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HORMONELL AKTUELL
Pissouri/Zypern 1.12.2006
Hormonale Kontrazeption und HRT:
Thromboserisiko und Thrombophilie
Herbert Kuhl
Universitäts-Frauenklinik Frankfurt
Rosendaal 2005
Risikofaktoren für venöse Thrombosen
erworben
hereditär
ungeklärt
Immobilisierung
Antithrombin-Mangel
Erhöhter Faktor VIII
Trauma, Operation
Protein C – Mangel
Erhöhter Faktor IX
Maligne Erkrankung
Protein S – Mangel
Erhöhter Faktor XI
Ovulationshemmer
Faktor V – Leiden
Erhöhtes Fibrinogen
Hormonsubstitution
Prothrombin 20210A
Erhöhter TAFI
Antiphospholipide
Dysfibrinogenämie
Erniedrigter TFPI
Myeloproliferative Erkrankung Faktor XIII 34val
APC-Resistenz (ohne FVL)
Polycythaemia vera
Hyperhomozysteinämie
Alter
Erhöhter PCI (PAI-3)
Adipositas
Anderson et al. 2003
Risikofaktoren für venöse Thromboembolien
Relatives Risiko < 2
Arthroskopische Knieoperation
Bettruhe > 3 Tage
Maligne Erkrankung
Lange PKW- oder Flugreise
Chemotherapie
Höheres Alter
Postpartale Phase
Laparoskopischer Eingriff
Orale Kontrazeptiva
Adipositas
Hormonsubstitution
Schwangerschaft
Varikose
Relatives Risiko > 10
Hüft- oder Beinfraktur
Relatives Risiko 2 - 9
Hüft- oder Knieprothese
Thrombose in der Anamnese
große Operation
Thrombophilie
Starke/multiple Traumata
Schlaganfall mit Paralyse
Rückenmarkverletzung
Herz- oder Lungenversagen
Löwe GDO 2004
Alter und venöse Thromboembolien
Alter
Jährliches Risiko
OC bzw. HRT
10 Jahre
1 / 100.000
< 30 Jahre
0,5 / 10.000
1,5 – 3,0 / 10.000
50 Jahre
1 / 10.000
3 / 10.000
60 – 70 Jahre
1 / 1000
3 / 1000
> 80 Jahre
1 / 100
Scurr et al. 2001
Langstreckenflüge und Thromboserisiko
• Randomisierte Studie mit 89 männlichen und 142
weiblichen Passagieren (> 50 Jahre) ohne
thromboembolische Probleme in der Anamnese:
• Gruppe 1: elastische Kompressionsstrümpfe
• Gruppe 2: ohne Kompressionsstrümpfe
• Langstreckenflug mit > 8 h Dauer (Mittelwert 24 h)
• Duplex-Ultraschall-Untersuchung der Venen
• Gruppe 1: keine tiefe Venenthrombose, 4 Passagiere hatten
Varikose und entwickelten oberflächliche Thrombophlebitis
Gruppe 2: 12 Passagiere (10%) hatten symptomlose tiefe
Venenthrombose in der Wade (5 Männer, 7 Frauen).
Farley et al. 1998
Einfluss von oralen Kontrazeptiva (OC) auf das
Risiko venöser Thromboembolien
Inzidenz
Mortalität (2%)
(pro 10.000 Frauen jährlich)
(pro 10.000 Frauen jährlich)
Alter
(Jahre)
ohne
OC
OC Nichtraucher
OC
Raucher
ohne OC OC Nichtraucher
OC
Raucher
20-24
0,32
0,97
0,97
0,006
0.019
0,019
30-34
0,46
1,37
1,37
0,009
0,027
0,027
40-44
0,59
1,78
1,78
0,012
0,036
0,036
Lidegaard et al. 2002
Östrogendosis der OC und Thromboserisiko
• Fall-Kontroll-Studie unter Beteiligung aller dänischen
Krankenhäuser 1994-1998. Die Ergebnisse sind adjustiert
und nach Einnahmedauer korrigiert.
• EE-Dosis
Fälle
• 20 µg
• 30-35 µg
• 50 µg EE
64
392
29
Kontrollen
159
953
46
relatives Risiko
0,6
1,0 Referenz
1,6
Kemmeren et al. 2001
Meta-Analyse: OC und Risiko venöser
thromboembolischer Erkrankungen
relatives Risiko
EE/LNG
EE/DG, EE/GSD
gesicherte Fälle (gesamt)
1,0 (Referenz)
1.7 (1.3 – 2.2)
erstmalige Anwendung
1,0 (Referenz)
3.1 (2.0 – 4.6)
Einnahmedauer < 1 Jahr
1,0 (Referenz)
2.5 (1.6 – 4.1)
Einnahmedauer > 1 Jahr
1,0 (Referenz)
2.0 (1.4 – 2.7)
Seaman et al. 2003
Thromboserisiko unter der Behandlung mit
35 µg Ethinylestradiol + 2 mg Cyproteronacetat
• Kohortenanalyse und Fall-Kontroll-Studie mit Daten aus
dem zentralen englischen Register.
• Frauen (15-39 Jahre) mit Akne, Hirsutismus oder PCOS.
• Berechnung des altersadjustierten relativen Risikos:
• EE/CPA
• andere OC
23 Fälle
52 Fälle
RR = 7,44
RR = 2,58
• Das Thromboserisiko ist unter der Behandlung mit EE/CPA
2,2 mal so hoch wie unter der Behandlung mit anderen
Ovulationshemmern.
Heinemann et al. 2001
Thromboserisiko unter der Behandlung mit
30 µg Ethinylestradiol + 2 mg Dienogest
• Fall-Kontroll-Studie (1994-1999) mit venösen thromboembolischen Erkrankungen aus 21 deutschen Praxen,
Diagnosezentren oder Krankenhäusern.
• 539 gesicherte Fälle und 3797 Kontrollen. Vergleich mit
levonorgestrelhaltigen Ovulationshemmern: idiopathische
Fälle (adjustiertes relatives Risiko).
• Präparat
• EE / Levonorgestrel
• EE / Dienogest
Fälle
102
14
Kontrollen
759
123
relatives Risiko
1,00
1,00
• Das Thromboserisiko von OC mit EE + Dienogest ist nicht
höher als das von OC mit EE + Levonorgestrel.
Jick et al. 2006
Thromboserisiko unter der Behandlung mit
dem kontrazeptiven Pflaster
•
Fall-Kontroll-Studie: kontrazeptives Pflaster (EVRA) mit 20 µg
Ethinylestradiol + 150 µg Norelgestromin oder orales Kontrazeptivum
mit 35 µg Ethinylestradiol + Norgestimat (monophasische
Kombination oder 3-Stufen-Präparat).
•
•
•
Präparat
orales Kontrazeptivum
kontrazeptives Pflaster
•
Die Anwendung des kontrazeptiven Pflasters durch Frauen im Alter
von 15-44 Jahren ist mit einem ähnlichem Risiko für thromboembolische Erkrankungen verbunden wie bei Anwendung von oralen
Kontrazeptiva.
Fälle
37
31
Kontrollen
139
127
relatives Risiko
1,0
0,9
Jick et al. 2006
Thromboserisiko unter der Behandlung mit OC
•
„nested“ Fall-Kontroll-Studie aus der Datenbank der USA (Kohorte
von 55 Millionen Personen seit 1995): gesicherte idiopathische
thromboembolische Erkrankungen (I/2000 – III/2005) unter der
Behandlung mit monophasischen oder 3-Stufen-Präparaten.
• Präparat
•
Fälle Kontr. Inzidenz/
(n)
(n) 10.000 Fj.
• EE + Levonorgestrel 70
• EE + Norgestimat
124
• EE + Desogestrel
87
316
511
228
27,1
30,6
53,5
adj. rel. Risiko
95% CI
1,0 (Referenz)
1,1 (0,8-1,5)
1,7 (1,2-2,4)
EURAS
European Active Surveillance Study
• Unabhängige multinationale prospektive
Kohortenstudie mit etwa 60.000 Frauen (140.000
Frauenjahre) im Zeitraum zwischen 2000 – 2005.
• Insgesamt 59.510 Erstanwenderinnen:
• 16.534 Frauen mit 39 µg EE + 2 mg Drospirenon
• 15.428 Frauen mit EE + 150 µg Levonorgestrel
• 26.341 Frauen mit anderen Ovulationshemmern
• Alle 6 Monate Fragebogen zur Verträglichkeit:
• Auswertung der gesicherten und nicht gesicherten
Diagnosen einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung
Orale Kontrazeptiva und Risiko venöser Thromboembolien
Risikofaktor
RR ohne OC
RR mit OC
Prävalenz (%)
gesunde Frauen
1
4
Schwangerschaft
5
Postpartale Phase
25
belastete Familienanamnese
3
11
APC-Resistenz (heterozygot)
7
30
APC-Resistenz (homozygot)
50
Protein C - Mangel
4
15
0,4
Protein S - Mangel
8
8
0,2
Antithrombin III - Mangel
4
32
0,02 – 0,2
Prothrombin 20210 G-Mutation
3
2
Antiphospholipid-Antikörper
2-6
2–9
Hyperhomocysteinämie
2
5 - 10
Erhöhter Faktor VIII
6
11
7
0,02
Allgemeines oder selektives Screening?
• Die wichtigste Maßnahme ist eine sorgfältige Eigen- und
Familienanamnese (in größeren Abständen wiederholen).
• Ein allgemeines Screening ist wegen der geringen
Prävalenz der hereditären Thrombophilien nicht zu
rechtfertigen.
• Nur ein kleiner Teil der Frauen mit Thrombophilie erleidet selbst unter einer Hormonbehandlung - eine Thrombose
(<30% der heterozygoten Trägerinnen mit Faktor V Leiden).
• Ein negativer Screening-Befund schließt eine bestehende
Thrombophilie nicht aus, da nur 60% aller Thrombophilien
erkannt werden können.
• Bei einer positiven Eigen- oder Familienanamnese ist das
Thromboserisiko deutlich erhöht.
• In diesen Fällen kann ein selektives Screening die
Abschätzung des individuellen Risikos erleichtern.
Zusammenfassung
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ovulationshemmer erhöhen das Risiko von TVT und LE auf das 3bis 6-fache (absolutes Risiko 1 - 3 pro 10.000 Frauen jährlich). Dazu
zählt auch das kontrazeptive Pflaster.
Das Risiko ist in den ersten 6 Monaten am höchsten und geht
innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen zurück.
Das Risiko steigt mit dem Alter und der Zahl der Risikofaktoren.
Absetzen der OC vor Operationen (mindestens 4 Wochen vorher)
reduziert das erhöhte Risiko.
Das Risiko korreliert mit der Dosis des Ethinylestradiols.
Unabhängige Studien fanden, dass das Risiko bei OC mit DG oder
GSD („3. Generation“) etwa doppelt so hoch ist wie bei OC mit LNG.
Bei hereditären Thrombophilien potenzieren OC das Risiko.
Das höchste Risiko wurde für OC mit CPA gefunden.
Reine Gestagen-Präparate erhöhen das Risiko nicht (Ausnahme:
Gestagene zur Therapie von Blutungsstörungen, z.B. 5-10 mg NETA).
Risiko für Depot-MPA, Implantate und Vaginalring nicht geklärt.
C. Kluft 2000
Wirkung von niedrig dosierten OC mit LNG
versus DG oder GSD auf die Hämostase
(Auswertung von 17 Vergleichsstudien)
Faktor
Fibrinogen
EE + LNG
+ 6,3%
EE + DG/GSD
+ 8,2%
Faktor VIIc
+ 17,5%
+ 33,0%
Faktor V
+ 7,5%
- 8%
Antithrombin III
- 1,7%
- 5,8%
Bloemenkamp et al. 1998
Frauen mit tiefen Venenthrombosen unter OC:
Einfluss von OC auf die Hämostase
• Leiden Thrombophilie-Studie: Vergleich des OC-Effekts auf
die Hämostase von Patientinnen (18 Monate nach einer
tiefen Venenthrombose) mit dem bei gesunden Frauen.
• OC erhöhen Faktor VII, Faktor XII und Protein C,
• induzieren eine reversible APC-Resistenz
• und reduzieren Antithrombin und Protein S.
• Bei Frauen mit Thrombose in der Anamnese waren der
Anstieg von Faktor VII und Protein C, die reversible APCResistenz sowie der Abfall des Antithrombins stärker
ausgeprägt.
TAFI
Thrombin-aktivierbarer Fibrinolyse-Inhibitor
• Thrombin kann die Down-Regulation der
Fibrinolyse stimulieren. Dieser Effekt verläuft
über eine Aktivierung des TAFI.
• Orale Kontrazeptiva erhöhen den TAFI-Spiegel.
• Die Zunahme ist signifikant stärker unter 30 µg
EE + 150 µg Desogestrel als unter 30 µg EE + 150
µg Levonorgestrel. Dementsprechend ist die
fibrinolytische Aktivität unter 30 µg EE + 150 µg
Desogestrel niedriger als unter 30 µg EE + 150 µg
Levonorgestrel.
TFPI (tissue factor pathway inhibitor)
• Der TFPI hemmt die durch den tissue-factor (Thromboplastin) induzierte Gerinnung.
• Niedrige TFPI-Werte erhöhen das Thromboserisiko,
• hohe TFPI-Werte reduzieren das Thromboserisiko.
• Orale Kontrazeptiva reduzieren den TFPI-Spiegel um 50%;
dies ist der stärkste Effekt auf einen Hämostasefaktor, der
unter der Anwendung von Ovulationshemmern gemessen
wurde.
• Dabei gibt es keinen Unterschied zwischen den
verschiedenen Gestagenen.
• Auch die Hormonsubstitution reduziert den TFPI-Spiegel.
Thrombinrezeptor and Thromboserisiko:
Einfluss der Gestagene
• Der TR wird in den vasculären glatten Muskelzellen, im
Endothelium, in den Thrombozyten und Makrophagen
exprimiert.
• Die Aktivierung des TR durch Thrombin stimuliert die
extrinsische Gerinnungskaskade and spielt eine wichtige
Rolle bei der Entwicklung von Atherosklerose, Thrombosen
und Restenosierung.
• Aktivierung des TR durch Thrombin verursacht:
Stimulation der Proliferation und Migration der glatten
Muskelzellen, Thrombozytenaktivität, MonozytenChemotaxe, der endothelialen Produktion von Adhäsionsmolekülen, von prokoagulatorischen Faktoren (z.B. tissuefactor, PAI-1) und antikoagulatorischen Faktoren (z.B.
Prostaglandinen, t-Plasminogenaktivator).
Thrombinrezeptor (TR) und Gestagene
• Expression des TR in vaskulären glatten Muskelzellen, im
Endothel, in Thrombozyten und Makrophagen.
• Aktivierung des TR durch Thrombin stimuliert die
extrinsische Gerinnungskaskade:
• Verstärkung der Synthese des Tissue-Factor
• Der Tissue-Factor an der Zelloberfläche bindet und aktiviert
den Faktor VII.
• Der Faktor VIIa spaltet Prothrombin zu Thrombin
• Die Hochregulierung des TR durch Gestagene mit glukokortikoider Aktivität erhöht den Tissue-Factor und bewirkt
eine Hyperkoagulabilität im Bereich von Endothel-Läsionen.
Bedeutung des hormonalen Wirkungsspektrums der
Gestagenkomponente
• Für die Entwicklung vaskulärer Erkrankungen ist eher die glukokortikoide als die
androgene Aktivität der Gestagene von
Bedeutung.
• Gestagene mit Bindungsaffinität zum
Glukokortikoidrezeptor können den
Thrombinrezeptor hochregulieren und
zur Stimulation der extrinsischen
Gerinnungskaskade beitragen.
Geplante Operationen
• geplante Operationen mit mittlerem oder hohem
Thromboserisiko: Absetzen der OC 4-6 Wochen vorher
(Normalisierung der hormoninduzierten Veränderungen).
• Kontrazeption vorübergehend mit reinen Gestagenen
(Minipille, Implantat) oder alternativen Methoden.
• Postoperativ sind OC frühestens 2 Wochen nach voller
Mobilisation möglich.
• Unter Antikoagulantienprophylaxe - nach Aufklärung und
unter Kontrolle der Hämostase - niedrig dosierte OC
möglich (Vorteil: Blutungsstörungen gebessert,
Einblutungen des Ovars nach Ovulation verhindert).
• Nach Absetzen der Antikoagulantien sind OC kontraindiziert, reine Gestagen (z.B. Minipille) sind möglich.
Kleine Operationen
• Bei kleinen geplanten Operationen (z.B. Laparoskopie,
Molarextraktion) müssen Ovulationshemmer nicht
abgesetzt werden (kurze Dauer, rasche Mobilisierung,
geringes Risiko). Bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren
gegebenenfalls Thromboseprophylaxe.
• Ausnahme: vor kleinen Eingriffen an den Beinen (z.B.
Angiographie, Varizenoperation, Arthroskopie, Verödung
von Krampfadern) sollten Ovulationshemmer rechtzeitig
abgesetzt werden.
• Bei Notfalloperationen Einnahme der Ovulationshemmer
unter Heparinprophylaxe fortsetzen.
Heinemann et al. 1999 (europäische Fall-Kontroll-Studie)
Minipille: Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen
n (Fälle)
n (Kontrollen)
RR (95% CI) adjustiert
Kardiovaskuläre
Erkrankungen
17
81
0,84 (0,45-1,58)
Schlaganfall
3
10
1,60 (0,24-10,72)
Herzinfarkt
7
17
0,94 (0,31-2,91)
Venöse
Thrombosen
7
54
0,68 (0,28-1,66)
Conard et al. 2004
VTE-Risiko bei Thrombophilie (10 mg CMA)
• Frauen mit hohem Thromboserisiko (Thrombosen/Lungenembolien in Eigen- oder Familienanamnese, PS-Mangel,
FVL, Prothrombin-Mutation, Polycythämie):
• 10 mg Chlormadinonacetat an 18-20 Tagen/Zyklus zur
Kontrazeption (über 33 Monate)
• Behandlung
• ohne CMA
• mit CMA
n
102
102
ohne Thrombose
mit Thrombose
96
99
• adjustiertes relatives Risiko: 0,8 (0,2 – 3,9)
6
3
Gompel et al. 2002
VTE-Risiko bei Thrombophilie (50 mg CPA)
• 124 Frauen mit Systemischem Lupus erythematodes
(hohes Thromboserisiko: 40 Frauen mit AntiphospholipidAntikörper und 14 Frauen mit tiefer Venenthrombose in der
Vorgeschichte) sowie 26 Frauen mit hohem Thromboserisiko ohne SLE:
• 50 mg Cyproteronacetat an 20 Tagen/Zyklus zur
Kontrazeption (über 2 Jahre)
• 1 Thrombose nach 37 Monaten Behandlung mit CPA
Gestagene
und venöse Thromboembolien
Vasilakis et al. 1999
Fälle (n)
Kontrollen (n) RR (95% CI)
adjustiert
ohne Hormone
13
161
1,0
Gestagene zur
Kontrazeption
2
26
1,3 (0,3-6,8)
Gestagene zur
Therapie von
Blutungen
5
10
5,3 (1,5-18,7)
Relatives Risiko einer venösen
thromboembolischen Erkrankung
Risikofaktor
RR ohne HRT
RR mit HRT
gesunde Frauen
1
2
1 Fall in der Familie
2
2 Fälle in der Familie
4
3 Fälle in der Familie
8
APC-Resistenz (APC-R)
4
13
Antithrombin-Mangel (AT)
3
10
Protein C-Mangel
3
7
APC-R + AT
15
50
APC-R + AT + erhöhter F-IX
48
153
Hoibraaten et al.1999
HRT und Risiko venöser
thromboembolische Erkrankungen
Fälle
Kontrollen
ohne HRT
126/176
259/352
relatives
Risiko
1,00
mit HRT
50/176
93/352
1,22
<1 Jahr HRT
19/45
3,54
>1 Jahr HRT
26/45
0,66
Scarabin et al. 2003
Hormonsubstitution und Risiko venöser
thromboembolischer Erkrankungen
(Fall-Kontroll-Studie mit idiopathischen VTE)
Therapie
Fälle
Kontr. Rel. Risiko
nie
71
208
1,00
oral Estrogen
1
2
1,5 (0,1-23,3)
oral Estrogen/Gestagen
31
25
3,6 (1,9-7,0)
transdermal Estrogen
5
13
1,0 (0,3-3,3)
transdermal Estrogen/Gestagen
25
80
0,9 (0,5-1,6)
Canonico et al. 2006
Übergewicht, Hormonsubstitution und Risiko
venöser thromboembolischer Erkrankungen
BMI (kg/m2)
Hormontherapie Fälle
Kontr. RR (95% CI)
< 25
keine
41
207
1,0
transdermal
28
120
1,2 (0,7 - 2,1)
oral
32
37
5,9 (3,0 - 11,7)
keine
59
110
2,7 (1,7 - 4,5)
transdermal
23
42
2,9 (1,5 - 5,8)
oral
16
7
10,2 (3,5 - 30,2)
keine
35
54
4,0 (2,1 - 7,8)
transdermal
10
16
5,4 (2,1 - 14,1)
7
3
20,6 (4,8 - 88,1)
25-29,9
> 30
oral
Straczek et al. 2006
Faktor V Leiden-Mutation, Hormonsubstitution und
Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen
Faktor V
Leiden
Hormontherapie Fälle
Kontr. RR (95% CI)
nein
keine
108
323
1,0
nein
transdermal
52
163
1,1 (0,8 – 1,7)
nein
oral
40
41
3,9 (2,3 – 6.7)
ja
keine
16
18
2,6 (1,3 – 5,4)
ja
transdermal
8
6
4,6 (1,6 – 13,8)
ja
oral
11
3
16,4 (4,3 – 62,2)
Zusammenfassung
• Die orale Substitutionstherapie mit Estrogenen erhöht das
Risiko venöser thromboembolischer Erkrankungen.
• Der Zusatz von MPA verstärkt den Effekt.
• Die Hormonsubstitution verdoppelt das Risiko von VTE.
• Bei Vorliegen von Thrombophilien potenziert die
Hormonsubstitution das Risiko von VTE.
• Das Risiko ist im ersten Jahr der Therapie am höchsten.
• Übergewicht erhöht das Risiko.
• Die transdermale Therapie mit Estrogen/Gestagen erhöht
das Risiko von VTE nicht, auch nicht bei Frauen mit
Übergewicht oder hereditärer Thrombophilie.
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