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
Klinik : Myasthenia Gravis, Anti-Acetylcholinrezeptor pos.
Schweregradeinteilung
z.B. Klassifikation nach Ossermann oder nach der Myasthenia Gravis Foundation of America:
Clinical Classification of Myasthenia Gravis
Verlaufsbeurteilung
z.B. Myasthenie Score nach Besinger und Toyka
 klinische Untersuchung muss Ermüdbarkeit der Muskulatur erfassen!
Assoziierte Erkrankungen
Koinzidenz mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen (Thyreoiditis, Hypo-, Hyperthyreose);
Perniziöse Anämie; Kollagenosen/ Sarkoidose)
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
21
5. Myasthenie, Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
Klinik : Myasthenia Gravis, Anti-Acetylcholinrezeptor pos.
Wichtige klinische Manifestationsformen: Okuläre Myasthenia gravis
Schwäche der äußeren Augenmuskeln einschließlich des M. levator palpebrae (Ptose
und Doppelbilder)
•
Doppelbilder: können transient sein, im Tagesverlauf fluktuieren, folgen keinem
neurogenen Muster  Konjugierte Blickparesen sprechen gegen eine Myasthenie
•
Doppelbild-Belastungstest (Seitblick über mindestens 1 Minute)
•
Ptose: Simpsontest: anhaltender Blick nach oben über eine Minute: latente Störungen
nachweisbar, bestehende Symptome verstärken sich, nach Erholung mit Lidschluss ->
Remission [Toyka 2006]
•
Cogan-Zeichen: unmittelbar nach kurzem Abwärts- und anschließendem Aufwärtsblick
auftretende transiente Lidzuckung (überschiessende Lidhebung) „lid twitch“
•
„ice pack Test“: ice pack während 2-5 min auf Augen legen  Verbesserung der Ptose
•
Nur bei 10-20% der Patienten bleibt die Schwäche im weiteren Verlauf auf die
Augenmuskeln beschränkt; nach ca. 2 Jahre rein okulärer Symptomatik tritt kaum mehr
eine Generalisierung ein.
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
22
5. Myasthenie, Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
Klinik : Myasthenia Gravis, Anti-Acetylcholinrezeptor pos.
Generalisierte Myasthenia gravis
•
Jegliche Mitbeteiligung von Gesichts-, Schlund-, Hals/Nacken- und Skelettmuskulatur,
unabhängig von Verteilung und relativer Ausprägung  Belastungstests, Score
•
Stammnahe Schultergürtelmuskulatur und Halsmuskulatur besonders betroffen
•
Bulbäre Symptome: Verwaschene, klossige Sprache, aphone Stimme, Dysphagie
 Belastungstests
•
Respiratorische Symptome  Vitalkapazitätsmessung (Handspirometer)
•
Patienten mit einer Beteiligung der Schlund- und Atemmuskulatur sind stärker gefährdet,
eine kritische Verschlechterung im Sinn einer myasthenen Krise zu erleiden.
•
Im Langzeitverlauf kann eine Atrophie der betroffenen Muskulatur eintreten.
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
23
5. Myasthenie, Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
Myasthenie-Score, modifiziert nach Besinger und Toyka
Der Score eignet sich zur Verlaufskontrolle. Er errechnet sich aus der Summe der Punkte, dividiert durch die Zahl der Tests (Siehe Notizen).
Test-Items
Keine = 0
Leicht = 1
Mittel = 2
Schwer = 3
Armhalteversuch
(90°, stehend/sitzend,
dominanter Arm)
> 180 s
61-180 s
11-60 s
0-10 s
Beinhalteversuch
(45°, Rückenlage)
> 45 s
31-45 s
6-30 s
0-5 s
Kopfhalteversuch
(45°, liegend)
> 90 s
31-90 s
6-30 s
0-5s
Vitalkapazität (L)
Frauen/Männer
> 3.0 L
> 4.0 L
> 2.0-3.0 L
> 2.5-4.0 L
> 1.2-2.0 L
> 1.5-2.5 L
< 1.2 L
< 1.5 L
Kauen/Schlucken
Normal
Leichte Störungen
bei festen Speisen
Nur Flüssigkeiten, z.T.
Regurgitation
Magensonde
Gesichtsmuskulatur
(Lidschluss)
Normal
kräftiger
Lidschluss
Leichte Schwäche
beim vollständigen
Lidschluss
Unvollständiger
Lidschluss
Kein mimischer
Ausdruck
Doppelbilder
(Blick zur Seite)
> 60 s
11-60 s
1-10 s
Spontan
Ptose
(Blick nach oben)
> 60 s
11-60 s
1-10 s
Spontane Ptose
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
Muskelschwäche
Punktezahl
[Toyka 2007]
24
5. Myasthenie, Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
Klinik
Besonderheiten je nach AK
MuSK-AK-positiv
•
Schwere facio-pharyngeale Schwäche, oft mit Atrophie der betroffenen Muskeln,
gelegentlich isolierte Nackenextensoren- oder respiratorische Muskelschwäche, selten
Beteiligung der okulären Muskeln, Extremitätenschwäche meist mild
•
46% im Verlauf myasthene Krise
•
CAVE: 70 % schlechtes Ansprechen auf Ach-Esterasehemmer oder sogar
Verschlechterung
Seronegative MG, bis zu 5%
•
Polymorphe Klinik
•
7.3% im Verlauf myasthene Krise
[Jeffrey, 2010]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
25
5. Myasthenie, Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
Myasthene Krise/1
Definition
•
Krisenhafte Verschlechterung einer generalisierten MG mit vitaler Gefährdung durch
Ateminsuffizienz und/oder Aspirationsgefahr wegen einer manifesten Schluckstörung, oft mit
Speichelsee im Mund
•
Die myasthene Krise trifft meist Patienten mit bereits diagnostizierter, aber ungenügend
behandelter generalisierter MG, selten ist sie Erstmanifestation einer MG.
•
Tritt bei 20% der Myastheniepatienten im Verlauf der Erkrankung auf, meist im ersten Jahr.
Häufige Ursachen
•
Nicht ausreichend wirksame Immunsuppression
•
Infektionen
•
Perioperativer Stress
•
Ärztliche Therapiefehler bei der Immunsuppression (z.B. zu hohe initiale Cortisondosis) oder
Verabreichung myasthenieverstärkender Medikamente (s. „Verschiedenes“, Folie 69) bei
instabilen MG-Patienten bzw. ungenügende Therapiecompliance der Patienten.
[Müllges 2010; Matthew 2009]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
26
5. Myasthenie, Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
Myasthene Krise/2
Vorboten und Warnzeichen einer myasthenen Krise
Kurzfristig (Tage, Stunden)
•
Progrediente Dysarthrie, Hypophonie
•
Verschlucken, häufiges Hüsteln, Speichelsee im Mund
•
Dyspnoe, Kurzatmigkeit, Orthopnoe, Schaukelatmung, Stakkatosprechen
•
paO2 <70 mmHg, SaO2 <85−90%
Mittelfristig (Wochen, Tage)
•
Rasch fluktuierende Symptome
•
Stetige Steigerung der Gesamtdosis von Cholinesterasehemmern, auch häufiger
Dosiswechsel
•
Körperlicher Leistungsabfall über Tage bis Wochen, Gewichtsverlust infolge
Schluckschwäche mit verminderter Nahrungsaufnahme – Kopfhalteschwäche (v.a.
Nackenstrecker bedeutsam)
[Müllges 2010; Matthew 2009]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
27
5. Myasthenie, Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
Myasthene Krise/3
Differentialdiagnosen
Cholinerge Krise
•
Durch Überangebot von Acetylcholin
akute Muskelschwäche mit zusätzlich muskarinergen (Miosis, Bradykardie, gerötete und
warme Haut, Bronchorrhoe, Diarrhoe, Emesis, Salivation, Lacrimation) und cholinergen
(Paresen, Faszikulationen, Muskelkrämpfe) Nebenwirkungen
DD im Zweifelsfall mit Tensilon-Test
Beachte: Plasmapherese hilft in beiden Krisensituationen
[Müllges 2010; Matthew 2009]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
28
5. Myasthenie, Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
Diagnostische Tests bei Myasthenia gravis, Übersicht
Antikörper
Elektrophysiologie
Bedside
Tests
Generalisierte / okuläre Myasthenie
Sensitivität
Spezifität
Edrophonium-Test
88% / 92%
97%
«Ice on the eyes» (Bei Ptose: Ice pack während 2-5 min
auf Augen legen - Verbesserung?)
82% / 94%
96 / 97%
Repetitive, supramaximale 3-Hz-Nervenstimulation
(je nach verwendetem Muskel und Anzahl Tests)
79% (47-100) / 10- 29% *
97-100 / 94-100%
Single-fibre-EMG
95-99%
Nicht spezifisch
AchR-AK
90% / 66%
99%
Anti-MUSK-AK
40-60% der AchR neg.
generalis. MG
Low affinity anti AchR
66% der AchR und MUSK
neg. gen. MG
Anti-Titin-AK
95% MG mit Thymom/
50% ohne Thymom
Alters-MG ohne Thymom
Simpson-Test, Belastungstest (siehe Score nach Besinger
und Toyka), Vitalkapazitätsmessung
* Sensitivität der repetitiven Stimulation bei (okulärer) Myasthenia gravis niedrig !
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
[Benatar 2006; Toyka 2007; DGN 2008, AAEM 2001, Zinman 2006]
29
5. Myasthenie, Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
Zusatzuntersuchungen
Andere Untersuchungen
•
Hochauflösendes Thorax-CT oder –MRT
 Bei allen Patienten nach Diagnosestellung um Ausschluss eines Thymoms (10-15% bei
generalisierter MG)
 (ggf. Mediastinoskopie + Probeentnahme, Szintigraphie, SPECT, FDG-PET oder PETCT bei unklarem Mediastinaltumor oder Frage nach Thymomrezidiv)
•
Schädel-MRT: bei rein okulären oder okulopharyngealen Symptomen zum Ausschluss einer
Raumforderung/Läsion intrakraniell bzw. im Hirnstamm
•
Weitere Labordiagnostik (assoziierte Autoimmunerkrankung?)
Im Einzelfall, aus differentialdiagnostischen Gründen, erforderlich
•
Liquor-Untersuchung: Ausschluss entzündlicher ZNS-Erkrankung
•
Lungenfunktionstestung
•
EMG zur Differenzialdiagnose gegen andere Diagnosen (LEMS)
•
Muskelbiopsie: bei Frage nach einer Myopathie oder einer Mitochondriopathie
•
Molekulargenetische Diagnostik bei Verdacht auf ein kongenitales myasthenes Syndrom
[Benatar 2006; Toyka 2007; DGN 2008]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
30
5. Myasthenie, Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
Zusatzuntersuchungen
Elektrophysiologie: repetitive Nervenstimulation (niederfrequent, 3-5 Hz)
Praktische Bedeutung
Bei prä-/postsynaptischer Störungen: von Reiz zu Reiz in zunehmender Zahl von
Muskelfasern kein überschwelliges Endplattenpotential (Abb. A) mehr generiert 
motorisches Summenpotential nimmt fortlaufend ab
•
Pathologisch: > 12-15 % Amplituden-, > 10% Flächendekrement des Potentials (Abb. B)
•
Stopp der Cholinesterasehemmer 12 h vor Test
Geeignete Nerven (Stimulationsort) - Muskel
(Ableitung) -Kombinationen
• N. facialis  M. orbicularis oculi, M. nasalis
• N. accessorius  M. trapezius
• N. ulnaris  M. abductor digiti minimi
• (N. axillaris  M. deltoideus)
[Matthew 2009]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
31
5. Myasthenie, Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
Zusatzuntersuchungen/1
Edrophonium Test (kurz wirksamer Acetylcholinesterasehemmer, PHWZ = 2 Min.)
•
Nur sinnvoll bei objektivierbaren bzw. messbaren Symptomen oder pathologischem
Dekrement in der repetitiven Nervenstimulation.
•
Beatmungsbeutel und Atropinsulfat (aufgezogen !) müssen griffbereit sein. Test immer mit
zwei Personen (Pflegefachfrau/Student + Arzt) durchführen
•
Beim erwachsenen Patienten werden zunächst 1-2 mg i.v. verabreicht unter Herzfrequenzund Atmungskontrolle (CAVE: sehr unterschiedliche individuelle Empfindlichkeit auf AchEHemmer, die im voraus nicht bekannt ist. Gegebenenfalls 10 mg mit 9 ml NACL verdünnen
oder „Insulinspritze“ verwenden)
•
Nach einer Minute werden bei ausbleibender Wirkung und Fehlen von Nebenwirkungen
weitere 8 mg unter Bereithaltung von Atropinsulfat (0.5-1 mg iv) zur Antagonisierung von
möglichen muskarinergen Nebenwirkungen (Asthmaanfall, Bradykardie) verabreicht.
•
Die Wirkung hält bis zu 3-5 min an. Bei Risikopatienten zunächst Testung mit
Pyridostigmin oral.
[Matthew, 2009]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
32
5. Myasthenie, Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
Zusatzuntersuchungen/2
•
Kontraindikationen Edrophoniumtest : symptomatische bradykarde
Herzrhythmusstörungen, Asthma bronchiale, ausgeprägte Hypotonie, laufende
Therapie mit atrioventrikulär blockierenden Medikamenten (u.a. Betarezeptorblocker).
Patienten mit Neigung zu Orthostase und Bradykardie bereits vor dem Test Atropin
i.v. verabreichen (genaue Anleitung DGN 2008, Schumm 2011).
[Matthew, 2009]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
33
Inhalt
1. Definition
Seite 06
2. Klassifikation
08
3. Pathophysiologie
11
4. Myasthenia gravis : Epidemiologie, Klassifikation, Pathophysiologie
15
5. Myasthenie: Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
20
6. Myasthenie: Diagnose und Differentialdiagnose
35
7. Myasthenie: Therapie
38
8. Myasthenie: Prognose
48
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen - Seltene Formen
50
10. Referenzen
67
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
34
6. Myasthenie: Diagnose und Differentialdiagnose
Differentialdiagnose Myasthenia gravis (Auswahl)/1
Diagnose
Differenzierende Merkmale
Kommentar
Lambert-Eaton
Myasthenes Syndrom
Relative Aussparung der
Augenmuskeln, Hyporeflexie,
trockener Mund
VGCC, niedrigamplitudiges
Muskelsummenpotential
(MSAP), Inkrement bei
repetitiver Stimulation
Kongenitale
Myasthenie Syndrome
Beginn in der Kindheit, kein
Ansprechen auf Immunmodulation
Repetitive Stimulation
Motoneuronerkrankung
Kortikospinale oder kortikobulbäre
Merkmale, Krämpfe, Faszikulationen
Neurographie,
Nadelmyographie, motorisch
evozierte Potentiale
Botulismus
Rasch absteigende Paresen, Pupillen
mitbeteiligt, autonome Beteiligung
Niedrigamplitudiges MSAP
Mitochondriopathien
Allmählicher Beginn, keine
Fluktuationen, oft keine Doppelbilder
trotz Ophthalmoplegie
Muskelbiopsie
[adaptiert nach Matthew 2009]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
35
6. Myasthenie: Diagnose und Differentialdiagnose
Differentialdiagnose Myasthenia gravis (Auswahl)/2
Diagnose
Differenzierende Merkmale
Kommentar
Polymyositis,
Dermatomyositis
Erhöhte CK, Schmerz, Schwellung,
keine Fluktuationen
Nadelmyographie,
Muskelbiopsie
GBS und Varianten
Keine Fluktuation, sensible
Symptome, Areflexie, akuter Beginn
Neurographie, Liquor
Endokrine
Ophthalmopathie
(Schilddrüse)
Proptosis
MRI: verdickte extraokuläre
Muskeln,
Schilddrüsenantikörper
ZNS-Erkrankungen
mit
Hirnnervenbeteiligung
Plötzlicher Beginn,
Bewusstseinsstörung, Koordination
und Sensibilität ev. betroffen,
Pareseverteilung gemäss einzelnem
Nerv
MRI Schädel & Rückenmark,
Liquor, Visuell evozierte
Potentiale
[adaptiert nach Matthew 2009]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
36
Inhalt
1. Definition
Seite 06
2. Klassifikation
08
3. Pathophysiologie
11
4. Myasthenia gravis : Epidemiologie, Klassifikation, Pathophysiologie
15
5. Myasthenie: Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
20
6. Myasthenie: Diagnose und Differentialdiagnose
35
7. Myasthenie: Therapie
38
8. Myasthenie: Prognose
48
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen - Seltene Formen
50
10. Referenzen
67
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
37
7. Myasthenie: Therapie
Therapie der Myasthenia Gravis
Prinzipien der Myastheniebehandlung
1. Verbesserung der neuromuskulären Übertragung durch Acetylcholinesterasehemmer
rein symptomatische Massnahme ohne Einfluss auf Verlauf
2. Immunsuppressive Therapie
greift am entzündlichen Mechanismus an, verlaufsbeeinflussend
3. Interventionelle Therapiemassnahmen zur Behandlung akuter Verschlechterungen
(Plasmapherese, Immunadsorption, iv-Immunglobuline)
4. Thymektomie
Allgemeine Massnahmen
•
Notfallausweis abgeben
•
Auslösende/myasthenieverstärkende Situationen oder Medikamente vermeiden
•
Bei Atem- und oder Schluckproblemen rechtzeitige Intubation
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
38
7. Myasthenie: Therapie
Therapieoptionen – evidence based
• Ach-Esterase-Inhibitoren
Evidenz Klasse 1
• Corticosteroide
Evidenz Klasse 1
• Immunsuppressiva
• Azathioprin
Evidenz Klasse 1
• Cyclosporin
Evidenz Klasse 1
• Mycophenolat mofetil
2 negative Studien !
• Methotrexat
off label, Fallstudien
• Cyclophosphamid
off label, Fallstudien
• Tacrolimus
off label wenig Exp.
• Rituximab
off label wenig Exp.
• Immunmodulatoren
• Plasmapherese
• iv Immunoglobuline
• Thymektomie
• Kombinationen
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
39
Studiendaten
(RCT‘s) sind
spärlich !
7. Myasthenie: Therapie
Stufenschema der medikamentösen Behandlung der Myasthenia gravis/1
1. Ach-Esterase-Hemmer (Basis-Dauertherapie)
Alleine selten genügend ( z.B. bei sehr milden Formen, rein okulär)
Pyridostigmin oral: Wirkeintritt nach 15-45 Min, Maximale Wirkung nach 2-4h,
(max.600mg/d), langsame Eindosierung wegen nikotinergen und muskarinergen
Nebenwirkungen, Einnahmeintervall 3-5 h
•
Okuläre Myasthenie: Pyridostigmin 3-4x/d 20-30 mg (Beginn z.B. mit 3x10mg, Steigerung
um 10mg pro Dosis pro Tag je nach Verträglichkeit; ev. bis 180mg/d),
•
General. Myasthenie: Pyridostigmin 4-6x/d 30-60 mg (Beginn z.B. mit 4x30 mg), ev. bis
300-500mg, 90–180 mg retard zur Nacht bei deutlichen morgendlichen Symptomen
•
CAVE: anti-MUSK positive Patienten: oft hypersensitiv auf AchE-Hemmer.
[Henze 2010; DGN 2008; Sieb 2009]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
40
7. Myasthenie: Therapie
Stufenschema der medikamentösen Behandlung der Myasthenia gravis/2
2.
Glukokortikosteroide (keine RCT‘s !)
Wirkeintritt nach Tagen bis Wochen, initiale Verschlechterung möglich! Stationäre Einleitung bei
oropharyngealer Schwäche. Es gibt unterschiedliche Eindosierungsschemata: Prednisolon z.B.
Beginn mit 10-20 mg/d mit Steigerung (sobald Pyridostigmin eindosiert) um 5 mg alle 7 Tage im
ambulanten Setting oder alle 3 Tage im stationären Setting bis 1mg/kg KG.
•
Okuläre Myasthenie: ev. nur 10-25 mg/d nötig. Dosis 2-3 Mt. beibehalten, dann reduzieren
je nach Klinik
•
General. Myasthenie: Zieldosis je nach Ansprechen, evtl. bis 80 mg/d, bei Einsetzen der
Azathioprinwirkung nach 6-9 Monaten Steroidmedikation sukzessive abdosieren.
[Henze 2010; DGN 2008; Sieb 2009]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
41
7. Myasthenie: Therapie
Stufenschema der medikamentösen Behandlung der Myasthenia gravis/3
3. Immunsuppressive Langzeit-Therapie
Azathioprin, (keine RCT‘s !)
Wirkeintritt nach 6-9 Monaten, Testdosis 50 mg über einige Tage (Unverträglichkeit durch
angeborenen Thiopurinmethyltransferasemangel), dann 1.5-3mg/kg in 2-3 Dosen,
(regelmässige Kontrollen Blutbild, Leberwerte  ggf. Dosisreduktion oder Therapieende, siehe
Kompendium, Interaktion mit Allopurinol!), bei stabilem Verlauf Dosisreduktion auf 1 mg/kg
möglich
•
Okuläre Myasthenie: selten Azathioprin indiziert
•
General. Myasthenie: Bei stabiler Situation über 2-3 Jahre ev. langsame Abdosierung in 25
mg-Schritten über 12-18 Mt. Bei vielen Myastheniepatienten lebenslange
Immunsuppression notwendig.
Alternative Immunsuppressiva: bei unbefriedigender Stabilisierung unter Steroiden und
Azathioprin oder Unverträglichkeit zu prüfen:
Cyclosporin A, (2 RCT‘s)
Mycophenolat mofetil, (2 negative, schlechte, Studien)
Methotrexat, Cyclophosphamid, Tacrolimus, Rituximab, Einzelfällen vorbehalten
[Henze 2010; DGN 2008; Sieb 2009]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
42
7. Myasthenie: Therapie
Therapie Myasthenia gravis : Thymektomie/1
Thymektomie
Thymom = Malignom, bei 10-20% der Myastheniepatienten ( paraneoplastische
Myasthenia gravis):
•
Unabhängig von Myasthenietyp: Operationsindikation (alternativ bei älteren
multimorbiden Patienten palliative Bestrahlung)
•
Je nach Stadium (l-lV) nach interdisziplinärem Konzept, zudem Bestrahlung und/oder
adjuvante Chemotherapie
[DGN 2008, Skeie et al. EFNS 2010]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
43
7. Myasthenie: Therapie
Therapie Myasthenia gravis : Thymektomie/2
Ohne Thymom:
•
Es existieren keine randomisierten kontrollierten Studien (aktuell multinationales
Thymektomie-Trial am laufen: Thymectomy Trial in Non-Thymomatous Myasthenia Gravis
Patients Receiving Prednisone Therapy)
•
Beginn einer postoperativen Verbesserung nach Monaten-Jahren
•
AchR-AK positive Patienten mit einer generalisierten Myasthenie, Alter zwischen 15-50
Jahren profitieren am meisten (wenn innerhalb von 1-2 Jahren durchgeführt) –
Altersgrenzen willkürlich
•
Mild betroffene profitierten nicht im vgl. zu stark betroffenen.
•
Bei kürzlich erkrankten Patienten mit rein okulärer Symptomatik ist die Thymektomie bei
Entwicklung klinisch erkennbarer Generalisierung angezeigt (bei hohen AK-Titern und
unzureichender medikamentöser Therapie ev. früher).
•
Anti-MUSK-AK pos. Myasthenia gravis  aktuell keine Thymektomie empfohlen
•
Allgemein:
•
Elektive Operation  erst bei stabilen klinischen Verhältnissen
•
Ziel: maximale Thymektomie, neu auch computerassistiert endoskopisch
•
Verläufe unabhängig von chirurgischer Technik wahrscheinlich gleich. [Meyer et al., 2009]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
44
7. Myasthenie: Therapie
Therapie myasthene Krise/1
Drohende Krise
Bedarf intensivmedizinischer Überwachung und Therapie.
Umstellung Pyridostigmin/Neostigmin auf iv Verabreichung (gesicherte Resorbtion), am besten
via Perfusor.
Pyridostigmin: 0.5-1 mg iv = 30 mg po., 1-3 mg iv als Bolus, dann 0.2-0.8mg/h, max. 1224mg/24h
Prostigmin: 1mg iv = 30mg po., Bolus 1 mg iv, dann 4-8mg/24h.
Ev. Atropin (0.25-0.5 mg in 3-6 Gaben pro Tag) bei starken cholinergen Nebenwirkungen.
Sekretolytika und Flüssigkeit bei starker Verschleimung
Ev. Methylprednisolon 60mg/d mit Steigerung um 20mg/d bis zur klinischen Besserung bis
maximal 100mg/d, anschliessend stufenweise Reduktion auf erforderliche Erhaltungsdosis –
ev. Kombination mit Plasmapherese, um Auftreten einer möglichen glukokortikoidbedingten
Verschlechterung (nach 3-4 Tagen, Effekt oft erst nach 2-3 Wochen) zu vermeiden [Köhler 2007].
[Müllges 2010; Köhler 2007; DGN 2008]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
45
7. Myasthenie: Therapie
Therapie myasthene Krise/2
Unkomplizierte Krise
Sofort Plasmapherese oder alternativ Immunadsorption (evtl. im Wechsel), zunächst 4-6 mal,
jeden 2. Tag
Sofort Glukokortikoide, z.B. 5 Tage je 250–500 mg Methylprednisolon iv, dann 100 mg/d oral
bis zur stabilen Besserung, später weitere langsame Dosisreduktion (plus so bald wie möglich
Azathioprin).
Alternativ zur Plasmapherese: intravenöse Immunglobuline (0.4 g/kgKG an 5
aufeinanderfolgenden Tagen): Vorteil: rasch verfügbar, technisch nicht aufwendig
[Müllges 2010; Köhler 2007; DGN 2008]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
46
Inhalt
1. Definition
Seite 06
2. Klassifikation
08
3. Pathophysiologie
11
4. Myasthenia gravis : Epidemiologie, Klassifikation, Pathophysiologie
15
5. Myasthenie: Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
20
6. Myasthenie: Diagnose und Differentialdiagnose
35
7. Myasthenie: Therapie
38
8. Myasthenie: Prognose
48
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen - Seltene Formen
50
10. Referenzen
67
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
47
8. Myasthenie: Prognose
Myasthenia gravis - Prognose
•
Maximale Krankheitsaktivität bei 2/3 der Patienten innerhalb der ersten 2 Jahre nach
Diagnose
•
Meist aktive Phase (mit Rückfällen und Remissionen) während 7-8 Jahren, gefolgt von
relativ inaktiver Phase während 10 Jahren und anschliessender „burned out“ Phase
> trotzdem Exacerbationen, z.B. bei Infekten, nach Jahrzehnten möglich!
•
Allgemein nur heterogene und suboptimale Daten bzgl. Langzeit-Prognose
•
1 systematische Review: einzig Zeit bis zur Diagnose (< 1 Jahr) und Alter (<40 Jahre)
sind Prädiktoren einer Remission
[Matthew 2009, Mao 2010]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
48
Inhalt
1. Definition
Seite 06
2. Klassifikation
08
3. Pathophysiologie
11
4. Myasthenia gravis : Epidemiologie, Klassifikation, Pathophysiologie
15
5. Myasthenie: Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
20
6. Myasthenie: Diagnose und Differentialdiagnose
35
7. Myasthenie: Therapie
38
8. Myasthenie: Prognose
48
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen - Seltene Formen
50
10. Referenzen
67
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
49
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen – seltene Formen
Lambert-Eaton-Myasthenes Syndrom (LEMS)/1
Definition/Pathogenese
Autoimmunerkrankung mit IgG-Antikörpern gegen präsynaptische Calciumkanäle VGCC der
neuromuskulären Endplatte und autonomer Neurone. AK bei 85% der Patienten mit LEMS
nachweisbar. (siehe Folie 8).
 dadurch verminderte Acetylcholinfreisetzung
•
60% tumorassoziiert , d.h. paraneoplastisch. V.a. kleinzelliges Bronchuskarzinom  VGCC
werden auf Tumorzellen exprimiert. SOX1-AK (65%) od. andere onkoneuralen AK (anti-HU)
nachweisbar. LEMS kann aber der Tumordiagnose vorausgehen.
•
40% nicht-tumorassoziiert = primär autoimmun (oft mit Schilddrüsenerkrankungen und
anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert: Sjögren-Syndrom, Perniziosa, etc.)
Epidemiologie
Prävalenz: 2.3/Mio., Inzidenz: 0.5/Mio.
60% Männer, mittleres Alter bei Symptombeginn: 58 Jahre (2 Peaks: 40 Jahre und höheres
Alter)
[Gilhus 2011; Mareska 2004; Farrugia 2010; Gold 2008]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
50
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen – seltene Formen
Lambert-Eaton-Myasthenes Syndrom (LEMS)/2
Symptomatik
Abnorme Ermüdbarkeit und Schwäche der proximalen Muskeln, beinbetont (Patienten klagen
über Schwäche bei Ausdauerleistungen mit reduzierter maximaler Gehstrecke), seltener (als
bei MG) und erst später: Hirnnervenbeteiligung (v.a. Doppelbilder, Ptose)
Autonome Symptome bei 75%: Mundtrockenheit, Obstipation, Hypohidrosis, orthostatische
Dysregulation, Erektionsstörungen, Akkomodationsstörungen
Klinischer Befund
Schwache Muskeleigenreflexe, bis zu Areflexie, MER werden bei wiederholter Reflexauslösung
oder nach muskulärer Belastung lebhafter
Proximale Paresen. Flüchtige Verbesserung der verminderten Ausgangskraft nach kurzer max.
Willkürinnervation (als Hinweis für präsynaptische Transmissionsstörung)  „Lambert‘s-sign“:
Faustschluss wird nach wenigen Sekunden stärker
[Gilhus 2011; Mareska 2004; Farrugia 2010; Gold 2008]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
51
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen – seltene Formen
Lambert-Eaton-Myasthenes Syndrom – Elektrophysiologie/1
Neurographien
•
•
Motorische Neurographie:
•
Kleinamplitudige
Muskelsummenpotentiale (MSAP)
•
 Zunahme der in Ruhe verminderten
MSAP nach Bahnung durch maximale
Willkürinnervation
•
Normale distale motorische Latenz und
Nervenleitgeschwindigkeit
Einzelreiz vor / nach maximaler Vorinnervation
Sensible Neurographie: normal
[Yuki 2008, Titulaer 2011]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
52
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen – seltene Formen
Lambert-Eaton-Myasthenes Syndrom – Elektrophysiologie/2
Repetitive Stimulation
• 2-3Hz Stimulation in Ruhe: AmplitudenDekrement > 10% (Sens. 81-94%)
• Einzel- oder 2-3Hz Stimulation nach 20 s
maximaler Vorinnervation und ev.
hochfrequente („tetanische“) Stimulation (2050Hz):
• Amplitudenvergrösserung um 100-1200%,
(> 50% eindeutig pathologisch, weist auf
präsynaptische Übertragungsstörung hin)
• Meist in allen Muskeln nachweisbar,
mindestens 2 Muskeln sollten untersucht
werden, Sensitivität 84-96%, Spezifität 100%
[Yuki 2008, Titulaer 2011]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
53
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen – seltene Formen
Lambert-Eaton-Myasthenes Syndrom – Diagnose
Diagnose
•
Typische klinische Symptome: Muskelschwäche mit typischer Verteilung (proximal,
beinbetont), Areflexie, autonome Symptome
•
VGCC-AK (hohe Spezifität)
•
Elektrophysiologie
Sobald Diagnose bestätigt  Tumorsuche (CT, ev. PET), falls neg. nach 3 Monaten
wiederholen, dann alle 6 Monate in den ersten 2 Jahren, dann jährlich (Tumor wird in
Einzelfällen erst nach > 5 Jahren nach Beginn der neurologischen Symptomn entdeckt!)
[Gilhus 2011; Mareska 2004; DGN 2008; Maddison 2009, Tituulaer 2011]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
54
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen – seltene Formen
Lambert-Eaton-Myasthenes Syndrom –Therapie
Therapie
Allgemein: alle Therapien sind „off-label“
Tumorentfernung
•
Führt häufig zu einer deutlichen Rückbildung paraneoplastischer Symptome
Symptomatische Therapie
•
3,4 Diaminopyridin : erhöht die Zahl der freigesetzten Ach-Quanten
•
•
Effekt in 2 random. kontr. Studien nachgewiesen (60-100 mg/d). Cave NW! (teils
irreversibel); muss nach spezieller Rezeptur in Apotheke hergestellt werden, da kein
Handelspräparat zur Verfügung steht
Pyridostigmin: nur geringer Effekt
Immuntherapie
•
Vergleichbar mit Myasthenia gravis
•
Bei schwerem Verlauf: IVIG (1 pos. Studie), Plasmapheresen
•
Beim idiopathisch-autoimmunen LEMS: Langzeittherapie mit Glukokortikoiden,
Immunsuppressiva (z.B. Azathioprin)
[Gilhus 2011; Mareska 2004; DGN 2008; Maddison 2009]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
55
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen – seltene Formen
Botulismus
•
Clostridium botulinum = grampositives,
sporen- und toxinbildendes,
hitzeresistentes, obligat anaerobes
Bakterium  Neurotoxin hemmt die
Ausschüttung vom Acetylcholin an der
motorischen Endplatte, aber auch andere
cholinerge Systeme sind betroffen 
Botulismus
•
Botulinumtoxin = potentestes natürliches
Gift (bereits ca. 100 ng bei oraler
Einnahme für den Menschen tödlich)
•
Als natürliche Formen sind Lebensmittel-,
Wund-, Säuglings- und Darmbotulismus
bekannt
[adaptiert nach oxipedia]
[Gutzwiler 2008; DGN 2008]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
56
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen – seltene Formen
Botulismus - Epidemiologie
[Gutzwiler 2008; DGN 2008]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
57
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen – seltene Formen
Botulismusarten/1
Lebensmittelbedingter oder Intestinaler Botulismus = „klassischer Botulismus“- „Foodborne Botulism“
•
Häufigste Form in Deutschland und der Schweiz, meist Serotypen A und E
•
Primäre Intoxikation mit Botulinumtoxin durch Aufnahme von Speisen, in welchen C.
botulinum bereits Botulinumtoxin (Typ A, B, E) produziert hat.
• Hauptinfektionsquelle: Nahrung mit anaeroben, alkalische Milieu, Dosen, „frisch
abgepacktes Essen“ (Fisch, Oliven etc.)
• Inkubationszeit: meist kurz 18-36h (8h-8Tage)
•
Primäre Infektion mit C. botulinum, gefolgt von sekundärer Intoxikation ( = Intestinaler
Botulismus).
• Aufnahmen von toxinbildenden Sporen mit der Nahrung
• Hauptbetroffene: Kinder < 6 Monate: unvollständig entwickelte gastrointestinale Flora,
intestinales Bakterienwachstum mit
• Toxinproduktion „in vivo“. Hauptquelle Honig  sollte Kindern < 2 Jahren nicht
gegeben werden
• Erwachsene mit gastrointestinalen Grunderkrankungen (Colitis ulzerosa, M. Crohn,
Operationen, AB-Therapie mit Zerstörung der der natürlichen Darmflora)
[Gutzwiler 2008; DGN 2008]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
58
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen – seltene Formen
Botulismusarten/2
Wundbotulismus
•
C. botulinum kann in kontaminierten Wunden lokal Botulinumtoxin produzieren, das in den
Blutkreislauf aufgenommen wird . Bakterienwachstum in Abszessen, traumatischen oder
chirurgischen Wunden, parenteraler Drogenabusus
• Inkubationszeit: meist 7 Tage (4-14 Tage)
Iatrogener Botulismus
•
Nebenwirkung der Botulinumtoxin-Therapien:
• generalisiert: Injektion von Botox in die Blutlaufbahn (selten)
• lokal: Ausbreitung des Toxin auf Nachbarmuskeln
[Gutzwiler 2008; DGN 2008]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
59
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen – seltene Formen
Klinik und Diagnose Botulismus/1
Symptome durch Blockierung des peripheren cholinergen Nervensystems (nicht nur
muskulär!):
Absteigende, symmetrische Paresen:
•
Hirnnervenlähmung (Ophthalmoplegie, Diplopie, Dysphagie, Dysarthrie, Ptosis)
•
Paresen der Extremitäten
•
Respiratorische Insuffizienz
Autonome Störungen (=anticholinerg)
•
Mydriasis (< 50%)
•
Urinretention, Obstipation, Hypotonie, verminderte Schweißsekretion,
Mundtrockenheit
Keine Sensibilitätsstörungen, i.d.R. keine Bewusstseinsbeeinträchtigung (in bis zu 10%
Vigilanzstörungen möglich), Hypo- bis Areflexie
Lebensmittelbotulismus: inital meist gastrointestinale Symptome (Nausea, Vomitus, abdominale
Krämpfe, Diarrhoe)
[Gutzwiler 2008; DGN 2008]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
60
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen – seltene Formen
Klinik und Diagnose Botulismus/2
Diagnosestellung
•
In erster Linie anamnestisch (Verzehr von eingemachten, konservierten Produkten, bzw.
Auftreten ähnlicher Fälle in der Umgebung) und klinisch
•
Botulinumtoxin-Nachweis in Blut, Stuhl, Wundsekret etc. mittels Maus-Inokulationstest =
Standard-Test: Mouse-Bioassay: Identifikation des Toxin + Toxin-Typs. Hohe Sensitivität nur
zu Beginn
•
Kultureller Nachweis von Clostridum botulinum: v.a. bei Wundbotulismus
•
Liquordiagnostik, Neuroimaging (evtl. zur DD): unauffällig
[Gutzwiler 2008; DGN 2008]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
61
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen – seltene Formen
Klinik und Diagnose Botulismus – Elektrophysiologie
Neurographien und repetitive Nervenstimulation
Unterscheidung Neuropathie vs. Endplattenerkrankung
•
Niederfrequente repetitive Nervenreizung: 2-3 Hz-Stimulation in Ruhe:
Amplitudendekrement des Muskelsummenpotentials > 10%
•
Hochfrequente („tetanische“) Stimulation (20-50Hz) oder Einzel- oder 2-3 Hz-Stimulation
nach maximaler Vorinnervation 20 Sek. : Fazilitation: 30-100% Amplitudezunahme
(Inkrement)
•
Sensitivität: ca. 60%. Dann 2-3 Hz-Stimulation: Dekrement bei erhöhter Ausgangsamplitude
!!
•
Langsame Posttetanische Erschöpfung: Fazilitation über mehrere Minuten vorhanden, sonst
nur noch bei Hypomagnesiämie
•
Nur in klinisch betroffenen Muskeln, DD Inkrement auch bei Hypokalzämie und
Hypermagnesiämie
Nadelmyographie
Denervationszeichen, Aktivitätsmuster: gelichtet in Abhängigkeit vom Paresegrad
[Stöhr 2004; Gutzwiler 2008]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
62
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen – seltene Formen
Botulismus Therapie/1
Supportive (Langzeit-) Therapie auf der Intensivstation
•
Rasche Intensivpflege, mechanische Ventilation (Intensivpflege und Pflegebedürftigkeit
können Monate dauern bis eine Verbesserung messbar wird- bis zur vollständigen
Restitution vergehen oft mehrere Jahre).
•
Ev. Magenspülung bei kurzer Inkubationszeit
•
Cholinesterase-Hemmer i.v. scheinen sinnvoll, es existieren aber keine prospektiven
Studien (DGN 2008)
•
Magnesiumgabe kontraindiziert! (hohe Dosen können theoretisch die Wirkung von
Botulinumtoxin erhöhen)
[Gutzwiler 2008; DGN 2008]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
63
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen – seltene Formen
Botulismus Therapie/2
Antitoxin-Gabe (equines, humanes)
•
Antitoxin kann nur ungebundenes zirkulierendes Toxin neutralisieren  deshalb bei
Patienten mit progressiver Symptomatik frühzeitige Gabe (<24h) entscheidend  verbessert
bestehende Symptome nicht, senkt aber Mortalität
•
NW: Gelegentlich allergische und anaphylaktische Reaktionen, selten zu Schock führend 
vorherige Intrakutantestung empfohlen. Vereinzelt Serumkrankheit, Spätallergische
Reaktionen, z.B. in Form einer serogenetischen Polyneuritis, selten (> 1/10 000 < 1/1 000)
haben meist gute Prognose.
Antibiotikatherapie bei Wundbotulismus
Penicillin G, Metronidazol (keine Aminoglykoside – zusätzliche neuromuskuläre Blockade)
Operative Abszessentfernung / Wundsanierung
[Gutzwiler 2008; DGN 2008]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
64
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen – seltene Formen
Prognose Botulismus
Komplikationen
•
Atemversagen (je nach Beatmungspflichtigkeit); bei gewissen Ausbrüchen waren 30-40%
der Patienten beatmungspflichtig
•
Aspirationspneumonie (bei Patienten mit Atemversagen oder Schluckstörung)
Prognose
•
Letalität: 5-10% für Lebensmittel-Botulismus, 15-44% Wundbotulismus
•
Die vollständige Restitution ist die Regel, Intensivmedizin senkt Mortalität von 50% auf 59% (Todesursache meist Komplikationen der Langzeitbeatmung). Dauer: Wochen bis
Monate, da neues Aussprossen/Synapsenbildung von Nervenendigungen notwendig,
autonome Symptome haben längere Restitutionsdauer. Residuelle Müdigkeit, trockener
Mund, trockene Augen, Anstrengungsdyspnoe über Jahre nach dem Ereignis möglich
[Gutzwiler 2008]
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
65
Inhalt
1. Definition
Seite 06
2. Klassifikation
08
3. Pathophysiologie
11
4. Myasthenia gravis : Epidemiologie, Klassifikation, Pathophysiologie
15
5. Myasthenie: Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen
20
6. Myasthenie: Diagnose und Differentialdiagnose
35
7. Myasthenie: Therapie
38
8. Myasthenie: Prognose
48
9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen - Seltene Formen
50
10. Referenzen
67
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
66
10. Referenzen
Referenzen
AAEM, Muscle Nerve, 2001: 1239-47
Matthew N et al, Lancet Neurol 2009, 8:475-90
Arzneimittelkompendium der Schweiz 2011
Matthew N, Continuum 2009, 15 (1)
Benatar M, Neuromuscular Disorders 16, 2006
Meyer DM et al, Ann Thorac Surg 2009, 87:385-390
Besinger UA, Ann N Y Acad Sci 1981, 377:812-814
Müllges W, Akt Neurol 2010, 37: 474 – 484
Schneider C, Klin Neurophysiol 2000, 31:122-135
Bufler J, Klin Neurophysiol 2007, 38:205-215
Sieb J, Neuromuskul Erkrankungen, klin. Neurologie, 2009
DGN, Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, 4.
Skeie et al, EFNS Guidelines, Eur J of Neurol , 2010
Auflage, Thieme Verlag Stuttgart, H.C. Diener, N. Putzki, 2008, 686-703,
Skeie et al, Acta Neurol Scand. 2006, 113:19-23
438-442
Stöhr M, klinische Elektromyographie und Neurographie,
Engel AG et al, Muscle Nerve. 2003; 27(1):4-25
Lehrbuch und Atlas, 2004
Farrugia M et al, Curr Opin Neurol 2010, 23:489-495
Spillane J et al. JNNP 2010, 81:850-857
Gilhus N, Autoimmun Dis 2011, 2011:973808
Titulaere MJ et al. Lancet Neurol 2011;10: 1098-1107
Gold R et al, Akt Neurol 2008, 35:192-203
Toyka K, dt. Ärzteblatt 2007
Gutzwiller et al, Dtsch Med Wochenschr 2008; 133: 840–845
Yuki H et al, Muscle Nerve, 2008, 37: 572-575
Zinman LH, Muscle Nerve. 2006 May;33(5):694-6
Henze T et. al, Akt Neurol, 2010: 37:505-517
Zohar A, J Neurol 2011, 258:14-18
Jeffrey T. et al, Curr Opin Neurol 2010, 23:530-535
Köhler W, psychoneuro 2007, 33(5): 177-182
Maddison et al, The Cochrane Collaboration, 2009
Mao et al, Eur J Neurol 2010, 17: 913-921
Mareska M et al, Sem Neurol, 2004, 24(2):149-53
NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN
67
Herunterladen