Leipzig_Update_Parkinson_16062012

Update Parkinson-Diagnose und Therapie
Leipzig, 16.06.2012
Heinz Reichmann, FRCP, FAAN
Direktor der Neurologischen Klinik, Technische Universität Dresden
Wie lange dauert es, bis
de-novo Patienten diagnostiziert werden?
Average time in months from onset of symptoms to initial presentation
Datamonitor; 2007
www.uniklinikum-dresden.de
Genetisches Screening
Moore et al. (2005)
www.uniklinikum-dresden.de
LRRK2-Punktmutation
www.uniklinikum-dresden.de
Die Braak Stadien
.
.
.
.
Schematic diagrams showing the
gradual ascent of the pathologic
process underlying IPD. b. During
the presymptomatic stages 1 and 2,
the IPD-related inclusion body
pathology is confined to the
medulla oblongata and olfactory
bulb. c. In stages 3 and 4, the
substantia nigra and other nuclear
grays of the midbrain and basal
forebrain become the focus of
initially subtle and, then, severe
changes. The illness most probably
reaches its symptomatic phase in
many individuals. d. In the final
stages 5 and 6, the lesions
encroach upon the cerebral cortex,
so that IPD manifests itself in all of
its aspects: somatomotor
dysfunctions are supplemented by
increasing deterioration of
cortically controlled intellectual
capabilities.
Braak et al. 2002.
www.uniklinikum-dresden.de
Riechstifte
www.uniklinikum-dresden.de
Prävalenz der Hyposmie bei PD
www.uniklinikum-dresden.de
Transcranial sonography in
idiopathic olfactory dysfunction
Individual results of testing
normal
borderline
pathological
test not performed
Conversion to IPD
definitive
borderline
UPDRS
II
III
TCS
SPECT
UPDRS III
123I-FP-CIT
(DaTScan)
www.uniklinikum-dresden.de
Haehner et al. Mov Disord.
2007;22:839-842
a-Synuclein Einschlüsse im ENS
• Presence of gastric a-synuclein inclusions could provide first link in susceptible
neurons that extend from the enteric to the central nervous system individuals.
www.uniklinikum-dresden.de
Das Dresdner Parkinson Modell
www.uniklinikum-dresden.de
Substantia nigra pars compacta
Con
Pan-Montojo et al. (2010)
Th-stain in control € and treated mice (F)
Figure 4. Alpha-synuclein accumulation and
neuronal loss in the SNc after 3 but not 1.5
months intragastrical rotenone treatment. (A–C,
scale bars 20 um; E–F, scale bars 200 um). A, B, C,
immunostaining against TH, alpha-synuclein and
DAPI on SNc sections from 1.5 months control (A)
and 3 months (B–C) treated mice. Arrow in B, alphasynuclein small inclusions inside TH+ neurons. Arrow
in C, large alpha-synuclein inclusion (|>8.14 um)
inside a dopamineric neuron in the SN. D,
stereological quantification (n = 3) of TH+ neurons in
the SN from control and treated mice. Asterisk,
P<0.05. Number of neurons was determined based
on the optical fractionator principle using
StereoInvestigator software (MicroBrightField Inc.,
Williston, USA). Each column represents total number
of TH+ neurons in the SN in 1.5 and 3 months control
and treated mice. Graph shows mean +/-s.e.m. E, F,
TH immunostaining on striatum in 1.5 months control
www.uniklinikum-dresden.de
(E) and 3 months treated (F) mice.
Weitere Evidenz
Hemivagotomy and partial sympathectomy delay Parkinson’s disease progression
in mice
Francisco Pan-Montojo1,2, 5, Mathias Schwarz1, Clemens Winkler1, Mike Arnhold2, Gregory O’Sullivan4, Arun Pal4, Margarita Rodrigo-Angulo5,
Gabriele Gille2, Richard H.W. Funk1,3, and Heinz Reichmann2,3
1Institute
for Anatomy, TU-Dresden, Fetscherstr. 74, 01307, Dresden
of Neurology, University Hospital Carl-Gustav Carus, Fetscherstr. 74, 01307, Dresden, Germany
3Center for Regenerative Therapies Dresden, Tatzberg 47/49, 01307, Dresden, Germany
4Max-Planck Institute for Cell Biology and Genetics, Pfotenhauerstr. 108, 01307, Dresden, Germany
5Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Arzobispo Morcillo 4, 28029 Madrid, Spain
2Department
Abstract
Pathological studies on Parkinson’s disease (PD) patients suggest that PD pathology starts at the olfactory bulb (OB) and the
enteric nervous system (ENS) progressing into the central nervous system (CNS). In our previous study, we showed that the local
effect of rotenone on the ENS reproduces this pathological progression in mice affecting only synaptically connected structures,
suggesting transsynaptic and retrograde axonal transport as underlying mechanisms of this progression. Here, we tested this
hypothesis by performing a hemivagotomy or a partial sympathectomy prior to rotenone oral treatment on mice and using primary
enteric and sympathetic neuron co-cultures. For the first time, our results show that the appearance of motor dysfunctions is delayed
in hemi-vagotomized and sympathectomized treated mice when compared to non-operated treated mice. Moreover, we only
observed accumulation of alpha-synuclein in those structures still connected to the ENS. Interestingly, enteric neurons secrete
alpha-synuclein only upon exposure to rotenone and secreted alpha-synuclein can be up-taken by non-neuronal cells or presynaptic
sympathetic neurons. Altogether, these results suggest that pesticide-dependent alterations in the ENS can induce idiopathic PD
pathology and trigger its progression. Moreover, it seems that this progression is based on the transsynaptic and retrograde axonal
transport of alpha-synuclein, playing here the role of a prionic protein.
www.uniklinikum-dresden.de
Aetiologie des Idiopathischen
Parkinson-Syndroms
www.uniklinikum-dresden.de
REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD)
Traum-assoziierte Bewegungen im Rahmen von RBD (fehlende Atonie)
www.uniklinikum-dresden.de
Follow-up von Patienten mit idiopathischer RBD
www.uniklinikum-dresden.de
Morbus Parkinson: Klinisches Bild
Kardinalsymptome
Hyposmie
Tremor, Rigor, Bradykinese
Posturale Instabilität
Begleitsymptome
Angst, Depression, Demenz
Störungen des autonomen NS
Schlafstörungen, Schmerz
www.uniklinikum-dresden.de
Ausschlusskriterien für den M. Parkinson
Idiopathisches Parkinson-Syndrom
weitaus die häufigste Form der Erkrankung
Arteriosklerotischer Parkinsonismus
Parkinson-Syndrom auf vaskulärer Grundlage ist als eigenständige
Form der Erkrankung umstritten
Postenzephalitisches Parkinson-Syndrom
Früher häufig, heute nur noch sporadisch auftretend
Parkinson-Syndrom bei raumfordernden intrakraniellen Prozessen
selten, meist zusammen mit anderen Symptomen raumfordernder
Prozesse
Traumatisches Parkinson-Syndrom
extrem selten, z.B. bei Boxern nach wiederholten Hirntraumen
Toxisches Parkinson-Syndrom
z.B. nach Vergiftungen mit Kohlenmonoxid oder Schwermetallen
Medikamentös bedingtes Parkinson-Syndrom
z.B. nach Neuroleptika, a-Methyl-Dopa und Rauwolfia-Alkaloiden
www.uniklinikum-dresden.de
Prospektive positive Kriterien zur Diagnosesicherung
bei Morbus Parkinson
(Die Diagnose eines definitiven Morbus Parkinson erfordert
das Vorliegen von drei oder mehr der folgenden Kriterien)
•
•
•
•
•
•
•
•
Einseitiger Beginn
Ruhetremor
Progressive Erkrankung
Persistierende Asymmetrie (die anfänglich betroffene Seite bleibt am stärksten
in Mitleidenschaft gezogen)
Sehr gutes Ansprechen (70-100%) auf L-Dopa
Schwere L-Dopa-induzierte Chorea
Positive L-Dopa-Reaktion über 5 Jahre oder länger
Klinischer Verlauf von 10 Jahren oder darüber
www.uniklinikum-dresden.de
Dopaminagonisten
in der dopaminergen Synapse
Synthese
hemmt
Synthese
Dopamin
DopaminWiederaufnahme
Speicherung
Vesikel
präsynaptischer
D2-SubgruppenRezeptor
DA
intrazellulärer
Metabolismus
hemmt
Freisetzung
Freisetzung
durch Exozytose toxische
Metabolite?
Dopamin
DA
D1-SubgruppenRezeptor
extrazellulärer
Metabolismus
postsynaptischer
D2-SubgruppenRezeptor
www.uniklinikum-dresden.de
DAT SPECT (123I-FP-CIT)
DAT SPECT normal
EP, unilateral:
DAT SPECT anormal
Booij J et al. (2001)
www.uniklinikum-dresden.de
Sonografische Darstellung des Mesencephalon
Sommer et al., Figure 2
www.uniklinikum-dresden.de
IPS
MIBG
Szintigrafie
zur Frühdiagnose
MSA
Figure 2. Examples of cardiac uptake of MIBG
4 hours after IV injection of radioiodinated
solution in a patient with idiopathic PD (A) and
with multiple system atrophy (B). The figures
show a similar uptake in lungs and liver (left
bottom part) in both patients. The uptake of the
heart differs considerably (for localization of
the heart, see figure 1).
NEUROLGY 53:1020-1025
www.uniklinikum-dresden.de
www.uniklinikum-dresden.de
Welcher Patient sollte behandelt werden?
Watch maker
Bricklayer
www.uniklinikum-dresden.de
Frühphase – eine kritische Zeit
für die Krankheitsprogression
I
Klinische und Imaging Studien deuten darauf hin, dass die Frühphase
nach der Diagnose entscheidend für die Progression ist
UPDRS loss/year
in placebo group
Study
Drug
DATATOP
Selegiline
14
ROADS
Lazabemide
8.1
QE2
CoQ10
TEMPO
Rasagiline
7.8
ELLDOPA
L-DOPA
10.6
TCH346
TCH346
7.6*
9
*UPDRS Parts II and III
Schapira & Obeso. Ann Neurol 2006; 59 (3): 559;
Parkinson Study Group. N Engl J Med 1993; 328: 176; Parkinson Study Group. Ann Neurol 1996; 40: 99;
Shults et al. Arch Neurol 2002; 59: 1541; Parkinson Study Group. Arch Neurol 2002; 59: 1937;
Parkinson Study Group. N Engl J Med 2004; 351: 2498; Olanow et al. Lancetwww.uniklinikum-dresden.de
Neurol 2006; 5:1013
PD-LIFE: multizentrische prospektive Studie, ongoing, n=198
PDQ-39 single index
Deterioration
60
50
Treatment-naïve
patients
40
Monotherapy with
any anti-PD drug
30
20
10
0
Baseline
9
18
Follow-up period (months)
Treatment-naïve PD patients have significantly worse
Grosset. et al
QoL than those receiving treatment
JNNP
2007; 78 (5): 465
www.uniklinikum-dresden.de
Timing of Treatment Initiation in PD:
A Need for Reappraisal?
AHV Schapira, J Obeso 2006
• Early correction of the basal ganglia funtional
abnormalities caused by dopaminergic cell loss and
dopamine deficiency is a means to support the
intrinsic physiological compensatory mechanisms
• DATATOP, Padberg Study, ELLDOPA, TEMPO,
ADAGIO Studies
www.uniklinikum-dresden.de
Adhärenz
Grosset et al. (2009)
www.uniklinikum-dresden.de
Phasische Stimulation
Levodopa
Dopamine
Pre-synaptic
membrane
Post-synaptic
membrane
Adapted from Thanvi BR et al. Postgrad Med J 2004;80:452–8.
www.uniklinikum-dresden.de
Beginn mit einem MAO-B-Hemmer
Jenner P & Langston JW (2011) Movement Disord 26:2316-23
RASAGILIN
www.uniklinikum-dresden.de
Delayed-start Design
Symptomatischer vs. Krankheitsmod. Effekt
Symptomatisch
Symptom
Verbesserung
Symptomatisch &
Krankheitsmod.
Symptom
Verbesserung
Spättherapierte
holen auf
Zeit
Spättherapierte holen
nicht auf
Zeit
www.uniklinikum-dresden.de
TEMPO 12-Monatsergebnisse:
Mittlere Änderung im UPDRS-Total
Primäre Analyse: 371 Personen
Delayed start
Rasagilin 1 mg/Tag
4
Rasagilin 2 mg/Tag
UPDRS-Total
Veränderung
3
2
*
Verspätet 2 mg/Tag
Rasagilin
*p=0.05
**p=0.01
**
1
0
-1
4
8
14
20
26
32
42
52
Woche
-2
Parkinson Study Group. Arch Neurol 2002; 59: 1937;
www.uniklinikum-dresden.de
Parkinson Study Group. Arch
Neurol 2004; 61: 561
Overall difference between early and delayed start groups
(repeated measures analysis) is 16% (p=0.006)
Mean % change from TEMPO baseline
in UPDRS-Total
Improvement
TEMPO Langzeit-Beobachtungsstudie
90
ITT Population (n=404)
*
Delayed Start
Early Start
*p<0.05
***p<0.001
80
70
60
*
*
50
*
2.5 unit
difference
Placebo vs
rasagiline phase
40
30
*
***
*
20
10
0
0
0,5
(n=404)
1
1,5
(n=324)
2
2,5
(n=272)
Data points for 6 and 6.5 years are combined
3
3,5
(n=237)
4
4,5
(n=206)
5
5,5
(n=164)
6 Years
Hauser www.uniklinikum-dresden.de
et al. Poster at ICPD, 2005
Hauser et al. Park and Rel Dis 2005, 11 (Suppl. 2), 129
Figure 3. Changes in Scores on the Unified
Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) in
the Four Study Groups.
The mean (±SE) change from baseline in the
UPDRS score in the efficacy cohort for the second
and third primary end points for patients receiving
rasagiline at a dose of 1 mg per day (Panel A) and
those receiving 2 mg per day (Panel B) are shown.
The dashed lines indicate placebo, and the solid
lines indicate rasagiline.
www.uniklinikum-dresden.de
Ropinirol PR
www.uniklinikum-dresden.de
Monotherapie-Studie
ReQuip
ReQuip-MODUTAB
0
-2
Abnahme
UPDRS
Motor
Score
-4
-6
-8
-10
-8,9
n.s.
-12
-10,4
www.uniklinikum-dresden.de
Pramipexol Retard - Parkinson im Frühstadium
Verlauf UPDRS II + III – Score über 18 Wochen
Signifikante Reduktion des UPDRS II + III nach 18 Wochen
Hauser R, et al, American Academy of Neurology 61st Annual Meeting, Seattle,
Washington, USA, April 25-May 2, 2009, Platform S43.003.
www.uniklinikum-dresden.de
47
RECOVER-Studie
Morgendliche Bewegungsstörungen (UPDRS III) und
Schlafqualität (PDSS-2)
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
PDSS-2
1,9
(± 8,2)
3,9
Plazebo (n=96)
Rotigotin (n=191)
(± 7,3)
5,9
(± 7,6)
7,0
Verbesserun
g
Änderungen im UPDRS III
bzw. PDSS-2 (FAS/LOCF)
UPDRS III
(± 7,6)
-3,55 (LS-Mean)
p=0,0002
-
p<0,0001
48
16Trenkwalder C. et al. ^Movement Disorders 2011
www.uniklinikum-dresden.de
Paus S et al. (2007) Movement Disord 18:659-667
Schlafattacken bei Einnahme von DA
Paus et al. MovDisord 2003;18:659-667
www.uniklinikum-dresden.de
Patientin mit Kaufsucht
Es begann bei mir mit tausenden kreativen Ideen, ich renovierte, trotz der massiven körperlichen
Einschränkungen Stück für Stück unser Haus von oben bis unten. Nach jeder Aktion war ich fix und
fertig. Alles wurde umdekoriert und, was das Schlimmste war, ich kaufte und kaufte. Sicher, alles schöne
Dinge, aber eigentlich zum größten Teil überhaupt nicht notwendig. Ich konnte durch kein Geschäft
gehen, ohne irgendetwas zu sehen, was ich meiner Meinung unbedingt benötigte. Nachts schlief ich
immer weniger, manche Nächte blieb ich ganz wach, es stellte sich kein Schlafbedürfnis ein. Setzte man
mich aber z. B. (als Beifahrer) ins Auto, schlief ich sofort ein. Überall hatte ich, wie mein Mann es nannte,
meine Baustellen aufgebaut und sprang zwischen ihnen hin und her. Ich litt unter Appetitlosigkeit, aß
eigentlich nur noch aus Vernunft und nahm natürlich dadurch auch einiges an Gewicht ab. Meinen
Gemütszustand möchte ich fast als manisch beschreiben.
Mein Mann redete immer wieder mit mir, aber ich nahm nicht wirklich etwas an. Natürlich war mir klar,
dass diese Einkauferei nicht ok ist, aber ich fand für mich immer eine Entschuldigung.
www.uniklinikum-dresden.de
Abhängigkeiten: Beispiele
- Pathologische Spielsucht
- Hypersexualität
- Hobbyismus
- Punding
- Suchthaftes Einkaufen
- Medikamentensucht
- Rücksichtloses Autofahren
- Fressen u.a.
www.uniklinikum-dresden.de
Punding
Characterisierung:
Repetitive, nutzlose Bewegungen wie Sammeln,
Arrangieren, oder Auseinanderbauen von
Gegenständen oder dauerndes an sich
Herumzupfen.
(Bisher kannte man dieses Phänomen nur von
Patienten, die einen Kokain oder
Amphethamin-Missbrauch betrieben
(Dopamin Überdosis)
www.uniklinikum-dresden.de
Behandlung in der Frühphase
Diagnosis
Decision to refer
to neurologist
Decision to treat
Yes
Evaluate patient
characteristics and
degree of disability
Mild motor disability and no
cognitive impairment
Begin dopamine agonist or
MAO-B inhibitor
Moderate/Severe motor
disability and no cognitive
impairment
Begin dopamine agonist
Schapira AH. Arch Neurol 2007;64(8):1083-8.
F
Moderate/severe disability
and age 70–75+ years
or with significant comorbidity including cognitive
impairment
Begin levodopa*
www.uniklinikum-dresden.de
Die DuoDopa Pumpe
www.uniklinikum-dresden.de
Tiefe Hirnstimulation
www.uniklinikum-dresden.de
Komplikationen
Motorisch
Fluktuationen
Psychisch
Doparesistente
Symptome
Dyskinesien
Depression
Demenz
Autonom
Orthostatische
Hypotension
Thermoregulationsstörung
Genitourethral
Intestinal
Exogene
Psychose
www.uniklinikum-dresden.de
Rivastigmine versus Placebo
Changes from Baseline on the ADAS-cog
Change from baseline, ADAS-cog
–2.5
*
**
Rivastigmine (n = 329)
–2.0
Placebo (n = 161)
Improvement
–1.5
–1.0
–0.5
Baseline
0
0.5
Deterioration
1.0
Week: 0
*p = 0.002; **p < 0.001, ITT-RDO analysis
16
24
www.uniklinikum-dresden.de
Aarsland et al. (2009)
www.uniklinikum-dresden.de
Danke für die Aufmerksamkeit,
besuchen Sie uns in Dresden,
das seit gestern eine Exzellenz-Uni hat!
www.uniklinikum-dresden.de