Präsentation - Österreichische Apothekerkammer

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PHARMAKOKINETIK
ABSEITS VOM DURCHSCHNITT
Der Einfluss von Geschlecht, Alter, Ernährung und Krankheit
auf die Pharmakokinetik
Zentrale Fortbildungsveranstaltung der Österreichischen Apothekerkammer
Salzburg 5.11. 2006 und Wien 19.11.2006
Prof. Dr. Peter Dittrich
Institut für Pharmazeutische Wissenschaften
Pharmakologie und Toxikologie
Universitätsplatz 2, 8010 Graz
[email protected]
Wirkungen
... effects in a biological system are not produced by a
chemical agent unless that agent or its metabolic
breakdown (biotransformation) products reach appropriate
sites in the body at a concentration and for a length of
time sufficient to produce a (pharmacologic, toxic)
manifestation.
Casarett 6th ed.
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
WIRKUNG
resorptive
Verfügbarkeit
biologische Verfügbarkeit
am Wirkort
Resorption
Verteilung
Biotransformation
Exkretion
„LADME“
Rezeptor-Wechselwirkung
chemische Läsion
PHARMAKOKINETIK
PHARMAKODYNAMIK
Definition
Unter Pharmakokinetik versteht man die Lehre von der
quantitativen Auseinandersetzung zwischen Organismus
und einverleibtem Pharmakon, sonst nichts weiter.
Dost FH. Grundlagen der Pharmakokinetik, 1968
Ziel der Pharmakokinetik ist es, den zeitlichen Verlauf von
Arzneistoffkonzentrationen im Organismus zu
beschreiben und daraus
Dosierungsvorschläge zu entwickeln.
Derendorf M, et al. Pharmakokinetik, 2002
Ziele für Dosierungsvorschläge
Heilung / Besserung einer Erkrankung
UEWs vermeiden
vereinfachte Verabreichung
Dosisanpassung an den Krankheitsverlauf
Optimierung
z.B. Antibiotika
Wirkungstypen von Antibiotika
10
ß-Laktam Antibiotika
Makrolid-Antibiotika
Aminoglykoside
Clindamycin
Fluorchinolone
Linezolid
log Konzentration
KONZENTRATIONSABHÄNGIG
MHK
1
ZEITABHÄNGIG
0.1
0
2
4
6
Zeit in Stunden
Wie viel ? – Dosis
Wie oft ? - Dosierungsintervall
8
Erstellung eines Dosierungsschemas - Prinzip
z.B. für Piperacillin, die MIC90 für Staph. aureus beträgt 0.5 – 8 mg/L
typischer Proband in BV / BÄ Studie nach ICH
The studies should normally be performed with healthy
volunteers.
Subjects could belong to either sex; however, the risk
to women of childbearing potential should be
considered on an individual basis.
In general, subjects should be between 18 – 55 years
old and of weight within the normal range according to
accepted normal values for the Body Mass Index.
Subjects should preferably be non-smokers and
without a history of alcohol or drug abuse.
Subjects should preferably be fasting at least during
the night prior to administration of the products.
The time of day for ingestion should be specified and
.... the volume of fluid (at least 150 ml) should be
constant. All meals and fluids after the treatment
should also be standardised in regard to composition
and time of administration during the sampling period.
The subjects should not take other medicines during a
suitable period before and during the study and should
abstain from food and drinks which may interact ...
(e.g. alcoholic or xanthine-containing beverages or
certain fruit juices).
... posture and physical activity may need to be
standardised.
Patienten
Frage
Lassen sich - und wenn ja, wie - lassen sich
pharmakokinetische Angaben (durchschnittlicher
Gesunder) auf Patienten extrapolieren ?
methodische Ansätze
• Pharmakokinetik in physiologischen
Modellen
• modellunabhängige Pharmakokinetik
• Pharmakokinetik in KompartimentModellen
Pharmakokinetik in physiologischen Modellen
In physiologischen PK Modellen werden Transportvorgänge zwischen
physiologisch relevanten Kompartimenten (Organe,
Funktionseinheiten z.B. Exkretion) betrachtet / modelliert.
Software z.B. PK-SIM, Bayer Technology Services 2005
modellunabhängige Pharmakokinetik
beschreibt die Parameter, die man direkt aus den
gemessenen Konzentrationen eines Wirkstoffs errechnen
/ bestimmen kann, ohne irgendeine Anpassung an ein
(theoretisches) Modell.
aus der NfG:
In most cases evaluation of bioavailability and bioequivalence will be
based upon the measured concentrations of the parent compound.
The exclusive use of compartmental based estimates is not
recommended – und wird in solchen Studien praktisch nie
durchgeführt.
From the primary results, the bioavailability characteristics desired are
estimated, namely AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, tmax, t1/2el,.....
In bioequivalence studies the AUC0-t is the most reliable reflection of
the extent of absorption.
Pharmakokinetik in Kompartiment-Modellen
extrapolierte
Anfangskonzentrationen
Geschwindigkeitskonstanten
z. B. Piperacillin
Staph. aureus MIC90 : 0.5 – 8 mg/L
Austria Codex,
SPC Tazonam®, Abschnitt “Pharmakokinetische Eigenschaften” :
..... Die mittleren Plasmaspitzenkonzentrationen von Piperacillin wurden für
die 2,0 g/0,5 g Piperacillin/Tazobactam-Dosis mit 134 µg/ml bestimmt. Die
entsprechende Spitzenkonzentration von Tazobactam im Plasma lag bei 15
µg/ml. Die Plasmaspitzen-konzentrationen von Piperacillin und Tazobactam
bei Patienten mit Operationen am Abdomen oder dem Thorax, betrug nach
einer 30minütigen Infusion von 2,0 g/0,5 g Tazonam 206 µg/ml resp. 45
µg/ml.
Nach der Applikation von einzelnen oder wiederholten Dosen betrug die
Plasmahalbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei gesunden
Personen zwischen 0,7 und 1,2 Stunden, unabhängig von der Dosis oder
Dauer der Infusion. ......
PK
PK ... Pharmakokinetik ist das, was der Körper mit dem
Arzneimittel macht.
Was der Körper mit dem Arzneimittel macht, d.h. die zeitlichen
Veränderungen, lässt sich mit Gleichungen für Reaktionen erster
Ordnung beschreiben:
dC
= −k ∗ C
dt
1-Kompartimentmodell
dC
= − kC
dt
C (t ) = C (0) ∗ e − kt = C (0) ∗10
t1 / 2
0.693
=
k
− kt
2.3
t1/2 und Physiologie
t1/2 ist nur eine Hybridkonstante
d.h. t1/2 ist von anderen Parametern abhängig !
Folge: Einfluss physiologischer / pathologischer Faktoren nicht
abschätzbar
Einflußfaktoren auf die Eliminationshalbwertszeit
Einflussfaktoren
Filtration, Reabsorption, etc.
renale
Clearance
totale Clearance
(Gesamtkörperclearance)
Einflussfaktoren
Blutfluss, Enzyme, etc.
hepatische
Clearance
Halbwertszeit
Einflussfaktoren
Plasma-, Gewebsvolumen, etc.
Verteilungsvolumen
unabhängige, pharmakokinetische Parameter
Plasmaclearance
und
Verteilungsvolumen
sind unabhängige pharmakokinetische
Parameter, weil sie eine physiologische
Grundlage haben
Verteilungsvolumen
Vd =
Toutain, P. L. J Vet Pharmacol Ther 2004, 27, 441-53.
D
C (0)
Clearance
Cltot =
Toutain, P. L. J Vet Pharmacol Ther 2004, 27, 415-25.
D∗ f
AUC
Physiologie und PK
Verteilungsvolumen
Clearance
Resorption
Halbwertszeit
orale
Bioverfügbarkeit
WIE OFT ?
WIE VIEL ?
Lombardo, F. J Med Chem 2002, 45, 2867-76.
Sepsis - pathophysiologische Änderungen
SEPSIS
Herzleistung ↑
Kapillaren undicht
und/oder Proteinbindung verändert
Endorgandysfunktion
(Leber, Niere)
Clearance ↑
Verteilungsvolumen ↑
Clearance ↓
Serumkonzentration ↓
Serumkonzentration ↑
Pathophysiologie und pharmakokinetische Parameter
vergrößertes Verteilungsvolumen
Ödeme
Flüssigkeitszufuhr, parenterale Ernährung
Pleuraerguss
Ascites
Mediastinitis
Drainage nach großen Operationen
Hypoalbuminämie
gesteigerte renale Clearance
Verbrennungen
Sepsis
hämodynamisch wirksame Arzneistoffe (z.B. Dopamin)
akute Leukämie
Drogenmißbrauch
verminderte renale Clearance
Nierenversagen
lang andauernde Immobilität
Antibiotika – pharmakokinetisch
HYDROPHIL
LIPOPHIL
β-Lactame
Makrolide
Fluorchinolone
Tetracycline
Rifampicin
•Penicilline
•Cephalosporine
•Monobactame
•Carbapeneme
Glykopeptide
Aminoglykoside
kleines Verteilungsvolumen
Elimination:
unverändert renal
diffundiert nicht durch die Zellmembran
gegen intrazelluläre Pathogene inaktiv
Pea, F. Clin Pharmacokinet 2005, 44, 1009-34 mod.
großes Verteilungsvolumen
Elimination:
Metabolisierung in der Leber
diffundiert durch die Zellmembran
gegen intrazelluläre Pathogene wirksam
pathophysiologische Änderungen und Antibiotikatherapie
schwer kranker Patient
Änderungen des
extrazellulären Volumens
Pea, F. Clin Pharmacokinet 2005, 44, 1009-34 mod.
Änderungen des extrazellulären Volumens
GESTEIGERT
Pleuraerguss, Aszites, Mediastinitis,
Flüssigkeitssubstitution, Ödeme, Drainagen,
Hypoalbuminämie
Konzentration vermindert
Dosissteigerung in Betracht ziehen
Pea, F. Clin Pharmacokinet 2005, 44, 1009-34 mod.
pathophysiologische Änderungen und Antibiotikatherapie
schwer kranker Patient
Änderungen des
extrazellulären Volumens
Änderungen der renalen
Clearance
+
Pea, F. Clin Pharmacokinet 2005, 44, 1009-34 mod.
-
Änderungen der renalen Clearance
+
-
GESTEIGERT
VERMINDERT
Verbrennungen, Drogenmißbrauch,
hämodynamisch wirksame
Arzneimittel, Leukämie,
Hypoalbuminämie
Niereninsuffizienz
Dialyse
gesteigerte renale Exkretion
verminderte
renale Exkretion
Dosissteigerung in Betracht ziehen
Dosisreduktion in
Betracht ziehen
Pea, F. Clin Pharmacokinet 2005, 44, 1009-34 mod.
Einflußfaktoren auf PK bei Schwerkranken
GASTROINTESTINAL
•kein enteraler Weg
•pH verändert
•abweichende Ernährung
LEBER(KRANKHEITEN)
•CYP Enzyme
•Blutfluss
•Plasmaproteinbindung
Pharmakokinetik
ZNS
•Atmung
•Antiepileptika
•VNS Störungen
NIERENINSUFFIZIENZ
•Exkretion
•Flüssigkeitsretention
•Säure-Basen Haushalt
•Nierentransplantation
HERZ-KREISLAUF
•enterale Resorption ↓
•Leber- Nierenperfusion ↓
•Flüssigkeitsresorption
•metabolische Azidose
Power, B. M. Clin Pharmacokinet 1998, 34, 25-56. mod.
LUNGE, ATMUNG
•respiratorische Azidose/Alkalose
•metabolische Azidose
•mechanische Ventilation
MUSKULATUR
•Verlust von Muskelmasse
•Rhabomyolyse-Nierenversagen
ENDOTHEL
•Gesamtwasser ↑
•Serumproteingehalt geändert
ENDOKRINES SYSTEM
•Stressantwort
•Nebennierendysfunktion
•Schilddrüsendysfunktion
•Diabetes mellitus
Pathophysiologie - PK - Sepsis
Physiologie
Pharmakokinetik
Antibiotika
Maßnahme
GI Perfusion ↓,
Magenentleerung
geändert
Resorption ↓
alle oral verabreichten A.
Dosis ↑ oder i.v.
Serumalbumin ↓
Proteinbindung ↓
β-Lactame
Monitoring auf
UAWs ↑ wenn starke
Proteinbindung
Flüssigkeitsvolumen ↑
Verteilungsvolumen ↑
Aminoglycoside
Dosis ↑ ev. nötig
β-Lactame
renale Perfusion ↓
Leberperfusion ↓
renale Clearance ↓
Aminoglycoside
τ verlängern, Dosis ↓
β-Lactame
Monitoring auf
Fluorochinolone
UAWs ↑
hepatische
β-Lactame
Dosis ↓
Clearance ↓
Clindamycin
McKinnon, P. S. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004, 23, 271-88 mod.
Pathophysiologie -PK - Verbrennungen
Physiologie
renale Perfusion ↑
Pharmakokinetik
Antibiotika
renale Clearance ↑
Aminoglycoside
Vancomycin
Maßnahme
τ verkürzen, Dosis ↑
oder ↑ ↑
β-Lactame
Fluorochinolone
Flüssigkeitsvolumen
↑
Verteilungsvolumen
↑
Aminoglycoside
β-Lactame
McKinnon, P. S. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004, 23, 271-88 mod.
Dosis ↓
Unterschiede in Vss und Css max
Unterschiede in Vdss/TBW und Css max
6
6
Levofloxacin 500 mg/die i.v. in 60 min
9 Patienten in ICU
Vielfaches
5
5
4
4
3
3
2
2
Vss/TBW
Cssmax
1
1
0
0
0
1
2
3
4
5
Patient
Sanchez Navarro, A., et al. (2005). Clin Pharmacokinet 44(6): 627-35.
6
7
8
9
10
Theophyllin – Einflußfaktoren
Lebensalter
Zigarettenrauchen
Leberzirrhose
Dekompensierte Herzinsuffizienz
Akute Infektion
Mukoviszidose
Andere Arzneistoffe
Theophyllin – Clearance Korrekturfaktoren
Patientenspezifischer Faktor
Korrekturfaktor
Zigarettenrauchen
1,6
Leberzirrhose
0,5
Dekompensierte Herzinsuffizienz
0,4
Akute virale Infektion, Sepsis
0,5
Mukoviszidose
1,5
Phenobarbital Behandlung
1,3
Phenytoin Behandlung
1,6
Cimetidin Behandlung
0,6
Ciprofloxacin Behandlung
0,7
Erythromycin Behandlung
0,75
Jaehde, Klin. Pharmazie, 1998
individuelle Einflussfaktoren
Gewicht
Alter
Geschlecht
genetische Faktoren
Erkrankungen
Einflussfaktoren – Gewicht
IBW [kg ] = 50 + 0.9 ∗ (cm > 155)
Dosierungen für 70 kg Durchschnittspatienten
Anpassung wenn Gewicht um +>50% überschritten
Übergewicht
Fettgewebe enthält weniger Extrazellulärflüssigkeit
deshalb bei polaren Arzneistoffen die Dosierung in mg/kg reduzieren
oder unverändert lassen
für lipophile Arzneistoffe ist das Verteilungsvolumen größer da mehr
Fett, also Dosis erhöhen
in der Praxis durch die zahlreichen physiologischen und pathologischen
Änderungen bei Übergewichtigen schwierig
Untergewicht
über Körperoberfläche umrechnen
Derendorf M, et al. Pharmakokinetik, 2002
Einflussfaktoren – (hohes) Alter
• Muskelmasse und Gesamtkörperwasser nehmen im Alter ab
– Verteilungsvolumen für hydrophile Arzneistoffe ↓ verstärkte Wirkung (Aspirin, Ethanol, etc.)
• Körperfett nimmt zu – Verteilungsvolumen für lipophile
Arzneistoffe ↑ - verlängerte Halbwertszeit und Zeit bis zum
Erreichen eines Steady State verlängert (Diazepam,
Verapamil, etc.)
• Fettgewebeanteil bei sehr alten Individuen reduziert,
Verteilungsvolumen für lipophile Arzneistoffe ↓ - verstärkte
Wirkung
• stark vermindertes Körpergewicht – Überdosierung
• Nierenfunktion nimmt kontinuierlich ab – Clearance ↓ erhöhte Serumspiegel – vermehrt UEWs. Dosiskorrektur mit
Hilfe der Creatininclearance möglich, aber selten
durchgeführt
Turnheim K. Experimental Gerontology. 2003 Aug;38(8):843-53
Einflussfaktoren – niedriges Alter
Alter
Gewicht kg
Wasser
Protein
Fett
Neugeborenes
3.5
74
11
14
4 Monate
7.0
61.5
11.5
27
12 Monate
10.5
60.5
15
24.5
Erwachsener
70.0
55-60
14
13
Resorption, Enzym- und Transporteraktivität, Organleistung etc. reifen
erst heran (ca. 7-9 Monate)
- Änderungen von Verteilungsvolumen und Clearance; Absorption
variabel
- Bei Säuglingen Eliminationshalbwertszeit i. a. erheblich verlängert,
cave bei geringer therapeutischer Breite
Alcorn J, McNamara PJ. Adv Drug Deliv Rev. 2003 Apr 29;55(5):667-86, mod.
individuelle Einflussfaktoren – Geschlecht
In summary, although gastrointestinal motility and
metabolizing enzymes vary consistently by sex, studies
have not consistently shown a difference in drug
bioavailability between men and women. Furthermore,
studies that examine differences in bioavailability are
generally few and confounded by variability in other
pharmacokinetic factors, such as distribution, metabolism,
and excretion.
The present evidence, however, suggests that
sex-based differences in bioavailability are
not of great clinical significance.
Gandhi M, et al. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44:499-523
Erkrankungen – GI Trakt
•Hypomotilität – Resorption ↓ - unsichere Resorption
•pH Änderungen
im Magen pH ↑ wegen Vorbeugung Stressulkus
wegen Pankreasdysfunktion pH ↓
•geänderte Nahrung
Sondenernährung
→ i.v. Verabreichung
Erkrankungen – Herz-Kreislauf
Versagen → generell reduzierte Perfusion von Leber und
Niere Clearance ↓
• überproportional starke Wirkung von Sedativa
(Blutfluss vor allem in ZNS und Herz) und
Verlängerung der Wirkung, da Clearance ↓
• enterale Resorption ↓ wegen verminderter
Organperfusion
• Flüssigkeitsretention → Verteilungsvolumen ↑
• reduzierte Perfusion → anaerober Metabolismus
→ Azidose →veränderte Verteilung ionsierter
Arzneistoffe
Erkrankungen – Leber und Niere
Leber
Dysfunktion bei 50% der Pat., hepatische Clearance ↓
Änderungen im Proteingehalt – Änderungen der
Clearance bei stark proteingebundenen Arzneistoffen
bei enteraler Verabreichung von Arzneistoffen mit
ausgeprägtem First-Pass Metabolismus ist umgekehrt
die BV ↑
Niere
Nierenversagen – renale Clearance ↓
Azidose / Alkalose – geänderte Verteilung
Zusammenfassung
• Pharmakokinetische Parameter könn(t)en zur
Optimierung / Individualisierung einer Arzneitherapie
herangezogen werden.
• Die Halbwertszeit der Elimination ist zwar weit
verbreitet, aber für diesen Zweck ungeeignet.
• Plasma-Clearance und Verteilungsvolumen sind
wichtige Parameter auf physiologischer Grundlage und
deshalb für diesen Zweck geeignet.
• Individuelle Faktoren und Erkrankungen beeinflussen
die Plasma-Clearance und das Verteilungsvolumen und
machen deshalb Anpassungen von Dosis und / oder
Dosierungsintervall u. U. notwendig.
• In der ärztlichen Routine wird von dieser Möglichkeit
wenig Gebrauch gemacht.
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