Dresden_Nervenaerzte_Fortbildung05052011

Idiopathisches Parkinson-Syndrom
Was gibt es Neues?
Dresden, 05.05.2011
Heinz Reichmann, FRCP, FAAN
Neurologische Universitätsklinik
Dresden
Figure 2. Change in 18 F-Fluorodopa Uptake in the Brains of Patients with
Parkinson ’s Disease after Transplantation,as shown in Fluorodopa PET
Scans.
Freed et al (2001)
Li J-Y et al. (2008)
Figure 2 a-synuclein–positive Lewy bodies in host substantia nigra and grafted dopaminergic neurons.
Methods and Results
Administration of rotenone intragastrically to one-year-old mice using a gastric
tube
Rotenone could not be measured by HPLC using blood and brain tissue
There was no decrease in complex I activity in muscle and brain
Rotarod test was used to show that there was a significant decrease in the
rodents‘ ability to remain on the rod between 3 months treated mice and controls
A-synuclein aggregation was only detected in treated animals
A-synuclein aggregation was detected in the ENS and after longer periods in the
intermediolateral nucleus in the spinal cord and the dorsal motor nucleus of the
vagus
After three months of treatment a-synuclein could be detected in the SN pars
compacta combined with a 15% decrease in the number of TH-pos neurons
OB and ENS are the only nervous system structures directly exposed to
environmental substances
Figure 2: Change in unified Parkinson’s disease
rating scale part 3 score in the off state
(A) Mean change from baseline for all patients with
at least one assessment after surgery. (B) Mean
change from baseline in the subgroup of patients
who had masked visits after month 12 (n=30), with
last observation carried forward for those who had
completed assessments only to month 15 (n=16).
Solid lines represent patients who were followed up
for longer than 12 months. Dotted lines represent
patients who were followed for only 12 months.
Bars=SE.
Marks WJ et al. (2010)
Natürlicher Verlauf des IPS
ohne Behandlung
Diagnose
?
Hyposmie
REM Schalf-Verhaltensstörung
Depression
Obstipation
Zeit
Klinische Ratings
Neuronenfunktion
Symptomatisch
Welcher Patient sollte behandelt werden?
Uhrmacher
Maurer
Behandeln oder nicht behandeln ?
PD-LIFE: multi-centre prospective audit-based study, on-going, N=198
PDQ-39 single index
Deterioration
60
50
Treatment-naïve
patients
40
Monotherapy with
any anti-PD drug
30
20
10
0
Baseline
9
18
Follow-up period (months)
Grosset. et al
JNNP 2007; 78 (5): 465
Hauser RA et al. (2009)
Hauser RA et al. (2009)
ADAGIO: Studien Design
1 mg/Tag
Frühe,
unvorbehandelte
ParkinsonPatienten
(N=1,176)
1 mg/Tag
Plazebo
2 mg/Tag
2 mg/Tag
Randomisation
1:1:1:1
Woche -4-4
0
4
12
24
36wöchige doppelblinde
Plazebo-kontrollosierte
Phase
36
42
48
54
60
66
36wöchige doppelblinde
Verum-Behandlungsphase
72
Figure 3. Changes in Scores on the Unified
Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) in
the Four Study Groups.
The mean (±SE) change from baseline in the
UPDRS score in the efficacy cohort for the second
and third primary end points for patients receiving
rasagiline at a dose of 1 mg per day (Panel A) and
those receiving 2 mg per day (Panel B) are shown.
The dashed lines indicate placebo, and the solid
lines indicate rasagiline.
‘Floor’-Effekt in der UPDRS-Skala
Nur symptomatisch
Nur symptomatisch + KM
Nur symptomatisch
Symptomatisch + KM
(Potenzielle Verbesserung
(Potenzielle Verbesserung
(Potenzielle Verbesserung
(Potenzielle Verbesserung
von X UPDRS-Einheiten)
von X+Y UPDRS-Einheiten)
von X UPDRS-Einheiten)
von X+Y UPDRS-Einheiten)
Arzneimittel
X
X
Y
Verbesserung
Verschlechterung
Arzneimittel
Floor-Effekt
Y
Zeit
Niedrigere UPDRS vor Behandlungsbeginn
KM Wirkung ist nicht nachweisbar
KM=krankheitsmodifizierend
Zeit
Höhere UPDRS vor Behandlungsbeginn
KM Wirkung ist nachweisbar
Schapira AHV et al., (2010) Movement Disorders, Vol. 25, No. 11
PROUD-Studie
Delayed start
Plazebo
Schapira et al. (2009)
Pramipexol
Figure 2. 15-Month Time Course of UPDRS Total Score
The ratings, by blinded study investigators, are graphed, with
95%-Cls, as mean change adjusted for baseline and country.
Negative values signify improvement from baseline.
Grosset et al. (2009)
Ropinirol als “controlled release”Tablette (ReQuip-Modutab®)
Monotherapie-Studie: Verbesserung des
UPDRS Motor Scores nach Titrationsphase
ReQuip
ReQuip-MODUTAB
0
-2
Abnahme
UPDRS
Motor
Score
-4
-6
-8
-10
-8,9
n.s.
-12
-10,4
Mittlere Änderung vs. Baseline (+/- 2 S.E.)
Add-on-Studie: Signifikanter
Therapieeffekt vs. Placebo ab Woche 2
Mittlere Änderung von Baseline zu Woche 24
in den “Off”-Zeiten im Wachzustand (ITT)
1.0
0.5
0.0
-0.5
-1.0
Placebo
ReQuip-MODUTAB
-1.5
-2.0
*
-2.5
-3.0
-3.5
** * * *
*
1 2 3 4
= signifikant
6
8
10 12
Woche
*
16
*
20
*
*
24
24(LOCF)
Schlaf unter ReQuip-MODUTAB
verbessert
2
Adjustierte
mittlere
Veränderung
gegenüber
Baseline
(Parkinson
Disease
Sleep
Scale)
+1,33
Verbesserung
1
Placebo
0
ReQuip-MODUTAB
-1
-2
-3
Differenz: 4,66 Punkte
p=0,0196
-4
–3,33
PDSS Score zu Baseline: ReQuip-MODUTAB 99,2 ; Placebo 98,0
in Validierungsstudie: Differenz zwischen Parkinsonpatienten und
gesunden Gleichaltrigen ca. 20 Punkte
Pahwa et al. Neurology 2007, Chaudhuri et al. JNNP 2002
RECOVER-Studie - Wirksamkeit
Morgendliche Bewegungsstörungen (UPDRS III) und
Schlafqualität (PDSS-2)
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
PDSS-2
1,9
(± 8,2)
3,9
Plazebo (n=96)
Rotigotin (n=191)
(± 7,3)
5,9
(± 7,6)
7,0
(± 7,6)
-3,55 (LS-Mean)
p=0,0002
Trenkwalder C. et al. Parkinsonism & Related Disorders 2009; 15:S136
16UCB data on file
-
p<0,0001
30
Verbesserun
g
Änderungen im UPDRS III
bzw. PDSS-2 (FAS/LOCF)
UPDRS III
Watts RL et al. (2010)
Aufbau der Hydrogel Matrix
Hauser RA (2010)
Hauser RA (2010)
FIG. 2. UPDRS II 1 III scores over time (without and with L-dopa data censored).
Piribedil-Eigenschaften
– rote, linsenförmige, retardiert freisetzende Tabletten
– Nichtergoliner Dopaminagonist
– Wenig Oedeme
– Evtl. bessere kognitive Leistungsfähigkeit
– Wirkstärke 50 mg
Stocchi F et al. (2010)
FIGURE 1: Kaplan-Meier survival curves show that patients randomized to Ldopa/carbidopa/entacapone (LCE) had greater risk of developing dyskinesia than
patients receiving L-dopa/carbidopa (LC) (Cox proportional hazard ratio, 1.29; 95%
confidence interval [CI], 1.0 – 1.65; p = 0.038). Survival time estimates for the first
quartile of patients were 90.7 weeks (95% CI, 65.3 –104.0) for the LCE group and
117.1 weeks (95% CI, 92.1 – 132.6) for LC-treated patients.
Häufigkeit neuropsychiatrischer Symptome bei
Patienten mit Parkinsonerkrankung (N=1.331)
Demenz u.
Psychose
9,02 %
Depression u.
Psychose
2,63 %
alle drei
Symptome
6,09 %
keine
neuropsych.
Symptome
36,44 %
Demenz u.
Depression
10,82 %
Psychose
2,25%
Depression
17,81%
Demenz
14,94%
Riedel et al.
2006
Demenz bei Morbus Parkinson
•
Patienten mit Morbus Parkinson
(Parkinson’s disease / PD) weisen häufig eine
Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen auf
•
Bis zu 40% entwickeln eine Demenz
•
Die Symptome der Demenz entwickeln sich nach den
motorischen Parkinson-Symptomen
•
Dabei kommt es zu einer deutlichen Beeinträchtigung der
Aufmerksamkeit und der exekutiven Funktionen sowie zu
Gedächtnis- und Verhaltensstörungen
•
Die Demenz bei PD zeigt viele klinische und
pathologische Gemeinsamkeiten mit der
Lewy-Körperchen-Demenz (dementia with Lewy bodies /
DLB)
Gelb DJ et al. Arch Neurol 1999;56:33–9
Emre M. Lancet Neurol 2003;2:229–37
McKeith I et al Lancet Neurol 2004;3:19-28
Die Diagnose der Demenz bei PD
Diagnostischer Ablauf:
 Diagnose von Morbus Parkinson (PD)
 Diagnose der Demenz (nach >1 Jahr motorischer Symptome)
“Kognitive Defizite, die so schwerwiegend und umfassend sind, dass
sie die DSM-IV-Kriterien für die Diagnose einer Demenz erfüllen”
DSM-IV-Kriterien für eine Demenz:
 Multiple kognitive Defizite
– Gedächtnisstörungen
– Aphasie, Apraxie, Agnosie oder Störungen von exekutiven
Funktionen
 Signifikante Verschlechterung gegenüber dem ursprünglichen
Funktionsniveau
Emre M. Lancet Neurol 2003;2:229–37
DSM-IV 2000
Kriterien für die klinische Diagnose
Diffuse Lewy-Körperchen Erkrankung
1. Essenzielle Symptome
•
•
•
•
•
•
•
•
progressives, kognitives Defizit das zu einer
Beeinträchtigung sozialer oder beruflicher
Kompetenzen führt
eindeutige Beeinträchtigung mnestischer
Funktionen in Anfangsstadien oder
dominierend im weiteren Verlauf
Aufmerksamkeitsstörung
Dysfunktion des Frontallappens
visuospatiale Defizite
fluktuierende Intensität der Aufmerksamkeit
und Vigilanz
intermittierende visuelle Halluzinationen
Parkinson-Syndrom mit Rigor, Ruhetremor
und Akinese mit variablen
Symptomdominanzen ähnlich wie bei
Morbus Parkinson
2. Fakultative Symptome
•
•
•
•
•
•
häufige Stürze in Anfangsstadien der Erkrankung
Synkopen
intermittierende Somnolenzen
abnorme Sensitivität für Neuroleptika
systematisierte Verkennungen
nichtvisuelle Halluzinationen
Halliday GM, McCann H (2009)
Figure 3. Schematic representation of the progression of pathology in the three main clinical phenotypes of PD from
longitudinal epoch data. Dopamine cell loss in the substantia nigra is represented as the solid color over the midbrain
region, with darker colors indicating greater cell loss over time. Pink-colored brain stem Lewy bodies and brown-colored
cortical Lewy bodies are represented separately. Larger lighter brown cortical plaques are also shown.
Cholinerge Defizite bei der mit PD,
DLB und AD einhergehenden Demenz
300
250
200
150
100
50
0
Kontrollen
Demenz
bei PD
DLB
AD
Tiraboschi P et al. Neurology 2000;54:407–11
In einem 48-wöchigen Studienprogramm wurde
die Wirksamkeit von Rivastigmin bei PDD
bewiesen.
EXPRESS
Woche 0-24
Extensions-Studie
Woche 25-48
Randomisiert
Offene Verlängerungsphase
Doppelblind
Alle Patienten auf Rivastigmin
Plazebo-kontrolliert
3-12mg Rivastigmin
3-12mg Rivastigmin
Emre M et al. NEJM 2004; 351: 2509-2518
Poewe et al. Movement Disorders 2006; 21: 456-461
EXPRESS
Woche 0-24
Extensions-Studie
Woche 25-48
Änderungen von baseline, ADAS-cog
Rivastigmin versus Placebo
Effekte auf die kognitive Leistung (ADAScog)
–2.5
–2.0
*
**
Rivastigmin (n = 329)
Placebo (n = 161)
Verbesserung
–1.5
–1.0
–0.5
Baseline
0
0.5
Verschlechterung
1.0
Woche: 0
16
24
*p = 0,002; **p < 0,001, ITT-RDO Analyse
Emre M et al. NEJM 2004; 351: 2509-2518
Rivastigmin verbessert die Alltagskompetenz
(ADCS-ADL) über 48 Wochen
Veränderung vs. Baseline,
ADCS-ADL
2
Doppelblind Phase
Offene Verlängerung
(alle Patienten erhalten Rivastigmin)
1.5
1
Verbesserung
0.5
0
Baseline
-0.5
-1
-1.5
Rivastigmin
Placebo
-2
-2.5
Woche: 0
Rivastigmine, n = 180
Placebo, n = 99
16
24
48
177
99
178
96
171
95
Poewe et al. Movement Disorders 2006; 21: 456-461
Aarsland et al. (2009)
Menza et al., Neurology 2009;72:886–892
Barone et al. (2009)
Verhaltensstörungen bei M.
Parkinson
– Spielsucht (Molina et al. 2000)
•
•
•
•
Internetspiele
Automatenspiele
TV-Shows
Kasino
– Hypersexualität (Vogel et al.
1983)
• Libidosteigerung
• Gesteigerte sex.
Aktivität
• Sex. Aggressivität
• Punding
• Stereotype, irrationale
motorische Handlungen
• Hyperphagie (Nirenberg et al. 2005)
• Exzessives Shopping (Maja et al.
2003)
• Andere
 Internetsurfen
 Sport
Impulskontrollstörungen beim IPS
Prävalenz
•Weintraub et al. 2006
– ICS-Prävalenz 6,6 %
•Voon et al. 2006
– ICS-Prävalenz
• total 6,1%
• DA-agonist 13,7%
•Normalkollektiv 0,4-1%
Danke für Ihre
Aufmerksamkeit