Wien24032012Fruhdiagnose__und_therapie

Morbus Parkinson-Frühdiagnose, Initialtherapie und
Neuroprotektion
Wien, 24.03.2012
Heinz Reichmann, FRCP, FAAN
Neurologische Klinik, Technische Universität Dresden
Wie lange dauert es, bis
de-novo Patienten diagnostiziert werden?
Average time in months from onset of symptoms to initial presentation
Datamonitor; 2007
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Pathologishe Progression
Könnte eine frühere Diagnose zu
einer anderen Therapie führen?
2: Möglich, wenn klinische Tets
entwickelt werden, die erste
Symptome früher identifiziert
werden können, die heute noch
als unspezifisch angesehen
werden.
1: Diagnose
Prä-diagnostische Phase
und
Behandlung
3
beschleunigt
Behandlung
durch frühere
Prä-symptomatisch
Vorstellung
2
von Patienten
mit
characteristisc
1
hem Phänotyp
und
Zeit
Verbesserung
der
Pathologischer
Nicht-spezifisch Spezifisch
diagnostischen
Diagnose
Beginn
Fähigkeiten
3:Zunehmend plausibel, die frühesten
pathologischen Veränderungen zu entdecken
(bevor sich Symptome entwickeln), was
ermöglicht, neuroprotektive Agentien so früh
wie möglich einzusetzen.
SymptomBeginn
Michell, et al.www.uniklinikum-dresden.de
Brain 2004; 127: 1693
Genetisches Screening
Moore et al. (2005)
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LRRK2-Punktmutation
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Penetranz-Risiko bei LRRK2-PM
Healy et al. (2008)
Figure 3: Age-specific risk of PD
Risk is estimated with the Kaplan-Meier method for the whole sample
and with the maximum-likelihood estimation (ML) for all patients with
mutations in LRRK2 combined.
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Die Braak Stadien
.
.
.
.
Schematic diagrams showing the
gradual ascent of the pathologic
process underlying IPD. b. During
the presymptomatic stages 1 and 2,
the IPD-related inclusion body
pathology is confined to the
medulla oblongata and olfactory
bulb. c. In stages 3 and 4, the
substantia nigra and other nuclear
grays of the midbrain and basal
forebrain become the focus of
initially subtle and, then, severe
changes. The illness most probably
reaches its symptomatic phase in
many individuals. d. In the final
stages 5 and 6, the lesions
encroach upon the cerebral cortex,
so that IPD manifests itself in all of
its aspects: somatomotor
dysfunctions are supplemented by
increasing deterioration of
cortically controlled intellectual
capabilities.
Braak et al. 2002.
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Riechstifte
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Prävalenz der Hyposmie bei PD
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Transcranial sonography in
idiopathic olfactory dysfunction
Individual results of testing
normal
borderline
pathological
test not performed
Conversion to IPD
definitive
borderline
UPDRS
II
III
TCS
SPECT
UPDRS III
123I-FP-CIT
(DaTScan)
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Haehner et al. Mov Disord.
2007;22:839-842
Präklinische Detektion
n = 361
asymptomatic relatives
50-75 Jahre
baseline
n = 40
hyposmic
n=1
2 Jahre
n = 38
normosmic
n = 283
n=3
n = 39
n = 279
n = 33
10 % parkinsonism
0 % parkinsonism
0 % parkinsonism
12 % accelerated loss
of DAT binding
0 % accelerated loss
of DAT binding
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Ponsen et al. Ann Neurol 2004;56:173-181
Aetiopathogenese
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a-Synuclein Einschlüsse im ENS
• Presence of gastric a-synuclein inclusions could provide first link in susceptible
neurons that extend from the enteric to the central nervous system individuals.
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Das Dresdner Parkinson Modell
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Methoden und Ergebnisse
Rotenon ist ein Zellgift, das den Komplex I der Atmungskette in den
Mitochondrien inhibiert
Administration von Rotenon intragastral über einen Magenschlauch im
Mäusemodell
Rotenon konnte dabei weder im Blut noch im Gehirn nachgewiesen werden, somit
erzielten wir eine rein lokale Wirkung
Weder in der Muskulatur noch im Gehirn der Tiere zeigte sich eine Komplex IHemmung
A-synuclein Aggregation konnte im ENS von „behandelten“ Tieren nachgewiesen
werden
Danach konnte a-Synuclein auch im Nucleus intermediolateralis im RM und im
dorsalen motorischen Kern des Nervus vagus detektiert werden
Nach 3 Monaten kam es zu typischen a-Synuclein-Ablagerungen in der SN und zu
einer Abnahme von 15% an TH-pos Neuronen in der SN. Zu diesem Zeitpunkt
waren die Tiere auf dem Laufrad signifikant verlangsamt
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Befund im Nc. vagus
Control
Treated (DMV)
A-synuclein
Con
Pan-Montojo et al. (2010)
1,5 mo
3mo
Figure 3. Intragastrically administered
rotenone
induces
alpha-synuclein
accumulation, oxidative stress and
inflammation in the dorsal motor
nucleus vagus. (scale bars 20 um). A, B,
double-immunofluorescence
staining
against alpha-synuclein and ChAT on
DMV sections from 1.5 months control (A)
and 1.5 months treated (B) mice. Arrows
in B, increased intracellular alphasynuclein in DMV neurons already after
1.5
months.
Arrowheads
in
B,
autofluorescent punctate inclusion pattern
inside ChAT+ neurons. C, DMV sections
stained with ChAT and DAPI were
sequentially excited with 488 and 561
laser wavelengths. Arrows in C, large
intracellular auto-fluorescent inclusions
inside ChAT+ neurons of the DMV
(arrows). D, E, F, Light microscopy
images of alpha-synuclein staining from
1.5 months control (D), 1.5 months (E)
and 3 months (F) treated mice. Arrows in
E and F, increased staining intensity
inside DMV neuronal soma in treated
mice. Arrowheads in F, increased alphasynuclein
staining
inside
neuronal
processes G, H, average-projection of
triple-immunofluorescence
staining
against ChAT, GFAP, MHC II (clone
M5/114.15.2) and DAPI on sections from
control (G) and treated (H) mice after 3
month treatment. Arrow in H, activated
microglial cell in the
DMV.
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Substantia nigra pars compacta
Con
Pan-Montojo et al. (2010)
Th-stain in control € and treated mice (F)
Figure 4. Alpha-synuclein accumulation and
neuronal loss in the SNc after 3 but not 1.5
months intragastrical rotenone treatment. (A–C,
scale bars 20 um; E–F, scale bars 200 um). A, B, C,
immunostaining against TH, alpha-synuclein and
DAPI on SNc sections from 1.5 months control (A)
and 3 months (B–C) treated mice. Arrow in B, alphasynuclein small inclusions inside TH+ neurons. Arrow
in C, large alpha-synuclein inclusion (|>8.14 um)
inside a dopamineric neuron in the SN. D,
stereological quantification (n = 3) of TH+ neurons in
the SN from control and treated mice. Asterisk,
P<0.05. Number of neurons was determined based
on the optical fractionator principle using
StereoInvestigator software (MicroBrightField Inc.,
Williston, USA). Each column represents total number
of TH+ neurons in the SN in 1.5 and 3 months control
and treated mice. Graph shows mean +/-s.e.m. E, F,
TH immunostaining on striatum in 1.5 months control
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(E) and 3 months treated (F) mice.
Weitere Evidenz
Hemivagotomy and partial sympathectomy delay Parkinson’s disease progression
in mice
Francisco Pan-Montojo1,2, 5, Mathias Schwarz1, Clemens Winkler1, Mike Arnhold2, Gregory O’Sullivan4, Arun Pal4, Margarita Rodrigo-Angulo5,
Gabriele Gille2, Richard H.W. Funk1,3, and Heinz Reichmann2,3
1Institute
for Anatomy, TU-Dresden, Fetscherstr. 74, 01307, Dresden
of Neurology, University Hospital Carl-Gustav Carus, Fetscherstr. 74, 01307, Dresden, Germany
3Center for Regenerative Therapies Dresden, Tatzberg 47/49, 01307, Dresden, Germany
4Max-Planck Institute for Cell Biology and Genetics, Pfotenhauerstr. 108, 01307, Dresden, Germany
5Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Arzobispo Morcillo 4, 28029 Madrid, Spain
2Department
Abstract
Pathological studies on Parkinson’s disease (PD) patients suggest that PD pathology starts at the olfactory bulb (OB) and the
enteric nervous system (ENS) progressing into the central nervous system (CNS). In our previous study, we showed that the local
effect of rotenone on the ENS reproduces this pathological progression in mice affecting only synaptically connected structures,
suggesting transsynaptic and retrograde axonal transport as underlying mechanisms of this progression. Here, we tested this
hypothesis by performing a hemivagotomy or a partial sympathectomy prior to rotenone oral treatment on mice and using primary
enteric and sympathetic neuron co-cultures. For the first time, our results show that the appearance of motor dysfunctions is delayed
in hemi-vagotomized and sympathectomized treated mice when compared to non-operated treated mice. Moreover, we only
observed accumulation of alpha-synuclein in those structures still connected to the ENS. Interestingly, enteric neurons secrete
alpha-synuclein only upon exposure to rotenone and secreted alpha-synuclein can be up-taken by non-neuronal cells or presynaptic
sympathetic neurons. Altogether, these results suggest that pesticide-dependent alterations in the ENS can induce idiopathic PD
pathology and trigger its progression. Moreover, it seems that this progression is based on the transsynaptic and retrograde axonal
transport of alpha-synuclein, playing here the role of a prionic protein.
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Aetiologie des Idiopathischen
Parkinson-Syndroms
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REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD)
Traum-assoziierte Bewegungen im Rahmen von RBD (fehlende Atonie)
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Follow-up von Patienten mit idiopathischer RBD
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Welcher Patient sollte behandelt werden?
Watch maker
Bricklayer
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Frühphase – eine kritische Zeit
für die Krankheitsprogression
I
Klinische und Imaging Studien deuten darauf hin, dass die Frühphase
nach der Diagnose entscheidend für die Progression ist
UPDRS loss/year
in placebo group
Study
Drug
DATATOP
Selegiline
14
ROADS
Lazabemide
8.1
QE2
CoQ10
TEMPO
Rasagiline
7.8
ELLDOPA
L-DOPA
10.6
TCH346
TCH346
7.6*
9
*UPDRS Parts II and III
Schapira & Obeso. Ann Neurol 2006; 59 (3): 559;
Parkinson Study Group. N Engl J Med 1993; 328: 176; Parkinson Study Group. Ann Neurol 1996; 40: 99;
Shults et al. Arch Neurol 2002; 59: 1541; Parkinson Study Group. Arch Neurol 2002; 59: 1937;
Parkinson Study Group. N Engl J Med 2004; 351: 2498; Olanow et al. Lancetwww.uniklinikum-dresden.de
Neurol 2006; 5:1013
PD-LIFE: multizentrische prospektive Studie, ongoing, n=198
PDQ-39 single index
Deterioration
60
50
Treatment-naïve
patients
40
Monotherapy with
any anti-PD drug
30
20
10
0
Baseline
9
18
Follow-up period (months)
Treatment-naïve PD patients have significantly worse
Grosset. et al
QoL than those receiving treatment
JNNP
2007; 78 (5): 465
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Timing of Treatment Initiation in PD:
A Need for Reappraisal?
AHV Schapira, J Obeso 2006
• Early correction of the basal ganglia funtional
abnormalities caused by dopaminergic cell loss and
dopamine deficiency is a means to support the
intrinsic physiological compensatory mechanisms
• DATATOP, Padberg Study, ELLDOPA, TEMPO,
ADAGIO Studies
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Adhärenz
Grosset et al. (2009)
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Phasische Stimulation
Levodopa
Dopamine
Pre-synaptic
membrane
Post-synaptic
membrane
Adapted from Thanvi BR et al. Postgrad Med J 2004;80:452–8.
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Beginn mit einem MAO-B-Hemmer
Jenner P & Langston JW (2011) Movement Disord 26:2316-23
RASAGILIN
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Delayed-start Design
Symptomatischer vs. Krankheitsmod. Effekt
Symptomatisch
Symptom
Verbesserung
Symptomatisch &
Krankheitsmod.
Symptom
Verbesserung
Spättherapierte
holen auf
Zeit
Spättherapierte holen
nicht auf
Zeit
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TEMPO 12-Monatsergebnisse:
Mittlere Änderung im UPDRS-Total
Primäre Analyse: 371 Personen
Delayed start
Rasagilin 1 mg/Tag
4
Rasagilin 2 mg/Tag
UPDRS-Total
Veränderung
3
2
*
Verspätet 2 mg/Tag
Rasagilin
*p=0.05
**p=0.01
**
1
0
-1
4
8
14
20
26
32
42
52
Woche
-2
Parkinson Study Group. Arch Neurol 2002; 59: 1937;
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Parkinson Study Group. Arch
Neurol 2004; 61: 561
Overall difference between early and delayed start groups
(repeated measures analysis) is 16% (p=0.006)
Mean % change from TEMPO baseline
in UPDRS-Total
Improvement
TEMPO Langzeit-Beobachtungsstudie
90
ITT Population (n=404)
*
Delayed Start
Early Start
*p<0.05
***p<0.001
80
70
60
*
*
50
*
2.5 unit
difference
Placebo vs
rasagiline phase
40
30
*
***
*
20
10
0
0
0,5
(n=404)
1
1,5
(n=324)
2
2,5
(n=272)
Data points for 6 and 6.5 years are combined
3
3,5
(n=237)
4
4,5
(n=206)
5
5,5
(n=164)
6 Years
Hauser www.uniklinikum-dresden.de
et al. Poster at ICPD, 2005
Hauser et al. Park and Rel Dis 2005, 11 (Suppl. 2), 129
361(13):1268-1278, September 24, 2009
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ADAGIO: Studien Design
1 mg/Tag
Frühe,
unvorbehandelte
ParkinsonPatienten
(N=1,176)
1 mg/Tag
Plazebo
2 mg/Tag
2 mg/Tag
Randomisation
1:1:1:1
Woche -4-4
0
4
12
24
36wöchige doppelblinde
Plazebo-kontrollosierte
Phase
36
42
48
54
60
66
72
36wöchige doppelblinde
Verum-Behandlungsphase
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Figure 3. Changes in Scores on the Unified
Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) in
the Four Study Groups.
The mean (±SE) change from baseline in the
UPDRS score in the efficacy cohort for the second
and third primary end points for patients receiving
rasagiline at a dose of 1 mg per day (Panel A) and
those receiving 2 mg per day (Panel B) are shown.
The dashed lines indicate placebo, and the solid
lines indicate rasagiline.
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‘Floor’-Effekt in der UPDRS-Skala
Nur symptomatisch
Nur symptomatisch + KM
Nur symptomatisch
Symptomatisch + KM
(Potenzielle Verbesserung
(Potenzielle Verbesserung
(Potenzielle Verbesserung
(Potenzielle Verbesserung
von X UPDRS-Einheiten)
von X+Y UPDRS-Einheiten)
von X UPDRS-Einheiten)
von X+Y UPDRS-Einheiten)
Arzneimittel
X
X
Y
Verbesserung
Verschlechterung
Arzneimittel
Floor-Effekt
Y
Zeit
Niedrigere UPDRS vor Behandlungsbeginn
KM Wirkung ist nicht nachweisbar
KM=krankheitsmodifizierend
Zeit
Höhere UPDRS vor Behandlungsbeginn
KM Wirkung ist nachweisbar
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PROUD: Pramipexole Early-Start Study
UPDRS
UPDRS
SPECT
QoL-CGI
CGI
UPDRS
UPDRS
CGI
QoL-CGI
UPDRS
PPX
1.5 mg
Early
untreated
PD
PPX
1.5 mg
SPECT
QoL-CGI
Placebo
0
3m
Titration
6wk
6m
9m
15m
Titration
6wk
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control
Protektiver Effekt von
Cabergolin auf die
Morphologie
80 nM rotenone 48 h
1.: 0.5 nM cab. 24 h
2.: 80 nM rot. 48 h
Gille et al. 2006
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Ropinirol PR
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Monotherapie-Studie
ReQuip
ReQuip-MODUTAB
0
-2
Abnahme
UPDRS
Motor
Score
-4
-6
-8
-10
-8,9
n.s.
-12
-10,4
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Aufbau der Hydrogel Matrix
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Pramipexol Retard - Parkinson im Frühstadium
Verlauf UPDRS II + III – Score über 18 Wochen
Signifikante Reduktion des UPDRS II + III nach 18 Wochen
Hauser R, et al, American Academy of Neurology 61st Annual Meeting, Seattle,
Washington, USA, April 25-May 2, 2009, Platform S43.003.
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42
RECOVER-Studie
Morgendliche Bewegungsstörungen (UPDRS III) und
Schlafqualität (PDSS-2)
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
PDSS-2
1,9
(± 8,2)
3,9
Plazebo (n=96)
Rotigotin (n=191)
(± 7,3)
5,9
(± 7,6)
7,0
Verbesserun
g
Änderungen im UPDRS III
bzw. PDSS-2 (FAS/LOCF)
UPDRS III
(± 7,6)
-3,55 (LS-Mean)
p=0,0002
-
p<0,0001
43
16Trenkwalder C. et al. ^Movement Disorders 2011
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Paus S et al. (2007) Movement Disord 18:659-667
Schlafattacken bei Einnahme von DA
Paus et al. MovDisord 2003;18:659-667
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Patientin mit Kaufsucht
Es begann bei mir mit tausenden kreativen Ideen, ich renovierte, trotz der massiven körperlichen
Einschränkungen Stück für Stück unser Haus von oben bis unten. Nach jeder Aktion war ich fix und
fertig. Alles wurde umdekoriert und, was das Schlimmste war, ich kaufte und kaufte. Sicher, alles schöne
Dinge, aber eigentlich zum größten Teil überhaupt nicht notwendig. Ich konnte durch kein Geschäft
gehen, ohne irgendetwas zu sehen, was ich meiner Meinung unbedingt benötigte. Nachts schlief ich
immer weniger, manche Nächte blieb ich ganz wach, es stellte sich kein Schlafbedürfnis ein. Setzte man
mich aber z. B. (als Beifahrer) ins Auto, schlief ich sofort ein. Überall hatte ich, wie mein Mann es nannte,
meine Baustellen aufgebaut und sprang zwischen ihnen hin und her. Ich litt unter Appetitlosigkeit, aß
eigentlich nur noch aus Vernunft und nahm natürlich dadurch auch einiges an Gewicht ab. Meinen
Gemütszustand möchte ich fast als manisch beschreiben.
Mein Mann redete immer wieder mit mir, aber ich nahm nicht wirklich etwas an. Natürlich war mir klar,
dass diese Einkauferei nicht ok ist, aber ich fand für mich immer eine Entschuldigung.
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Abhängigkeiten: Beispiele
- Pathologische Spielsucht
- Hypersexualität
- Hobbyismus
- Punding
- Suchthaftes Einkaufen
- Medikamentensucht
- Rücksichtloses Autofahren
- Fressen u.a.
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Impulskontrollstörungen beim IPS
Prävalenz
Weintraub et al. 2006
ICS-Prävalenz 6,6 %
Voon et al. 2006
ICS-Prävalenz
• total 6,1%
• DA-agonist 13,7%
Normalkollektiv 0,4-1%
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Punding
Characterisierung:
Repetitive, nutzlose Bewegungen wie Sammeln,
Arrangieren, oder Auseinanderbauen von
Gegenständen oder dauerndes an sich
Herumzupfen.
(Bisher kannte man dieses Phänomen nur von
Patienten, die einen Kokain oder
Amphethamin-Missbrauch betrieben
(Dopamin Überdosis)
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Behandlung in der Frühphase
Diagnosis
Decision to refer
to neurologist
Decision to treat
Yes
Evaluate patient
characteristics and
degree of disability
Mild motor disability and no
cognitive impairment
Begin dopamine agonist or
MAO-B inhibitor
Moderate/Severe motor
disability and no cognitive
impairment
Begin dopamine agonist
Schapira AH. Arch Neurol 2007;64(8):1083-8.
F
Moderate/severe disability
and age 70–75+ years
or with significant comorbidity including cognitive
impairment
Begin levodopa*
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Danke für die Aufmerksamkeit,
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