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Parameter für den ersten antibiotischen
Therapieansatz
Pharmakokinetik und Resistenzen
Einfluß auf die Antibiotikaauswahl ?
Rainer Gattringer
Univ.- Klinik f. Innere Medizin I
Abteilung f. Infektionen u. Chemotherapie
AKH-Wien
Steigende Resistenzraten
- Italien:
36% Makrolid-Resistenz bei Pneumokokken
- Spanien:
42% Penicillin-Resistenz bei Pneumokokken
- Carbapenem-Resistenz bei Pseudomonas
aeruginosa u. Acinetobacter spp.
- Plasmid kodierte Linezolidresistenz bei S. aureus
Zunehmende Zahl an
multiresistenten Keimen !!!
(Über)Gebrauch von Antibiotika führt
zu Resistenzen
 Neue Substanzen sind aufgrund
Resistenzproblematiken entwickelt
worden
 Interesse der Firmen neue
Substanzen zu entwickeln geht
zurück
 Umso wichtiger vorhandene
Substanzen optimal und schonend zu
nützen


The WHO Global Strategy for Containment of
Antimicrobial Resistance defines the
appropriate use of antimicrobials as the costeffective use which maximizes clinical
therapeutic effect while minimizing both
drug-related toxicity and the development of
antimicrobial resistance
(http://www.who.int/drugresistance/WHO_Global_Strategy_English.pdf)
Vernünftiger Einsatz von
Antibiotika

„Ideally antibiotic therapy should be directed by culture
and knowledge of local susceptibility patterns“
Weber DJ; Int J Infect Dis; 2006 Sep; Suppl 2; s17 – 24

„Narrow-spectrum penicillins are associated with lower
resistance rates…“
Mera RM et al., Microb Drug Resist; 200; 12(3): 158-63

„For effective treatment of infectious diseases, it is
extremely important to reach pharmacologically active
drug concentrations at the site of action ….“
Food and Drug Administration. 1998.
Guidance for industry. Developing antimicrobial drugs
general considerations for clinical trials. Draft guidance.
In ca. 30 % kann
kein mikrobiologisch gesicherte
Infektionsnachweis geführt werden
obwohl eine Infektion nach
klinischen Kriterien
wahrscheinlich ist
Alberti et al. 2002
Vor Beginn der Therapie



Welcher Erreger ist am
wahrscheinlichsten
Wie ist die Resistenzlage
Welche Antibiotika wurden bereits
verabreicht
Welcher Erreger ist am
wahrscheinlichsten




Wo vermutet man die Infektion
Vorerkrankungen
(TX, Immunkompromitiert)
Ambulant, nosocomial
Anamnese
(C2H5OH; von Wo kommt
Patient)
Vor Beginn der Therapie



Welcher Erreger ist am wahrscheinlichsten
Wie ist die Resistenzlage
Welche Antibiotika wurden bereits
verabreicht
Wie ist die Resistenzlage



Nicht nur in Österreich
Nähere Umgebung
Vor allem auf der eigenen Station
MRSA - oder ESBL – Problem ?
„Müssen sie breitest beginnen und dann
DEESKALIEREN?“
Mikrobiologische Diagnostik
durchführen
Abnahme von Blutkulturen
 Harngewinnung (Antigen, Kultur)
 Stuhlproben
 Sputum oder Lavage

Vor Beginn der Therapie



Welcher Erreger ist am wahrscheinlichsten
Wie ist die Resistenzlage
Welche Antibiotika wurden bereits
verabreicht
„..prior hospitalisation and antibiotic use mabey
contributes to development of early onset
pneumonia due to multiresistant organism…“
Ibrahim et al.; 2000; Chest
Der erste Schuß sollte treffen !

„Early goal directed therapy provides
significant benefits with respect in
outcome in patients with severe sepsis or
septic shock.“
Rivers E; NEJM; 2006
Vernünftiger Einsatz von
Antibiotika

„Ideally antibiotic therapy should be directed by culture
and knowledge of local susceptibility patterns“
Weber DJ; Int J Infect Dis; 2006 Sep; Suppl 2; s17 – 24

„Narrow-spectrum penicillins are associated with lower
resistance rates…“
Mera RM et al., Microb Drug Resist; 200; 12(3): 158-63

„For effective treatment of infectious diseases, it is
extremely important to reach pharmacologically active
drug concentrations at the site of action ….“
Food and Drug Administration. 1998.
Guidance for industry. Developing antimicrobial drugs
general considerations for clinical trials. Draft guidance.
Pharmakokinetik/
Pharmakodynamik
Die Wirkung des
Lebewesens auf das
Pharmakon
Pharmakokinetik
Die Wirkung des
Pharmakons auf das
Lebewesen
Pharmakodynamik
„Mit der Applikation eines Pharmakons
beginnt die Pharmakokinetik und
Pharmakodynamik“
Pharmakokinetik/
Pharmakodynamik
Patient
Toxizität
Immunantwort
Pharmakokinetik
Empfindlichkeit
Drug
Organismus
Pharmakodynamik
Infektion
Zwei Arten
der antibakteriellen Wirkung
 Konzentrations-abhängige
Wirkung
C max
 Zeit-abhängige
T >MIC
Wirkung
AB
MIC64mgL
MIC128mgL
MIC256mgL
Cmax
Concentration (mg/L)
400
300
200
100
T>MIC
0
0
100
200
300
400
Time (min)
500
600
700
Maximale Konzentration
T > MIC
Konzentrations-abhängige
Wirkung

Aminoglykoside
•Amikacin (Biklin®)
•Tobramycin (Tobrasix®)
•Refobacin (Gentamicin®)
•Certomycin (Netilmicin®)

Fluoro-quinolone
•Ciprofloxacin (Ciproxin®)
•Levofloxacin (Tavanic®)
•Ofloxacin (Tarivid®)
•Moxifloxacin (Avelox®)
Zeit-abhängige Wirkung

Beta-laktame
Penicilline
Cephalosporine

Fosfomycin
Glykopeptide



Linezolid
Makrolide
•Piperacillin (Tazonam®)
•Cefpirome (Cefrom®)
•Ceftriaxon (Rocephin®)
•Ceftazidim (Fortum®)
•Vancomycin (Lilly®)
•Teicoplanin (Targocid®)
•Clarithromycin (Klacid®)
•Azithromycin (Zithromax®)
•Telithromycin (Ketek®)
Entscheidend für eine erfolgreiche
antimikrobielle Therapie
Ausreichende Konzentrationen
des
verabreichten Antibiotikums
am Infektionsort !
Plasma
Konzentrationen
=
Konzentration am
Wirkort
Plasma- und
Gewebskonzentrationen
Gattringer et al., AAC, 2004
Piperacillin Konzentration (µg/mL)
Plasma- und
Gewebskonzentrationen
220
Plasma
Muskel
Fettgewebe
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
0
50
100
150
200
250
Zeit (min)
Joukhadar et al. (2001)
Gewebskonzentrationen
Gewebskonzentrationen abhängig vom
Penetrationsverhalten eines
Antibiotikums
- Größe des Moleküls
- Ausmaß der Plasmaproteinbindung
- pH-Wert von Körperflüssigkeiten
- Organdurchblutung/Vaskularisation
- Fettlöslichkeit
Relative Molekülmasse
Antibiotikum
Relative Molekülmasse
Fosfomycin
180
ß-Lactame
300 – 600
Ciprofloxacin
331
Vancomycin
1449
Linezolid
340
Teicoplanin
1993
Plasmaproteinbindung
Plasmaproteinbindung (PPB)


Nur der freie, nicht gebundene Teil eines
Antibiotikums diffundiert in das Gewebe
Wünschenswert:
niedrige Plasmaproteinbindung
Plasmaproteinbindung
Antibiotikum
Plasmaproteinbindung %
Fosfomycin
0
ß-Lactame
10-90
Ciprofloxacin
30
Vancomycin
10-50
Linezolid
30
Teicoplanin
90
Plasmaproteinbindung
Cave !

PPB eines bestimmten Medikaments kann
in klinischer Praxis von den in der
Literatur als festen Werten angegebenen
beträchtlich abweichen

Unter pathologischen Verhältnissen
verändert sich das Ausmaß der Bindung
eines Antibiotikums an die Plasmaproteine
Plasmaproteinbindung
Ceftriaxon

Plasmaeiweißbindung
90 %
(gemessen bei gesunden Probanden)

Bei septischen Patienten
Plasmaeiweißbindung
1 % - 60 %
Joynt et al. 2001
Organdurchblutung
Schlechte Durchblutung
Niedrige Antibiotikakonzentrationen
am Wirkort
Therapieversagen
Fettlöslichkeit/Lipophilie




Fettlöslichkeit wird durch den
Octanol-Wasser (O/W)
Verteilungskoeffizienten beschrieben
Je höher dieser Parameter einer Substanz
desto größer Anteil in der Octanolfraktion
einer Testlösung und somit ihrer Lipophilie
Lipophile Substanzen penetrieren leichter
die Zellmembranen
Wichtig bei Penetration in das ZNS
Frage:
Warum ist manchmal die antimikrobielle Therapie
beim septischen Patienten nicht erfolgreich,
obwohl ein sensibler Erreger bekannt ist?
Antibiotikadosierungen
basieren sehr oft auf Daten
von Patienten,
die nicht kritisch krank waren
Gesund versus kritisch krank !
Pathophysiologische
Veränderungen
führen zu
Änderungen
der Verteilung
und
Elimination
Einfluß auf
Antibiotikakonzentrationen






Gewebsminderperfusion der Muskulatur
und Haut
Abfall des Plasmaalbumins
Änderung der Proteinbindung
Erhöhtes Verteilungsvolumen
Hochregulation von aktiven
Transportmechanismen
(Membran-P-Glykoprotein)
Veränderte Metabolisierung
in Niere und Leber
Einfluß auf
Antibiotikakonzentrationen
„third spacing“
Capillary leak
Shift von Volumen und Plasmaproteine
in den extravasculären Raum
SEPSIS
Erhöhter
Herzindex
Erhöhte
Clearance
Erhöhte
Kapillarpermeabilität
Erhöhtes
Verteilungsvolumen
Niedrigere
AB-Konzentrationen
Organversagen
Verlängerte
Halbwertszeiten
Verminderte
Clearance
Erhöhte
AB-Konzentrationen
Veränderung der Pharmakokinetik
von AB beim kritisch Kranken in
vielen Studien gezeigt




Triginer et al. Intens Care Medicine 1990
McKindley et al. Arch Surg 1995
Tam et al. JAC 2002
Rebuck et al. Pharmacotherapy 2002
Studien über Plasmaspiegel
Punktuelle Messungen
keine pharmakokinetischen Profile
Plasma Konzentrationen
=
Konzentration am
Wirkort
Wichtig!
Daten über Konzentrationen des AB im Gewebe
Plasma- und
Gewebskonzentrationen
Joukhadar et al. 2002
Plasma- und
Gewebskonzentrationen
Probanden
Intensivpatient
Buerger et al.; AAC; 2006
Dehghanyar et al; AAC; 2005
Plasma- und
Gewebskonzentrationen
Zeitlinger et al.; AAC; 2003
SEPSIS
Erhöhter
Herzindex
Erhöhte
Clearance
Erhöhte
Kapillarpermeabilität
Erhöhtes
Verteilungsvolumen
Niedrigere
AB-Konzentrationen
Organversagen
Höhere
Verlängerte
Verminderte
Dosierung
!
Halbwertszeiten
Clearance
Erhöhte
AB-Konzentrationen
SEPSIS
Erhöhter
Herzindex
Erhöhte
Kapillarpermeabilität
Dosisanpassung!
Filtration/Dialyse
Erhöhte
Erhöhtes
Clearance
Verteilungsvolumen
Niedrigere
AB-Konzentrationen
Organversagen
Verlängerte
Halbwertszeiten
Verminderte
Clearance
Erhöhte
AB-Konzentrationen
Aminoglycoside





Septische Patienten ohne
Niereneinschränkung
Erhöhte Clearance
Niedrige Spitzenkonzentrationen
Bei Einschränkung der Niere
Gefahr der Toxizität
Dosisanpassung ?
Patient wird gesund
Rezept

Erregerdiagnostik

Vor der empirischen Gabe
- Wo sitzt die Infektion
- Welcher Erreger am wahrscheinlichsten
- Wie ist meine Resistenzsituation
- Welche AB - Vortherapie
Rezept



Beginn mit hohen Dosen
- immer wieder adaptieren
Antibiotikum
- soll hohe Konzentrationen am
Ort des Geschehens erreichen
Rezept immer wieder an die Situation
anpassen (AB – Verantwortliche!)
[email protected]
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