Genetische Prionenerkrankung

Prione und die Creutzfeld-Jakob Krankheit
Creutzfeld-Jakob

Eine beim Menschen bislang sehr selten auftretende, tödlich
verlaufende und transmissible (übertragbare) spongiforme
Enzephalopathie (TSE).

Eine Hirnerkrankung, bei der es zu einer schwammartigen
Veränderung des Gehirngewebes kommt (bei Mensch und bei Tier).

Verursacher sind atypische Eiweiße die Prionen
Alfons Maria Jakob (links) und
Hans Gerhard Creutzfeldt
Die Creutzfeldt-Jakob Krankheit
(englisch: Creutzfeldt-Jakob
Disease , CJD) wurde Anfang
der 20er Jahre des letzten
Jahrhunderts von den beiden
Deutschen Neurologen Hans
Gerhard Creutzfeldt und
Neuropathologen Alfons Maria
Jakob beschrieben.
Prionkrankheiten beim Tier
Krankheit:
Wirt:
Traberkrankheit (Scrapie)
Schaf
Übertragbare Nerz-Enzephalopathie (TME)
Nerz
Chronischer Kräftezerfall (CWD)
Maultier, Hirsch, Reh
Spongiforme Katzen-Enzephalopathie (FSE)
Katzen
Exotische Huftier-Enzephalopathie (EUE)
Nyala, Kudu
Spongiforme Rinder-Enzephalopathie (BSE)
Rind
Prionkrankheiten beim Tier
Krankheit:
Wirt:
Traberkrankheit (Scrapie)
Schaf
Übertragbare Nerz-Enzephalopathie (TME)
Nerz
Chronischer Kräftezerfall (CWD)
Maultier, Hirsch, Reh
Spongiforme Katzen-Enzephalopathie (FSE)
Katzen
Exotische Huftier-Enzephalopathie (EUE)
Nyala, Kudu
Spongiforme Rinder-Enzephalopathie (BSE)
Rind
Prionkrankheiten beim Mensch
Krankheit:
Ätiologie:
Gerstmann-Sträussler-ScheinkerSyndrom (GSS)
Mutationen
Fatale Familiäre Schlaflosigkeit (FFI)
Mutationen
Kuru
Infektion durch Nahrung
Creutzfeld-Jakob (CJD)
Iatrogen
Sporadisch
Familiär
Neue Variante (nvCJD)
Infektion
unbekannt
Mutationen
Infektion
Prionkrankheiten beim Mensch
Krankheit:
Ätiologie:
Gerstmann-Sträussler-ScheinkerSyndrom (GSS)
Mutationen
Fatale Familiäre Schlaflosigkeit (FFI)
Mutationen
Kuru
Infektion durch Nahrung
Creutzfeld-Jakob (CJD)
Iatrogen
Sporadisch
Familiär
Neue Variante (nvCJD)
Infektion
unbekannt
Mutationen
Infektion
Kurze Wiederholung: Proteinstruktur
Primärstruktur (Aminosäuresequenz, 1D)
Sekundärstruktur (beta-Faltblatt; alpha-Helix)
Tertiärstruktur (ein Polypeptid)
Quartiärstruktur (mehrere Polypeptide)
Was bestimmt die 3-dimensionale Struktur
eines Proteins?






Polarität
Ladung
Hydrophobie
Größe
Faltung an den Ribosomen und
mittels Chaperonen!
Methoden zur Aufklärung von
Proteinstrukturen
Kernresonanzspektroskopie
(NMR); von nuclear
magnetic resonance =
kernmagnetische Resonanz
Kristallstrukturanalyse
Krankheitsbild BSE und Creutzfeldt-Jakob
Krankheit






Schreckhaftigkeit,
Depressionen,Wahnvorstellungen
Ataxie
Gedächtnisstörungen
Störungen der Wahrnehmung und
Persönlichkeitsveränderungen
Kreislaufprobleme und Verwirrtheit
Demenz
Krankheitsbild von BSE und CJD
Krankheitsbild von BSE und CJD
Das Prion-Protein




Sruktur
Vorkommen
Funktion
Eigenschaften
C
(PrP )
und
SC
PrP
C
PrP
(natürlich) und
Sc
PrP
(infektiös)
Aus 254 AS bestehendes Glykoprotein
Vorkommen des



C
PrP
im lymphoretikulären Gewebe
Oberfläche von Neuronen(Synapsen)
Oberfläche von Astrozyten
intrazellulär
extrazellulär
GPI
Prion-Protein
Funktion des zellulären Prion-Proteins



Signalübertragung von Neuronen
In der Bildung von Synapsen involviert
Regulierung des Schlaf-Wach-Rhythmus
sowie dem Überleben der Zellen
PrPC bindet Kupfer und hat antioxidative
Wirkung!
Eigenschaften von PrPC (zellulär) und
PrPSc (infektiös)
Wann wirken Prion-Proteine toxisch?
PrPC enthält zum
großen Anteil
a-Helices (43%)
PrPSc mehr
beta-Faltblattstrukturen,
a-Helices (30%), b-sheets (43%)






schlechter wasserlöslich
hitzestabil
Durch Proteasen nur schwer
verdaulich
Resistent gegen Proteolyse
Aggregatbildung
In Detergentien nicht lösbar
Wann wirken Prion-Proteine toxisch?
PrPC enthält zum
großen Anteil alphaHelices (43%)
PrPSc mehr
beta-Faltblattstrukturen,
a-Helices (30%), b-sheets (43%)






schlechter wasserlöslich
hitzestabil
Durch Proteasen nur schwer
verdaulich
Resistent gegen Proteolyse
Aggregatbildung
In Detergentien nicht lösbar
Beide enthalten die gleiche Aminosäuren-Primärsequenz
Wann wirken Prion-Proteine toxisch?
PrPC enthält zum
großen Anteil alphaHelices (43%)
PrPSc mehr
beta-Faltblattstrukturen,
a-Helices (30%), b-sheets (43%)






schlechter wasserlöslich
hitzestabil
Durch Proteasen nur schwer
verdaulich
Resistent gegen Proteolyse
Aggregatbildung
In Detergentien nicht lösbar
Beide enthalten die gleiche Aminosäuren-Primärsequenz
Der genaue Vorgang der „Umfaltung“ von PrPC in PrPSc ist noch unbekannt.
Theorie der Umfaltung
PrP
C
PrP
PrPSc
Mutante
PrPSc
Infektion
C
PrPSc
PrPSc
PrPSc
PrPSc
Wie wirken Prion-Proteine toxisch?
Wie wirken Prion-Proteine toxisch?
Übertragungs-/ Infektionswege
Die Initiation der Krankheit kann auf drei Weisen erfolgen:

Sporadisch Prionenerkrankung

Genetische Prionenerkrankung

Infektion durch Ansteckung
Übertragungs-/ Infektionswege

Sporadisch Prionenerkrankung: zufällige Umfaltung eines PrPC in
die PrPSc Form ohne erkennbare Ursache. Bildet die klassische
Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD).
Übertragungs-/ Infektionswege

Sporadisch Prionenerkrankung: zufällige Umfaltung eines PrPC
in die PrPSc Form ohne erkennbare Ursache. Bildet die klassische
Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD).

Genetische Prionenerkrankung: Das codierende Gen für PrPC
das PRNP-Gen enthält einen Fehler (Mutation).
Das fehlerhafte PrPC ist anfälliger für eine Umwandlung in PrPSc.
Die fehlerhafte Information wird von Eltern auf die Kinder vererbt.
- familiäre Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (fCJD)
- Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS)
- tödliche familiäre Schlaflosigkeit (FFI)
Genetische Ursachen der CreutzfeldtJakob Krankheit


Es sind jeweils eine oder mehrere Mutationen bekannt, die zu fCJD,
GSS oder FFI führen.
Am Codon 129 besteht ein Methionin/Valin-Polymorphismus, der für
Krankheitsausbruch und –verlauf mitentscheidend ist.
Genetische Ursachen der CreutzfeldtJakob Krankheit


Es sind jeweils eine oder mehrere Mutationen bekannt, die zu fCJD,
GSS oder FFI führen.
Am Codon 129 besteht ein Methionin/Valin-Polymorphismus, der für
Krankheitsausbruch und –verlauf mitentscheidend ist.
M129V
E219K
PRNP
A117V
M232R
D178N
V180I
P105L
P102L
Y145*
Q217R
F198S
V210I
E200K
fCJD

Die familären Creutzfeldt-Jakob-Krankheiten (fCJD) sind

umfassen ca. 10 bis 15 % aller CJD-Fälle

im allgemeinen autosomal-dominant vererbt und sind eine Folge
bestimmter Mutationen des Prion-Proteingens (PRNP) auf
Chromosom 20.

Gegenwärtig werden 23 verschiedene Mutationen des PrionProteingens beschrieben (Punktmutationen, Insertionen in der
Repeat-Region oder Deletionen des Prion-Proteingens).

spezifische Mutation (E200K-Mutation) des PRNP zurückführen.
In Europa kommt neben der FFI-Mutation die E200K-Mutation
als zweithäufigste CJD-Mutation vor.
Genetische Ursachen des GSS



Das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS)
Eine seltene autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative
Krankheit
durch die Mutationen P102L, P105L, A117V, F198S und Q217R des
Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20 hervorgerufen
werden kann.
GSS



Das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS)
Eine seltene autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative
Krankheit
durch die Mutationen P102L, P105L, A117V, F198S und Q217R des
Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20 hervorgerufen
werden kann.
M129V
E219K
PRNP
A117V
M23R
D178N
V180I
P105L
P102L
F198S
Y145*
Q217R
V210I
E200K
Genetische Ursachen des FFI





Die seltene letale familiäre Insomnie (englisch: Fatal Familial
Insomnie, FFI),
hereditären Prionerkrankungen
eine autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative Krankheit
Mutation der von Aspartat (Asp) in Asparagin (Asn) am Codon 178
des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20
Gleichzeitig liegt Methionin (Met) im polymorphen Codon 129 des
mutierten Allels vor.
FFI





Die seltene letale familiäre Insomnie (englisch: Fatal Familial
Insomnie, FFI),
hereditären Prionerkrankungen
eine autosomal-dominant vererbbare neurodegenerative Krankheit
Mutation der von Aspartat (Asp) in Asparagin (Asn) am Codon 178
des Prion-Proteingens (PRNP) auf Chromosom 20
Gleichzeitig liegt Methionin (Met) im polymorphen Codon 129 des
mutierten Allels vor.
M129V
E219K
PRNP
A117V D178N
M232R
V180I
P105L
P102L
Y145*
Q217R
F198S
V210I
E200K
Übertragungs-/ Infektionswege

„Ansteckung“ durch stark PrPSc-haltiges Material:
Zufuhr von PrPSc von außerhalb in denn Organismus

Körperfremde PrPSc wandelt körpereigene PrPC in die
pathogene Form um

Mengen abhängig

Art des PrPSc

Artenbarriere

Inkubationszeit kann über Jahre erfolgen
PrPSc-haltiges Material:

über die Nahrung:

Transplantation:
von Kuh zu Kuh: 1g infiziertes Hirn (BSE)
von Mensch zu Mensch: Kannibalismus
Hirnhaut und Hornhaut der Augen (CJD)

Hormonpräparate:
Hypophysenextrakte (CJD)

Blutprodukte:
CJD: keine Fälle bekannt
Therapieansätze?

Therapieansätze bei Prionerkrankungen

Eine Therapie aller Creutzfeldt-Jakob Krankheitsformen (sCJD,
fCJD, iCJD, vCJD, GSS, FFI) gibt es bislang nicht. Die
Erkrankungen endet immer mit dem Tode.

Eine Behandlung der BSE oder Scrapie ist bisher nicht möglich.
Die Isolation erkrankter Tiere ist wegen der langen Inkubationszeit
und dem innerhalb des Krankheitsverlaufes späten Auftreten der
typischen Symptome schwierig.

Bei Schafen ist bekannt, dass ein Polymorphismus (natürliche
Variabilität mehrere Aminosäuren in der Proteinkette) an drei
Positionen des Prion-Proteins (136 A/HV; 154(R/H), 171 (R/Q) die
Empfänglichkeit für Scrapie bestimmt. Es soll daher durch
Zuchtprogramme der Anteil der Scrapie-resistenten Schafe erhöht
werden.
Quellen





www.prionforschung.de
www.Wikipedia.org
Prions; Stanley B. Plusiner; Nobel Lecture; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95
(1998)
The Ninth Datta Lecture; Molecular biology of transmissible spongiform
encephalopathies; Charles Weissmann; 1996 Zürich, Schwitzerland
Proin reseach: the next frontiers; Adriano Aguzzi and Charles Weissmann;
Nature VOL 389 ; 23 October 1997